Exemple du Lymphome de Hodgkin

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1 Evaluation de la Réponse Thérapeutique par 18FDG-TEP/TDM Exemple du Lymphome de Hodgkin Elif Hindié Médecine Nucléaire; Hôpital St-Louis

2 LYMPHOME de HODGKIN Epidémiologie : 2 pics : ans et >55 ans ~ 30 % des lymphomes au niveau mondial 1544 nouveaux cas estimés en France en 2005 (INCA)

3 HODGKIN: LES GRANDS TYPES HISTOLOGIQUES (OMS 2001) Lymphome de Hodgkin (LH) LH classique : -Riche en lymphocyte -Scléronodulaire ( 80 %) -Cellularité mixte ( 20%) -Déplétion lymphocytaire -CD30 + (le + important) -CD15 +/- -CD45- -Marqueurs B et T nég -EMA- -LMP1 dans 50% (EBV) Prédominance lymphocytaire nodulaire = paragranulome nodulaire de Poppema ( LNH B indolent, bon pronostic) -pas de Cellule de Reed-Sternberg -CD15 (marqueur myéloïde =Lewis X) -CD30 (Ki 1 : nl = T et B activés et CRS) -CD45 + (Ag commun leuco) -Marqueurs B + (CD19, CD20) -EMA + (Ag de mbane épith)

4 Hodgkin : ~2 % de cellules tumorales - Cellule de Reed-Sternberg (CRS) rare 2% : très volumineuse, noyau polylobé, gros nucléole, - Destruction de l architecture gg - Granulome hodgkinien typique = infiltrat polymorphe de cellules normales Bandes de sclérose circonscrivant des nodules Type scléro-nodulaire Küppers R. The biology of Hodgkin's lymphoma. Nat Rev Cancer Jan;9(1):15-27.

5 Maladie de Hodgkin Marquage CD30

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7 Bilan d extension Schéma daté des adénopathies superficielles (siège, taille), du foie et de la rate Recherche de localisations profondes : Radiographie thorax face profil (calcul M/T) Scanner thoraco-abdomino-pelvien : localisations ggs sus diaphragmatiques, sous-diaphragmatiques et viscérales Biopsie Osteo Médullaire Autres examens si signes d appel Staging (Ann Arbor) : valeur pronostique +++ Pet scan recommandé

8 Classification en 4 stades selon l extension (Ann Arbor) Stade I localisé Une seule aire ganglionnaire atteinte Stade II localisé Plusieurs aires atteintes d un même côté du diaphragme Stade III disséminé Aires atteintes de part et d autre du diaphragme Stade IV disséminé Atteinte viscérale On rajoute E aux stades I II III : si présence d'une atteinte viscérale contiguë Symptômes B : A= absence - fièvre > 38 C pendant >1 semaine - sueurs nocturnes - perte poids > 10 % en 6 mois

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10 Age > 50 ans Aires ganglionnaires > 3 Les facteurs pronostiques Stade localisé I et II Ann Arbor Symptômes B + VS > 30 mm ou VS > 50 mm sans symptômes Masse > 10 cm ou ratio MT > 1/3 Défavorable si au moins 1 facteur présent Stade disséminé III et IV Ann Arbor Age > 45 ans Albumine < 40 g/l Sexe Masculin Hémoglobine < 10.5 g/dl Stade IV Leucocytes > /µl Lymphopénie < 600 /µl mauvais pronostic si SPI > 3 SPI : International Prognostic score «IPS»

11 IPS : International Prognostic Score pour les stades avancés

12 Indications thérapeutiques Formes localisées : stades I et II Le plus souvent : chimiothérapie (ABVD: 3-4 cycles) puis radiothérapie sur aires ggs initialement envahies Survie à 10 ans > 90% Formes disséminées : stades III et IV Le plus souvent : chimiothérapie seule (ABVD: 6-8 cycles) Survie à 10 ans = 60%

13 Le dilemme Mauvais pronostic si rechute (notamment précoce) ou progression en cours de traitement. Importance d obtenir une réponse complète (et la guérison) à l issue du traitement initial. Problème des toxicités de la chimiothérapie et de la radiothérapie.

14 Evaluation de fin de traitement (Lymphome et Hodgkin) -TDM TAP -BOM si initialement envahie -PET-scan +++

15 Limites des méthodes morphologiques Problème des «masses résiduelles» en fin de traitement : Difficulté à distinguer une masse résiduelle tumorale, d une fibrose ou d une masse nécrotique «inactive».

