FOCUS NOUVELLES THERAPIES ONCOLOGIE DIGESTIVE

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1 FOCUS NOUVELLES THERAPIES ONCOLOGIE DIGESTIVE M Deslandres JARCD3

2 Nouvelles thérapies Regorafenib Aflibercept Ramucirumab Nab-paclitaxel

3 Nouvelles thérapies Regorafenib Aflibercept Anti-angiogénique Ramucirumab Nab-paclitaxel Nanoparticule

4 Nouvelles thérapies Regorafenib Mode d action Aflibercept Indication Ramucirumab Toxicité Nab-paclitaxel En pratique

5 Angiogénèse: processus complexe VEGF, angiopoïétine, PDGF et TGFβ Facteurs pro-angiogéniques PIGF VEGF-A VEGF-B Facteurs pro-lymphangiogéniques VEGF-C VEGF-D VEGF-A Se lient à VEGFR-2+++ et VEGFR-1 VEGF-B et PlGF Se lient à VEGFR-1 Domaine de liaison 2 du VEGFR-1 P P P P VEGFR-2 (dimère) Domaine de liaison 3 du VEGFR-2

6 REGORAFENIB

7 REGORAFENIB: Mode d action ITK multicible oral Action antiangiogénique (VEGFR 1-3, TIE2) Action antioncogénique (KIT, RET, RAF1, BRAF) Action sur le microenvironnement péritumoral (PDGFR et FGFR) Inhibition of proliferation KIT PDGFR RET Regorafenib Inhibition of tumor microenvironm ent signaling PDGFR-β FGFR Inhibition of neoangiogene sis VEGFR1 3 TIE2

8 REGORAFENIB: Mode d action AGIT SUR LES RÉCEPTEURS EN INTRACELLULAIRE X X X

9 REGORAFENIB: Indications CCR métastatiques prétraités: étude CORRECT(Grothey A. et al. Lancet 2013) GIST progressant sous imatinib et sunitinib: étude GRID (Demetri GD et al. Lancet 2013)

10 REGORAFENIB- CCRm: CORRECT mcrc after standard therapy 753 pts RA ND O M I ZA T I O N 2:1 : 1 Regorafenib + BSC 160 mg orally once daily 3 weeks on, 1 week off N= 500 Placebo + BSC 3 weeks on, 1 week off Primary Endpoint: OS 90% power to detect 33.3% increase (HR=0.75), with 1-sided overall a=0.025 N= 253 Grothey A et al. Lancet 2013

11 REGORAFENIB- CCRm: CORRECT mcrc after standard therapy RA ND O M I ZA T I O N 2 : 1 Regorafenib + BSC 160 mg orally once daily 3 weeks on, 1 week off Placebo + BSC 3 weeks on, 1 week off Primary Endpoint: OS 90% power to detect 33.3% increase (HR=0.75), with 1-sided overall a=0.025 Grothey A et al. Lancet 2013

12 Survival distribution function REGORAFENIB-CCRm: survie globale 1.00 Regorafenib Median 6.4 mos 5.0 mos 95% CI Placebo 0.75 Hazard ratio: 0.77 (95% CI: ) 1-sided p-value: Placebo N=255 Regorafenib N= Days from randomization *Grothey A, Van Cutsem E et al. ASCO GI; Abstract #467.

13 REGORAFENIB-CCRm: toxicité Adverse event, % All grades Regorafenib N=500 Grade 3 Grade 4 Grade 5 All grades Grade 3 Placebo N=253 Grade 4 Hand foot skin reaction Fatigue Hypertension Diarrhea Rash/desquamation Anorexia Mucositis, oral Thrombocytopenia Fever Nausea Bleeding Voice changes Weight loss Grade 5

14 REGORAFENIB-CCRm: toxicité Adverse event, % All grades Regorafenib N=500 Grade 3 Grade 4 Grade 5 All grades Grade 3 Placebo N=253 Grade 4 Hand foot skin reaction Fatigue Hypertension Diarrhea Rash/desquamation Anorexia Mucositis, oral Thrombocytopenia Fever Nausea Bleeding Voice changes Weight loss Grade 5

15 REGORAFENIB-CCRm: toxicité Adverse event, % All grades Regorafenib N=500 Grade 3 Grade 4 Grade 5 All grades Grade 3 Placebo N=253 Grade 4 Hand foot skin reaction Fatigue Hypertension Diarrhea Rash/desquamation Adverse events leading to permanent Ttt discontinuation Anorexia % 1.2% Mucositis, oral Thrombocytopenia Fever Nausea Bleeding Voice changes Weight loss Grade 5

16 Frequency of AE (%) REGORAFENIB-CCRm: toxicité # Patients at risk HFSR Fatigue Diarrhea Hypertension Rash/Desquamation Treatment cycle *Grothey A, Van Cutsem E et al. ASCO GI; Abstract #467.

