Chimiothérapie adjuvante des cancers colorectaux : peut on se baser sur la biologie moléculaire pour proposer un traitement adjuvant en 2012?

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1 Toulouse le 5 avril 2013 Chimiothérapie adjuvante des cancers colorectaux : peut on se baser sur la biologie moléculaire pour proposer un traitement adjuvant en 2012? Thierry Lecomte Service d Hépatogastroentérologie et de Cancérologie digestive CHU de Tours Université François Rabelais

2 La chimiothérapie adjuvante du cancer du côlon en 2013 Cancer du côlon localisé stade III : SSR à 3 ans : 60 % (bras chirurgie ; étude IMPACT, 1995) 78 % (FOLFOX 4 ; étude MOSAIC 2004) Cancer du côlon de stade II : Bénéfice incertain Facteurs de mauvais pronostiques : tumeur peu diff., embols vasculaires, engainements péri-nerveux stade T4 ; < 12 ganglions examinés perforation, occlusion Echec des thérapies ciblées (bévacizumab, cétuximab) Thésaurus National de Cancérologie Digestive (

3 Optimisation du traitement adjuvant du cancer du côlon Quels sont les besoins? Sélectionner les % de patients de stade II à risque de récidive Sélectionner les % de patients de stade III à risque de récidive Prédiction de l efficacité et/ou de la tolérance à la chimiothérapie (paramètres liés à l hôte et à la tumeur) Place des paramètres de biologie moléculaire?

4 Hétérogénéité du cancer colorectal (1) Les stades III : un groupe hétérogène de patients pour le pronostic Etude sur base de donnée : n = Survie des cas diagnostiqués entre 1987 et 1993 et traités par chirurgie seule Greene et al, Ann Surg 2002

5 Hétérogénéité du cancer colorectal (2) Moléculaire : Plusieurs voies de carcinogenèse MSI LOH CIMP (CpG island methylator phenotype) Plusieurs profils d altération génétique Altération de différentes voies de signalisation Voie Wnt/APC/β-caténine Voie TGF-β/SMAD Voie PI3K/Akt Voie PTEN.. Markowitz et al, NEJM 2009

6 Hétérogénéité du cancer colorectal (3) Hétérogénéité moléculaire des stades II-III N = 1913 pts Hutchins et al, JCO 2012

7 Principaux paramètres moléculaires MSI BRAF KRAS LOH 18q TP53 Thymidylate synthase ERCC1 étudiés DISPONIBLES EN ROUTINE Signatures moléculaires : coloprint, cologuideex

8 Intérêts actuels des marqueurs moléculaires du cancer colorectal Valeur d orientation vers un syndrome de prédisposition génétique MSI et syndrome de Lynch Valeur pronostique MSI et choix d une chimiothérapie adjuvante (?) Valeur prédictive de l effet d un traitement KRAS et anti-egfr

9 Cancers du côlon MSI + (1) ~ % des cancers coliques Sporadiques (70 %) Sujets âgés Hyperméthylation du promoteur du gène MLH1 Associés à la mutation V600E BRAF Héréditaire (30 %) Sujets plus jeunes Syndrome de Lynch Défaut d un gène de réparation MMR (mismatch repair) : MLH1, MSH2, MSH6 ou PMS2 dmmr (deficient) vs pmmr (proficient) Boland et al, Gastroenterology 2010

10 Cancers du côlon MSI + (2) Phénotype moléculaire MSI (RER) Test au moyen de 5 marqueurs microsatellites 2/ marqueurs instables MSI-H dmmr 1/5 marqueur instable MSI-L pmmr ts les marqueurs stables MSS pmmr Perte d expression d une protéine MMR Tests immunohistochimiques Boland et al, Gastroentreology 2010

11 Statut MSI en fonction de la localisation de la tumeur primitive et du stade Site tumeur primitive Proximal Distal Rectum Stade I II III IV MSS MSI p 28 % 42 % 30 % 18 % 25,5 % 29,5 % 27 % 81 % 13,5 % 5,5 % < 0,001 14,5 % 47 % 30,5 % 8 % < 0,001 Malesci et al, Clin Cancer Res 2007