16 2-[F18] Fluoro-2-Desoxy-Glucose Toutes les variétés histologiques fixent intensément le 18FDG (Fixation un peu plus faible dans le lymphome de Hodgkin à Prédominance lymphocytaire nodulaire = Poppema) Hutchings M, et al. Hematol Oncol. 2006;24: Weiler-Sagie M, et al. J Nucl Med Jan;51(1):25-30.

17 Mesures de l activité Mesure qualitative «Visuelle» échelle de référence BDF avoisinant, «mediastinal blood pool stuctures», foie Semi-quantitative : le SUV «Standardized Uptake Value» chiffre isolé ou rapport du SUV (Ex: lésion/foie)

18 Problématique des masses résiduelles Chez environ 50% des patients, la TDM de fin de traitement montre des masses résiduelles. Un pourcentage limité de ces patients rechute. La TDM ne permet pas de différencier entre fibrose et tumeur résiduelle. La biopsie d une masse médiastinale résiduelle est un geste invasif et ne permet qu un échantillonnage limité. On optait souvent pour une surveillance TDM rapprochée, mais cette stratégie expose à une perte de temps précieux pour le traitement de rattrapage. Radford JA, et al. The significance of residual mediastinal abnormality on the chest radiograph following treatment for Hodgkin's disease. J Clin Oncol. 1988;6:

19 Thoracic positron emission tomography using 18F-fluorodeoxyglucose for the evaluation of residual mediastinal Hodgkin disease. Weihrauch MR et al., Blood Nov 15;98(10): Evaluation par 18FDG-TEP chez 29 patients avec masse médiastinale résiduelle après traitement initial ou chimiothérapie de rattrapage. Suivie médian 28 mois (16 à 68 mois). Examen 18FDG-TEP négatif chez 19 patients (3 rechutes). Examen positif chez 10 patients (6 progression ou rechute).

20 Thoracic positron emission tomography using 18F-fluorodeoxyglucose for the evaluation of residual mediastinal Hodgkin disease. Weihrauch MR et al., Blood Nov 15;98(10): Tracé Kaplan-Meier de la Survie Sans Récidive (DFS) pour les patients avec 18FDG-TEP négative et les patients 18FDG-TEP positive. log-rank test, P =.004.

21 18F-FDG PET for posttherapy assessment of Hodgkin's disease and aggressive Non-Hodgkin's lymphoma: a systematic review. Terasawa et al. J Nucl Med. 2008;49: Méta-analyse de l exactitude de la TEP au 18F-FDG PET dans la détection de la maladie résiduelle en fin de traitement initial. 15 articles sélectionnés d après des critères de qualité. Au total 474 patients avec maladie de Hodgkin. valeurs de sensibilité rapportées ( ). spécificité ( ). Construction de Courbes ROC Point de la courbe où la sensibilité est égale à la spécificité : 0.88 Les performances sont similaires dans le cas spécifique d une évaluation de masse résiduelle (Point de la courbe où la sensibilité est égale à la spécificité : 0.86).

22 Courbes ROC des performances du 18F-FDG PET dans la maladie de Hodgkin. A- Evaluation en fin de traitement B- Evaluation d une masse résiduelle Terasawa et al. J Nucl Med. 2008;49:13-21.

23 Revised Response Criteria for Malignant Lymphoma. Cheson BD, Pfistner B, Juweid ME, et al. J Clin Oncol. 2007;25: La TEP est essentielle pour l évaluation en fin de traitement de la maladie de Hodgkin (et du LNH-B à grandes cellules). Une TEP initiale est recommandée avant traitement. Un patient peut être considéré en rémission complète, quelle que soit la taille de la masse résiduelle, si la TEP est négative. La catégorie CRu (complete remission/unconfirmed) n existe plus.

24 Revised Response Criteria for Malignant Lymphoma. Cheson BD, Pfistner B, Juweid ME, et al. J Clin Oncol. 2007;25:

25 Use of positron emission tomography for response assessment of lymphoma: consensus of the Imaging Subcommittee of International Harmonization Project in Lymphoma. Juweid ME et al. J Clin Oncol Feb 10;25(5): LH, 6 cycles de ABVD. CT, 1 mois après la fin de Tt : masse résiduelle médiastinale de 5x3,7 cm Intensité de fixation du FDG < «mediastinal blood pool structures» Absence de récidive (25 mois)

26 Juweid ME et al. J Clin Oncol Feb 10;25(5): TEP-TDM positive 2 mois après fin de traitement, au niveau d une masse résiduelle du médiastin antérieur. Intensité de fixation du FDG > «mediastinal blood pool structures». Un suivi 2 mois après montre une progression en intensité À 4 mois progression en nombre des lésions.