17 REGORAFENIB-CCRm: gestion de la toxicité SMP: hydratation, préparation à base d urée 10 % mains, 30 à 40% pieds, soins de pédicure, intérêt du traitement préventif Rash: corticoïdes, anti histaminique HTA: surveillance TA, IEC ou Inh Ca Asthénie: penser à vérifier la TSH Diarrhée résistante à l imodium, penser aux extraits pancréatiques

18 REGORAFENIB-CCRm: photos Courtesy of C. Couteau

19 REGORAFENIB-GIST: étude GRID Metastatic/ unresectable GIST pts progressing despite at least prior imatinib and sunitinib (n =236 screened; n = 199 randomized) 2 : 1 Multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled phase III study R A N D O M IZ A TI O N Regorafenib + best supportive care (BSC) 160 mg once daily 3 weeks on, 1 week off (n = 133) Placebo + BSC 3 weeks on, 1 week off (n = 66) Global trial: 17 countries across Europe, North America, and Asia-Pacific Stratification: treatment line (2 vs >2 prior lines), geographic location (Asia vs Rest of World ) Disease progression per independent blinded central review Unblinding Crossover offered for placebo arm or continued regorafenib for treatment arm Regorafenib (unblinded) until next progression O F F T R E A T M E N T Demetri GD, et al. Lancet. 2013;381:

20 REGORAFENIB-GIST: toxicité Regorafenib (n = 132), % Median 23 wk exposure Placebo (n = 66), % Median 7 wk exposure Grade All All Hand-foot skin reaction Hypertension Diarrhea Fatigue Mucositis, oral Alopecia Hoarseness Anorexia Rash, maculopapular Nausea Constipation Myalgia Voice alteration

21 REGORAFENIB-GIST: toxicité Regorafenib (n = 132), % Median 23 wk exposure Placebo (n = 66), % Median 7 wk exposure Grade All All Hand-foot skin reaction Hypertension Diarrhea Fatigue Mucositis, oral Alopecia Hoarseness Adverse Events Leading to Permanent Discontinuation of Study Treatment Anorexia Rash, maculopapular Nausea Regorafenib Placebo Constipation (6.1%) 5 (7.6%) Myalgia Voice alteration

22 En pratique Stivarga cp 40 mg 160 mg/j 3sem/4 CCRm: AMM (28/08/2013), prescription hospitalière GIST: AMM demandée au niveau de l EMA (attendue pour mai-juin 2014) Sélection des patients/oms Asthénie, syndrome main pied, urticaire, HTA Bio (TSH, bilan hépatique ) Prix: 4510 le flacon de 84 cp (cure de 21jrs)

23 AFLIBERCEPT

24 AFLIBERCEPT: Mode d action Protéine de fusion VEGFR-1/VEGFR-2/fragment FC d IgG1 humaine Cible toutes les isoformes du VEGF-A, du VEGF-B et du PIGF Affinité pour le VEGF-A 100 à 1000 fois plus élevé que celle du bevacizumab. VEGFR-1 VEGFR-2 Fc Portion of IgG Aflibercept 1. Holash. Proc Natl Acad Sci. 2002;99: Tew. Clin Cancer Res. 2010;16: ; 3-Papadopoulos. Angiogenesis. 2012

25 AFLIBERCEPT: Mode d action X X X Fc Portion of IgG Aflibercept CAPTURE LES LIGANDS BLOCAGE DE L ACTIVATION DES RECEPTEURS DU VEGF ET DE LA PROLIFERATION DES CELLULES ENDOTHELIALES

