Prise en charge du cancer colorectal Evolution des stratégies. Laurent ZELEK, Service d Oncologie CHU Henri Mondor, Créteil

Transcription

1 Prise en charge du cancer colorectal Evolution des stratégies Laurent ZELEK, Service d Oncologie CHU Henri Mondor, Créteil

2 CANCERS COLO-RECTAUX METASTATIQUES. De 1980 à 2002: des progrès majeurs DE 1990 A 2001 : GAIN EN SURVIE (MOIS) Traitement symptomatique 5 FU FUFOL LV5FU2 L-OHP + CAMPTO UFT,Xeloda + 5FU/AF LV5FU2 FOLFIRI FOLFOX

3 Métastases hépatiques du CCR 20 à 25 % des patients présentent des métastases synchrones lors du diagnostic 50 à 75 % des patients présentent des métastases hépatiques métachrones après résection de la maladie au stade précoce 20 à 35 % des patients atteints d un CCR de stade avancé présentent uniquement des métastases hépatiques 10 à 20 % des patients ayant des métastases sont opérables 25 à 35 % des patients opérés sont en vie au bout de 5 ans (total : 2 à 3 %)

4 Chirurgie ± chimiothérapie versus Probabilité de survie pas de chirurgie Résection (n=340) Chimiothérapie régionale (n=123) Chimiothérapie systémique (n=70) Absence de traitement (n=484) Stangl R et al. Lancet 1994;343: Traitements Nombre d années depuis le diagnostic

5 Survie des patients selon le type de chirurgie Probabilité de survie Délai depuis la laparotomie/ imagerie (en années) Figure 1 Survie des patients classés dans le groupe 1 (----, n=921). Groupe 2 (---- ; n=62) et groupe 3, y compris mortalité opératoire. Le nombre à l extrémité de la courbe indique le nombre de patients ayant survie au-delà de 10 ans. P < 0,001 Scheele J et al. Br J Surg. 1990;77:1241. Résection complète Résection incomplète Patients non opérés 7

6 Cumul de survie Survie globale avec résections multiples métastases CR (>3) en lien à la réponse à la chimiothérapie néo adjuvante % 84% 63% 58% 45% Régression : 42 Progression : 28 Stabilisation : 57 Log rank: P= % Années Adam R. Ann Oncol. 2003;14 Suppl2:ii13-16.

7 Analyse rétrospective Survie à 5 ans après CT néo-adjuvant et résection hépatique Survie (%) 91% N=87 patients (après un suivi de 5 ans) 50% 39% Survie (en années) ) 83 % (5/6) avec un pcr sont vivants au bout de 5 ans Adam R et al. Ann Surg Oncol. 2001;4:

8 Traitement néo-adjuvant de la pathologie hépatique non résécable par l irinotécan et le 5- fluoracil plus acide folinique chez les patients atteints d un cancer colorectal Carmelo Pozzo, Annals of Oncology 2004;15:933 9.

9 C. Pozzo, et al. Protocole de chimiothérapie J1 = J15 5 -FU bolus 400 mg/m 2 5 -FU bolus 400 mg/m 2 CAMPTO Acide 180 mg/m 2 folinique 200 mg/m 2 5-FU continu 600 mg/m 2 Acide folinique 200 mg/m 2 5-FU continu 600 mg/m 2 H0 H + 2 H 48 J1 = J15 Traitement jusqu à obtention d une Réponse objective avec indication chirurgical ou pour cause de toxicité trop importante ou si progression.

10 C. Pozzo, et al. Taux de résection par réponse 70 Taux de résection (%) PR+CR=58% SD=18% Réponses PD=0%

11 C. Pozzo, et al. Taux de résection par principales causes de non résécabilité Taux de résection (%) Emplacement des métastases 36% Nombre de Capital métastases hépatique 14% insuffisante 0% Taille des métastases 60% Principales causes de non résécabilité

12 C. Pozzo, et al. Survie globale médiane Patients réséqués et non réséqués Non réséqués : 24 mois Réséqués : non atteinte % patients Non réséqués Réséqués Mois

13 C. Pozzo, et al. Conclusions Il y a eu un taux de réponses objectives de 47,5% après traitement néo-adjuvant par l irinotécan/5fu/fa chez les patients atteints de métastases hépatiques non résécables Un pourcentage significatif de patients ayant des métastases hépatiques non résécables d emblée (13/40 patients ; 33 %) ont subis une résection hépatique éventuellement curative Le traitement a été bien toléré et les effets indésirables ont été typiques des agents chimiothérapeutiques utilisés