27 Lymphome de Hodgkin : de l Evaluation en Fin de Traitement à la Prédiction Précoce en Cours de Traitement

28 Evaluation précoce Intérêt Moduler l intensité du traitement en fonction de la réponse. Changer rapidement de traitement si besoin. Eviter une thérapie toxique, et inutile, chez un patient non-répondeur.

29 Cause de mortalité à long terme dans la maladie de Hodgkin (hors évolution de la maladie) Tumeurs solides 26% Leucémies 3,9% Lymphomes non hodgkiniens 2,8% Maladies cardiovasculaires 33% Cause pulmonaire iatrogénique 6,1% Infection 8,6% Autre 16,4%

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31 Plusieurs études récentes ont évalué le pouvoir prédictif de la TEP en cours de traitement (après 1, 2, ou 3 cycles de chimiothérapie). Mikhaeel NG et al. Prognostic value of interim FDG-PET after two or three cycles of chemotherapy in Hodgkin lymphoma. Ann Oncol. 2005;16: Hutchings M, et al. FDG-PET after two cycles of chemotherapy predicts treatment failure and progression-free survival in Hodgkin lymphoma. Blood. 2006;107: Zinzani PL, et al. Early positron emission tomography (PET) restaging: a predictive final response in Hodgkin s disease patients. Ann Oncol. 2006;17: Kostagoglu L, et al. FDG-PET after 1 cycle of therapy predicts outcome in diffuse large cell lymphoma and classic Hodgkin disease. Cancer. 2006;107: Gallamini A, Hutchings M, Rigacci L, et al. Early interim 2-[18F]fluoro-2-deoxy-dglucose positron emission tomography is prognostically superior to international prognostic score in advanced-stage hodgkin s lymphoma: a report from a joint Italian- Danish study. J Clin Oncol. 2007;25: Furth C, et al. Early and late therapy response assessment with [18F]fluorodeoxyglucose positron emission tomography in pediatric Hodgkin's lymphoma: analysis of a prospective multicenter trial. J Clin Oncol. 2009;27:

32 FDG-PET after two cycles of chemotherapy predicts treatment failure and progression-free survival in Hodgkin lymphoma. Hutchings M et al., Blood. 2006;107: patients TEP au 18FDG au bilan initial, puis à 2 cycles, à 4 cycles, et en fin de chimiothérapie. Médiane de suivi 23 mois. Après 2 cures : TEP négative chez 61 patients (3 progressions, 0 décès) TEP positive chez 16 (11 progressions; dont 2 décès). (HR = 43; P <.001) Pour la prédiction de la survie sans progression, la TEP à 2 cures était aussi performante que la TEP en fin de traitement. (et supérieure à la TDM à tous les temps). En analyse multivariée, la réponse précoce en TEP est un facteur pronostique indépendant des facteurs pronostiques conventionnels.

33 Patient A Examen TEP négatif après 2 cycles de chimiothérapie (la TDM reste positive). RC = 4 ans. Patient B Persistance de petits foyers (médiastin et abdomen) sur la TEP à 2 cycles. Rechute après traitement. Hutchings M et al., Blood. 2006;107:52-9.

34 Hutchings M et al., Blood. 2006;107:52-9. Tracé Kaplan-Meier de la survie sans progression de patients atteints de Maladie de Hodgkin, en fonction des résultats de la TEP au 18F-FDG, et en fonction des résultats de la TDM, après 2 cycles de chimiothérapie, après 4 cycles, et en fin de traitement.

35 Early interim 2-[18F]fluoro-2-deoxy-D-glucose positron emission tomography is prognostically superior to international prognostic score in advanced-stage Hodgkin's lymphoma: a report from a joint Italian-Danish study. Gallamini A, Hutchings M, et al. J Clin Oncol. 2007;25: patients avec LH de stades avancés (IIB - IVB) + 70 de stade IIA avec facteurs pronostiques défavorables. FDG-PET avant et après 2 cycles ABVD (PET-2). Suivi (médian): 27 mois. Progression ou rechute = 53 patients PFS à 2 ans si PET-2 positive 12.8% PFS à 2 ans si PET-2 negative 95.0% (P <.0001).