26 AFLIBERCEPT: Indication En association avec la chimiothérapie irinotécan/5- fluorouracile/acide folinique (FOLFIRI) chez les adultes atteints d un CCRm résistant ou ayant progressé après un traitement à base d oxaliplatine. Etude VELOUR (Van Cutsem E et al JCO 2012)

27 AFLIBERCEPT- CCRm 612 pts Aflibercept 4 mg/kg IV + FOLFIRI J1-15 Patients avec cancer colo-rectal métastatique après échec d une chimiothérapie à base d oxaliplatine R 1:1 614 pts Progression de la maladie DECES Facteurs de stratification: Traitement antérieur par bevacizumab (O/N) ECOG PS (0 vs 1 vs 2) Placebo + FOLFIRI J1 J15 Premier patient inclus: novembre 2007 Fin du recrutement: 1226 randomisés, 1216 traités Analyse finale : 863 évènements Critère principal : survie globale Critères secondaires : Taux de réponse, PFS, tolérance (Van Cutsem E et al JCO 2012)

28 TEMPS (Mois) estimation de KAPLAN-MEIER AFLIBERCEPT- survie globale Données censurées Placebo/FOLFIRI: médiane = mois Aflibercept/FOLFIRI: médiane = mois HR Stratifié = [95.34% CI, ] P = Cut-off : 7 février 2011 Médiane de suivi: mois Nombre de patients à risque Probabilité de survie % 50.3% 30.9% 18.7% 12.0% 81.9% 56.1% 38.5% 28.0% 22.3% (Van Cutsem E et al JCO 2012)

29 TEMPS ((mois)) estimation de KAPLAN-MEIER AFLIBERCEPT- survie sans progression Données censurées Placebo/FOLFIRI: médiane = 4.67 mois Aflibercept/FOLFIRI: médiane = 6.9 mois HR Stratifié = [99.99% CI, ] P = Cut-off : 6 mai Nombre de patients à risque (Van Cutsem E et al JCO 2012)

30 AFLIBERCEPT- Réponse objective POPULATION EVALUABLE * (%) PLACEBO (N=530) AFLIBERCEPT (N=531) MEILLEURE REPONSE Réponse complète (RC) Réponse partielle(rp) Maladie stable Progression de la maladie Non évaluable TAUX DE REPONSE OBJECTIVE RC ou RP IC 95% P** *Population évaluable : Patients pour lesquels la tumeur cible est mesurable **Stratifié, Cochran Mantel test. (Van Cutsem E et al JCO 2012)

31 Pourcentage de répondeurs AFLIBERCEPT- Béva préalable ou pas Survie Bevacizumab préalable Pas de Bevacizumab préalable Placebo/FOLFIRI (n=187) Aflibercept/FOLFIRI (n=186) Placebo/FOLFIRI (n=427) Aflibercept/FOLFIRI (n=426) SG (mois) (95.34% CI) 11.7 ( ) 12.5 ( ) ( ) 13.9 ( ) 1.5 PFS (mois) (99.99% CI) 3.9 ( ) 6.7 ( ) ( ) 6.9 ( ) % Taux de réponse % 8.4% 12.4% Aflibercept/FOLFIRI Placebo/FOLFIRI 5 0 Bevacizumab préalable Pas de bevacizumab préalable Allegra, et al. J Clin Oncol. 2012;30(suppl): Abstract Tabernero J. EJC 2014

32 AFLIBERCEPT- CCRm: toxicités POPULATION de TOLERANCE(%) PLACEBO (N=605) AFLIBERCEPT (N=611) PT, SOC, HLT** Tous Grades Grade 3 4 Tous Grades Grade 3 4 Anémie Diarrhée Neutropénie neutropénie Compliquée Asthénie (HLT) Stomatites et ulcération (HLT) Thrombocytopénie Infections (SOC) Diminution de l appétit Perte de poids Erythrodyesthésie palmo-plantaire Hyperpigmentation cutanée Déshydratation Evénements indésirables les plus fréquents avec une différence entre bras de traitement 5% * Van Cutsem E, et al. JCO 2012, epub