14 Campto en induction et chirurgie: Survie médiane > 40 mois POMIRI Étude rétrospective ( ) N=56 pts avec résection des MH après une CT à base de Campto Résection R0: 75% Survie à 2 ans 69 % Morbidité post chirurgicale: 37 % Mortalité post chirurgicale non reliée au traitement: 3 % Pascal, Nordlinger ASCO 2004 Abs 3692 Survie Médiane 42,1 mois (45,4 si R0)

15 Traitement néo-adjuvant des métastases hépatiques du cancer colorectal : nouvelles possibilités de chimiothérapie

16 Efficacité améliorée des patients recevant de fortes doses d irinotécan 260mg/m2 avec 5FU/FA (LV5FU2 ou LV5FUS), dans le cancer colorectal métastatique de première intention : résultats mis à jour de l étude de phase II M Ducreux, JL Raoul, P Marti, Y Merrouche, JM Tigaud, ML Risse, D Mery-Mignard, V Boige

17 Ducreux et col. Schémas thérapeutiques Group 1 (n=25): Irinotecan + LV5FU2 schéma d1=d15 2 h dl Fol A 400 mg/m 2 CI 5FU 600 mg/m 2 Irinotecan 260mg/m² 5FU bolus 400 mg/m 2 22 h 5FU bolus 400 mg/m 2 dl Fol A 400 mg/m 2 CI 5FU 600 mg/m 2 2 h 22 h 1 h 30 Ducreux M, et al. Final clinical study report, 2005.

18 Ducreux et col. Schémas thérapeutiques (suite) Group 2 (n=30): Irinotecan + LV5FU schéma simplifié 2 h J1=J15 dl Fol A 400 mg/m 2 CI 5FU 2.4 g/m 2 Irinotecan 260 mg/m 2 46 h 1 h 30 Groupe 1 et 2 : Support G-CSF si nécessaire pour la neutropénie de grade 4 en cycle antérieur ou aucune convalescence hématologique le jour 15 Ducreux M, et al. Final study clinical report, 2005.

19 Ducreux et col. Résultats concernant l efficacité Objective RR 56% Médiane durée OR Médiane TTP SG médiane SG à 1 an/2 ans Ducreux M, et al. Final clinical study report, Ensemble de la population N=60 11 mois 9 mois 22.4 mois 72% & 42% respectivement

20 Ducreux et col. Résultats d une seconde chirurgie 22 patients (37%) ont subi une seconde chirurgie 16 patients (27%) avec intention de guérir 13 patients (22%) chirurgie exclusivement pour les métastases 11 patients (18%) ont eu une résection RO Survie médiane pour la population ayant subi la résection RO N a pas été atteinte (> à 25 mois) Ducreux M, et al. Final clinical study report, 2005.

21 Stratégie MIROX dans les Métastases Hépatiques résécables 47 patients ayants des MH résécables ont été traités par 6 cycles FOLFOX7 Resection Resection 6 cycles FOLFOX7 6 cycles FOLFIRI 6 cycles FOLFIRI 22 patients 25 patients Sur les 22 patients traités en cadre néo-adjuvant par FOLFOX7 : - PR chez 17 patients (77%), incluant 3 CR - 20 patients ont eu une résection curative 30 patients sur les 47 (64%) ont connu une récurrence au cours du suivi médian de 38 mois Taieb J et al. J Clin Oncol. 2005;3:502-9.

22 Justification de l association 5FU/irinotécan/oxaliplatine 3 molécules actives dans le CCR métastatique 3 mécanismes d action et profils de tolérance différents 3 associations testées toutes les 2 semaines - Irinotecan + LV5FU2 Oxaliplatin + LV5FU2 Irinotecan + oxaliplatin Ychou M, et al. Ann Oncol. 2003;3:

23 Association CPT-11/L-OHP/LV5FU (FOLFIRINOX) comme chimiothérapie d induction chez les patients présentant des métastases hépatiques non-résécables auparavant dues à un cancer colorectal : efficacité et tolérance d un essai prospectif de phase II Ychou M, Rougier P, Rivoire M, Viret F, Portier G, Quenet F, Desseigne F, Delpero JR, Guimbaud R, Payrard S, Nordlinger B

24 FOLFIRINOX Oxaliplatine 85 mg/m 2 2 h Ychou et al Schéma posologique FA 400 mg/m 2 2 h Irinotecan 180 mg/m 2 1 h 30 Evaluation tous les 4 cycles Au total 12 cycles (pré et post-intervention) Evalué par un comité indépendant Critère d inclusion (résécabilité) Réponses tumorales radiologiques 5FU bolus 400 mg/m 2 5FU 2,400 mg/m 2 CI 46 h Ychou M et al. Program and abstracts of the European Society for Medical Oncology Congress, October 28-November 2, Vienna, Austria. Abstract 273.