12 Meilleur pronostic des tumeurs MSI+ Une méta-analyse 31 études publiées pts tous stades confondus MSI Réduction de 35 % du risque de décès chez les pts MSI / MSS HR = 0,65 Popat et al, JCO 2005

13 MSI : un facteur pronostique favorable des stades II/III Essais de chimiothérapie adjuvante Référence Stade Critère de jugement Ribic, NEJM 2003 II/III chirurgie seule dmmr vs pmmr HR (95% CI) SG 0,31 (0,14-0,72); p = 0,004 Sargent, JCO II/III SSR 0,46 (0,22-0,95); p = 0, chirurgie seule SG NS Bertognolli, JCO 2011 Roth, JCO 2010 Gavin, Clin Cancer Res 2012 II/III 5FU+/-CPT11 II/III n = FU+/-CPT11 II/III n=1796 5FU+/- oxali 5FU/oxali.+/- béva. SSR SG SG st. II st. III st. II/III SSR SG 0,69 (0,76-0,67) ; p < 0,001 0,77 (0,61-0,97) ; p = 0, ( ) ; p = ( ) ; p = ( ) ; p = ,48 (0,33-0,7) ; p = 0,0001 0,64 (0,46-0,89) ; p = 0,0084

14 Phénotype MSI et chimiothérapie adjuvante par 5FU (1) Analyse poolée de plusieurs études de chimiothérapie adjuvante à base 5FU N = 1027 patients ; stade II et III (50 % de Stade II) Pas de CT adjuvante CT adjuvante Sargent et al, JCO 2010

15 STADE II Phénotype MSI et chimiothérapie adjuvante par 5FU (2) chirurgie STADE III 5FU 5FU chirurgie dmmr (MSI+) dmmr (MSI+) STADE II STADE III chirurgie pmmr (MSS) 5FU chirurgie 5FU pmmr (MSS) Sargent et al, JCO 2010

16 Phénotype MSI et chimiothérapie adjuvante par 5FU (3) Absence de bénéfice d une chimio. adjuvante par 5FU pour les stades III MSI + (analyses de sous-groupes) Un effet délétère d une chimio. adjuvante par 5FU pour les stades II MSI + (?) Sargent et al, JCO 2010

17 Phénotype MSI et chimiothérapie adjuvante par 5FU (4) MSI : un facteur prédictif de la chimiothérapie par 5FU? NON Confirmé par plusieurs études récentes Une méta-analyse (7 études; chimio. vs chir.; stade II/III; n=3690) Etude CALGB (stade III, IFL vs 5FU/AF; n= 723 Etude QUASAR (stade II/III, chimio à base de 5FU vs surveillance ; n = 1913) Pas d interaction entre l effet d une chimiothérapie adjuvante et le statut MSI MSI-H : pas un facteur prédictif de l efficacité de la chimio. adjuvante; plus un facteur pronostique Des Guetz et al, Eur J Cancer 2009; Bertagnolli et al, JCO 2009 ; Hutchins et al, JCO 2011

18 Chimiothérapie adjuvante par 5FU : variable en fonction du «type» de MSI MSI héréditaire MSI sporadique SSR SSR 5FU 5FU N=67 N=147 Pas de 5FU N=32 Pas de 5FU N=98 Effet bénéfique d une chimiothérapie adjuvante par 5FU limité au cancers MSI+ associé à un syndrome de Lynch? Sinicrope et al, JNCI 2011

19 Un facteur de confusion possible : le statut BRAF (MSI sporadique /héréditaire) NSABP C-07 (5FU +/-oxaliplatine) n = 1836 et C- 08 (5FU/oxali. +/- beva.) n = 500 ; stade II/III MSI, BRAF non muté MSI, BRAF muté MSS, BRAF non muté MSS, BRAF muté Gavin et al, Clin Cancer Res 2012

20 Statut MSI et chimiothérapie adjuvante à base d oxaliplatine Encore peu de données Meilleur pronostic des patients avec une tumeur MSI + : étude rétrospective, N = 303; stade III Taux de SSM à 3 ans : 90,5 % (MSI) vs 73,8 % (MSS); p = 0,027 Zaanan et al, Clin Cancer Res 2011 MSI : facteur pronostique en analyse multivariée Non confirmé dans une étude récente : NSABP C-07 (5FU +/-oxaliplatine) stade II/III; n = 1836 Pas d interaction entre statut MSI et le bénéfice de l oxaliplatine Gavin et al, Clin Cancer Res 2012