33 AFLIBERCEPT- CCRm: toxicités POPULATION de TOLERANCE (%) PLACEBO (N=605) AFLIBERCEPT (N=611) Tous Grades Grade 3 4 Tous Grades Grade 3 4 Protéinurie* Hypertension Hémorragie Epistaxis D origine gastro-intestinale Dysphonie (PT) Céphalées (PT) Evénement thromboembolique veineux Embolie pulmonaire Evénement thromboembolique artériel Fistule (D origine gastro-intestinale) Retard à la cicatrisation des plaies Perforation gastro-intestinale *Analyse systématique par bandelette urinaire. Evénements liés aux Anti-VEGF Van Cutsem E, et al. JCO 2012, epub

34 AFLIBERCEPT- CCRm: toxicités Expérience aflibercept Etude AFEQT CHU Rangueil 5 patients traités 2 patients en cours de traitement 3 patients sont sortis d étude 2 pour prise en charge chirurgicale 1 pour toxicités (HTA, Protéinurie) Principales toxicités: HTA, protéinurie, mucite, toxicité hématologique (neutropénie)

35 En pratique Zaltrap 4mg/kg IV sur 1 heure, J1=J15 AMM (Février 2013), prescription hospitalière, liste des spécialités facturables en sus des prestations d hospitalisation Avant ttt: TA, Bio, protéinurie 4 semaines de délai avec une chirurgie majeure Prix: 627,7 le flacon de 200 mg soit pour un patient de 70 kg, 1254 /injection

36 RAMUCIRUMAB

37 RAMUCIRUMAB: Mode d action AC humain anti-récepteur 2 du VEGF

38 RAMUCIRUMAB: Mode d action AC ANTI-VEGFR2 X

39 RAMUCIRUMAB: indication L2 méta ADK cardia/estomac après échec 5FU et sels de platine 2 études: REGARD (Fuchs C. et al. Lancet 2014) ramucirumab monothérapie vs placebo RAINBOW (Wilke H. et al. ASCO GI 2014 ) ramucirumab + paclitaxel vs placebo+ paclitaxel

40 RAMUCIRUMAB: REGARD ADK M+ Estomac ou cardia après échec 5FU CDDP < 4 mois post-l1 ou < 6 mois post-adjuvant R 2:1 N = 355 Obj I : Survie Globale Fuchs C. Lancet 2014

41 RAMUCIRUMAB: REGARD- survie globale Ramucirumab Placebo mos month OS 42% 32% 12-month OS 18% 12% Months Fuchs C. Lancet 2014

42 RAMUCIRUMAB: RAINBOW ADK estomac ou JEG M+ ou LA après échec 5FU/platine +/- anthra N = 655 R Objectif I: survie globale Objectifs secondaires: PFS, ORR, TTP et safety H. Wilke et al. ASCO GI 2014, LBA7

43 RAMUCIRUMAB: Survie globale

44 RAMUCIRUMAB: SSP H. Wilke et al ASCO GI 2014, LBA 7

45 RAMUCIRUMAB: toxicités Toxicités - Grades 3-4 Δ>5% chez patients ramu + P PTX + RAM PTX + placebo Neutropénie 40,7 18,8 Hypertension 14,1 2,4 Fatigue 11,9 5,5 Neuropathie 8,3 4,6 Douleurs abdominales 6,1 3,3 Accidents hémorragiques 4,3 2,4 Accidents T.Embol veineux 2,4 3,3 Perforations 1,2 0 H. Wilke et al ASCO GI 2014, LBA 7

46 En pratique En attente de l AMM Dispensation possible ATU nominative Résultats de phase III dans d autres localisations

47 Des mécanismes d action différents AFLIBERCEPT Inhibiteur multi-cibles : VEGF A, VEGF B, PlGF X X X BEVACIZUMAB Inhibiteur de VEGF A X CAPTURE LES LIGANDS AGIT SUR LES RÉCEPTEURS X X X X Inhibiteur de protéine-kinases REGORAFENIB Anti-VEGFR-2 RAMUCIRUMAB

48 Nab-paclitaxel

49 Nab-paclitaxel: Mode d action nab-paclitaxel 130 nm Paclitaxel lié à l albumine sérique humaine

50 Nab-paclitaxel: Mode d action (1) Dissociation en petites molécules individuelles d albumine liées au médicament Complexe albuminepaclitaxel Albumine Paclitaxel SPARC Cellules endothéliales (2) transcytose Cavéoles et vésicules Récepteurs à la gp60 (3) Accumulation du complexe albuminepaclitaxel avec liaison à SPARC SPARC (4) Apoptose des cellules tumorales induite par le paclitaxel Cellules tumorales