25 Ychou et al Raisons de l absence de résécabilité par patient Invasion d une branche du pédicule hépatique et contact avec la branche controlatérale 6 Contact avec la veine cave inférieure 16 Invasion de 2 veines hépatiques et contact avec la troisième La partie restante du foie correspond à moins de 25% R0 peu probable Ychou M et al. Program and abstracts of the European Society for Medical Oncology Congress, October 28-November 2, Vienna, Austria. Abstract

26 Aucun décès toxique Patients (%) n=34 Cycles (%) n=311 Neutropénie (grade 3-4) 22 (64) 34 (11) Neutropénie Fébrile 1 (3) 1 (0.3) Diarrhée (grade 3) 10 (29) 14 (4) Neuropathie (echelle Levi) (G2) (G3) Ychou et al Toxicités sévères 12 (35) 4 (12) 58 (19) 15 (5) NCI CTC scale, version 2.0 Ychou M et al. Program and abstracts of the European Society for Medical Oncology Congress, October 28-November 2, Vienna, Austria. Abstract 273.

27 Ychou et al Meilleures réponses à la chimiothérapie Réponses complètes Réponses partielles Réponses mineures N=34 (%) 1 (3) 23 (68) 4 (15.4) Taux de réponses globales [CI 95%] 24 (71) [ ] Ychou M et al. Program and abstracts of the European Society for Medical Oncology Congress, October 28-November 2, Vienna, Austria. Abstract 273.

28 Ychou et al Résultats de la chirurgie ITT (%) Eligible (%) n=34 n=26 R0 9 (26.4) 9 (34.6) R1* 5 (14.7) 5 (19.2) Ra** 13 (38.2) 9 (34.6) R2 1 (2.9) 0 Non-operated 6 (17.6) 3 (11.5) Parmi les 34 patients (ITT) : 79% dans le CR après chirurgie Parmi les 26 patients (éligibles) : 88% dans le CR après chirurgie * marge < 2 mm ** résection + RF ou CS Ychou M et al. Program and abstracts of the European Society for Medical Oncology Congress, October 28-November 2, Vienna, Austria. Abstract 273.

29 Ychou et al résultats de survie ITT (n=34) CR post-chirurgie (n=27) Survie globale Médiane 35.5 mois Non atteint Tx de Survie à 2 ans 70% 92% TTP 11.9 mois 12.9 mois Suivi médian de 30.9 mois (26.4 à 35.6) Survie (global), N=34 P=.0077 Survie (mois) CR post-chir sans PM Non CR Ychou M et al. Program and abstracts of the European Society for Medical Oncology Congress, October 28-November 2, Vienna, Austria. Abstract 273.

30 Trithérapie et métastases hépatiques 3 études de phase II : Quénet, Camara, Falcone Quénet Camara Falcone N Dose CPT-11 D mg/m2 150 mg/m2 165 mg/m2 Dose l-ohp D15 85 mg/m2 60 mg/m2 85 mg/m2 Dose 5FU D mg/m mg/m mg/m2 Taux de réponses 73% 64% 72% Réséction R0 34.6% 43.6% 25% A confirmer dans une étude randomisée Ychou M et al. Program and abstracts of the European Society for Medical Oncology Congress, October 28-November 2, Vienna, Austria. Abstract 273.

31 Oxaliplatine IA : Progression-free and overall survival of the 28 patients enrolled onto the study Ducreux, M. et al. J Clin Oncol; 23: Copyright American Society of Clinical Oncology

32 Études prospectives sur les métastases hépatiques non-résécables Études de phase II patients sélectionnés Schéma N RR Résection (R0) Auteur FOLFOX 43 51% 33% Alberts ASCO 2003 FOLFIRI 40 48% 33% Pozzo FOLFIRI (+HAI) 31 48% 35% Zelek FOLFIRI 28 54% 11% Ho FOLFOXIRI 21 64% 43% dela Camara FOLFOXIRI 26 73% 54% Quenet

33 Études prospectives sur les métastases hépatiques non-résécables Études de phase III patients non sélectionnés Schéma N RR Résection Auteur IFL % 1% Goldberg FOLFOX % 4% IROX % 4% AIO % 1% Köhne AIO+IRI % 3% FOLFIRI % 9% Tournigand FOLFOX % 22%

34 Copyright restrictions may apply. Folprecht, G. et al. Ann Oncol : ; doi: /annonc/mdi246

35

36 Conclusions Stratégies thérapeutiques ambitieuses chez des malades sélectionnés Optimisation du taux de réponse Pluridisciplinarité Prise en charge loco-régionale des métastases hépatiques Innovation thérapeutique