21 KRAS et traitement adjuvant du cancer du côlon PETACC-3, EORTC 40993, SAKK Trial (pas de bras sans traitement) n = 1,564 ; 43.3% de tumeurs mutées KRAS Survie sans récidive Survie globale KRAS n est pas un facteur pronostique dans les essais de chimiothérapie adjuvante Roth, JCO 2009

22 Etude QUASAR Etude qui suggère un bénéfice d une chimio. adj. des stades II N = 2006 tumeurs analysées (/3239 pts inclus) 90 % de stade II; côlon et rectum KRAS : un facteur pronostique (> rectum) Taux de récidives Taux de récidives Cancer du rectum de stade II Pas de relation entre le bénéfice de la chimiothérapie adjuvante et le statut MSI, KRAS ou BRAF Hutchins et al, JCO 2011

23 BRAF et traitement adjuvant du cancer côlon (1) PETACC-3, EORTC 40993, SAKK Trial (pas de bras sans traitement) n = 1,564 ; 7.9% de tumeurs mutées BRAF Survie sans récidive Survie globale BRAF est un facteur pronostique dans les essais adjuvants (SG) limité aux tumeurs MSS/stade II? Roth et al, JCO 2009

24 BRAF et traitement adjuvant du cancer NSABP C-07 (5FU +/- oxaliplatine) n = 1836 et C-08 (5FU/oxali. +/- beva.) n = 500 stade II/III côlon (2) BRAF associé à une moins bonne SG Conséquence d une plus courte survie après récidive Pas de différence pour la SSR BRAF muté BRAF non muté Gavin et al, Clin Cancer Res 2012

25 Autres altérations moléculaires perte allélique du 18q, 8p : (n= 180 stade I et II) Risque de récidive stade I 18q- et 8p- > stade II sans altération Zhou W Lancet 2002 profil d expression génique Wang Y, JCO 2004 Eschrich S, JCO 2005 Kerr, ASCO 2009 Stade II

26 Signatures génomiques (1) MD Anderson (114 gènes) Coloprint (18 gènes) Colorectal DSA Almac (634 transcrits) Oncotype DX colon cancer assay / Recurrence score (12 gènes) N = 1851 pts; stade II/III (essais NSABP) Validé dans étude QUASAR commercialisé aux USA (stade II) Oh, Gut 2011 Salazar, JCO 2011 Kennedy, JCO 2011 O Connell JCO 2010 Gray, JCO 2011

27 Signatures génomiques (2) Commentaires : Valeurs pronostiques dans les stades II/III Peu de recouvrement entre les profils Traduit l hétérogénéité du cancer colorectal Pas de valeur prédictive de l effet d un traitement Non validées

28 Perspective de nouveaux marqueurs pronostiques/prédictifs en situation adjuvante Paramètres moléculaires pharmacogénomiques et/ou pharmacogénétique de résistance au traitement (ERCC1, GST, TS.) Paramètres pharmacogénétiques prédictifs de la tolérance au 5FU (déficit en DPD) L ADN circulant d origine tumorale Les cellules circulantes tumorales

29 Conclusion (1) Le cancer colorectal = multiples profils moléculaires Valeur pronostique du statut : MMR (MSI > MSS) stade II/III KRAS dans le cancer du rectum de stade II (?) Pas un statut MSI mais des statuts MSI : «sporadique» et «héréditaire» La valeur pronostique de MSI est dépendante du statut BRAF Le statut MSI est à priori non prédictif de l efficacité de la chimiothérapie adjuvante (5FU +/- Oxaliplatine)

30 Conclusion (2) APPORT MODESTE DE LA BIOLOGIE MOLECULAIRE DANS LA DECISION D INDICATION D UNE CHIMIO. ADJUVANTE En pratique : intérêt discuté d une chimiothérapie adjuvante dans les stades II à risque (cf TNCD) pas d indication pour les stades II MSI.. «sporadiques». non BRAF muté? Un pré-requis : demander le test avant la RCP UN RAPPEL : statut MSI et BRAF non muté penser au syndrome de Lynch

31 Merci de votre attention