51 Nab-paclitaxel: indications En association avec gemcitabine dans le traitement de première ligne de l adénocarcinome du pancréas métastatique chez le patient adulte: essai MPACT (Von hoff D. et al. NEJM 2013) En monothérapie dans le traitement du cancer du sein métastatique, chez patient adulte en échec du traitement de première ligne du cancer métastasé, et pour qui le traitement incluant une anthracycline n est pas indiqué (Gradishar et al. JCO 2005)

52 Etude MPACT: Phase III ADK pancréas M+ 1 ère ligne KPS 70 % Maladie mesurable Bilirubine totale < LSN R n = 861 Nab-paclitaxel 125 mg/m 2 i.v. hebdo 3 sem./4 + Gemcitabine mg/m 2 i.v. hebdo 3 sem./4 Gemcitabine 1000 mg/m 2 i.v. hebdo 7 sem./8 puis 3 sem./4 Objectif principal : Survie Globale Objectifs secondaires : SSP et RO (RECIST) Von Hoff et al, N Engl J Med Oct 31;369(18):

53 Etude MPACT: survie globale Evènements Médiane (IC 95 %) 75 ème percentile ABRAXANE + Gemcitabine Gemcitabine 333/431 (77%) 8,5 mois (7,9-9,5) 14 mois 359/430 (83%) 6,7 mois (6,0-7,2) 11,4 mois HR = 0,72 (IC 95% = 0,62-0,83) - p < 0,001 ABRAXANE + Gemcitabine (N=431) Gemcitabine (N=430) Von Hoff et al, N Engl J Med Oct 31;369(18):

54 Etude MPACT: SSP(revue indépendante) Evènements Médiane (IC 95 %) ABRAXANE + Gemcitabine Gemcitabine 277/431 (64%) 5,5 mois (4,5-5,9) 265/430 (62%) 3,7 mois (3,6-4,0) HR = 0,69 (IC 95% = 0,58-0,82) - p < 0,001 Von Hoff et al, N Engl J Med Oct 31;369(18):

55 Etude MPACT: RO Nab-Paclitaxel + Gemcitabine N = 431 Gemcitabine N = 430 Taux RO (revue indépendante) 23 % 7 % HR : 3,19 (2,18 4,66) p < 0,001 CR < 1% 0 PR 23 % 7 % SD 27 % 28 % Von Hoff et al, N Engl J Med Oct 31;369(18):

56 Etude MPACT: Toxicités hémato nab-p + Gem n = 421 Gem n = 402 Neutropénie grade 3 Thrombopénie grade 3 153/405 (38%) 52/405 (13%) 103/388 (27%) 36/388 (9%) Patients ayant reçu des facteurs de croissance 110/431 (26%) 63/431 (15%) Neutropénies Fébriles 14 (3%) 6 (1%) Von Hoff et al, N Engl J Med Oct 31;369(18):

57 Etude MPACT: Toxicités non hémato Effets secondaires grade 3 Fatigue Neuropathie périphérique Diarrhée Neuropathie Temps médian d apparition Temps médian jusqu à grade 1 Reprise du Nab-paclitaxel nab-p + Gem n = (17%) 70 (17%) 24 (6%) 140 jours 29 jours 31/70 (44%) Gem n = (7%) 3 (1%) 3 (1%) 113 jours Décès toxiques 18 (4%) 18 (4%) Von Hoff et al, N Engl J Med Oct 31;369(18):

58 En pratique: Abraxane flacon de 100 mg ou 250 mg AMM en cours Tolérance acceptable mais pas d évaluation de la qualité de vie Positionnement par rapport au Folfirinox Recherche de biomarqueurs SPARC, hent1 Prix: 350 le flacon de 100 mg soit pour un patient de 1.8 SC, 1250 /injection

59 Conclusion 4 nouvelles molécules: gain en survie globale 2 CCR M+ 1 K gastrique M+ L2 1 K pancréatique M+ L1 Toxicités (vasculaires, cutanées, hémato, neuro ) Pluridisciplinarité dans la prise en charge de ces toxicités Place de l éducation thérapeutique des patients