36 Gallamini A, Hutchings M, et al. J Clin Oncol. 2007;25: Kaplan-Meier plot showing the progression-free survival according to International Prognostic Score (IPS) group.

37 Gallamini A, Hutchings M, et al. J Clin Oncol. 2007;25: Kaplan-Meier plot showing the progression-free survival according to International Prognostic Score (IPS) group and positron emission tomography results after two cycles of ABVD.

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39 Terasawa JCO 2009

40 Terasawa JCO 2009 «Interim Response Assessment» 13 études : total 360 patients avec lymphome de Hodgkin de stade avancé Sensibilité (0,67-1) : estimation par méta-analyse 0,81 (negative LR = 0,19) Spécificité (0,94-1) : estimation 0,97 (positive LR = 28,4)

41 Quelques limites de la méta-analyse Peu de patients (total 360 patients avec maladie de Hodgkin) Problématique du «MRU» peu abordée Une majorité de patients stades avancés IIB-IVB et IPS 1-3 Ne peut être transposée aux stades limités (I et IIA) Ne peut être transposée IPS >3 Concerne des patients traités par ABVD (résultats pouvant être différents avec BEACOPP) Cliniciens en connaissance du résultat TEP pour certaines des études. (Détermination du non-répondeur pouvant être biaisée).

42 Des études ultérieures montrent des résultats + mitigés

43 FDG-PET for assessment of early treatment response after four cycles of chemotherapy in patients with advanced-stage Hodgkin's lymphoma has a high negative predictive value. Markova J, et al. Ann Oncol. 2009;20: patients with HL stages IIB - IV. PET scan after four cycles of BEACOPP (PET-4). Median observation time of 25 months. 2 of the 14 patients with a positive PET-4 had progressed or relapsed. no progression or relapse in PET-4-negative patients (n=36). Valeur prédictive positive + faible si Tt par BEACOPP

44 Early and late therapy response assessment with [18F]fluorodeoxyglucose positron emission tomography in pediatric Hodgkin's lymphoma: analysis of a prospective multicenter trial. Furth C, et al. J Clin Oncol. 2009;27: FDG-PET was performed in 40 pediatric HL patients before (PET-1), after two cycles (PET-2), and after completion of polychemotherapy (PET-3). Mean follow-up was 46 months. Sensitivity was 100% for early and late therapy response assessment by PET. Both patients suffering a relapse during follow-up were identified by PET-2/3 Specificity in early and late therapy response assessment were 68% and 78%, respectively. CONCLUSION: Pediatric HL patients with a negative PET in response assessment have an excellent prognosis while PET-positive patients have an increased risk for relapse

45 Maladie de Hodgkin : Utilisation de la Prédiction Précoce pour Adaptation du Traitement

46 Vers un traitement individualisé? Le traitement combiné (chimiothérapie et radiothérapie) permet la guérison dans plus de 80% des cas. Mais le suivi au long terme a montré un taux important d effets secondaires (cardiovasculaires, pulmonaires, seconds cancers). Un traitement individualisé aurait pour objectif d offrir la plus grande chance de réponse complète et le risque le plus faible de morbidité. Les facteurs pronostiques conventionnels s appliquent à des groupes de patients, la TEP peut affiner en fonction de la réponse individuelle. On débute un traitement dicté par la stadification. Adaptation en fonction de la réponse à la chimiothérapie sur la TEP à 2 cures : - Bon répondeurs : allègement (exemple moins de cycles de chimiothérapie ou pas de radiothérapie). - Mauvais répondeurs : intensification (BEACOPP escaladé, autogreffe, etc.) Uniquement dans le cadre de protocoles prospectifs

47 Maladie de Hodgkin : Utilisation de la Prédiction Précoce pour Adaptation du Traitement Exemple protocole H10

48 Maladie de Hodgkin : Protocole H10 Environ 100 patients inclus en à St-Louis

49 Evaluation Précoce en Cours de Traitement : Les limites les critères de réponse ne sont pas encore bien établis. Ils sont probablement différents des critères utilisés en fin de traitement (Cheson 2007). Nécessité de respecter un délai minimum entre l évaluation et le dernier jour de chimiothérapie. L impact sur l interprétation de différents types de chimiothérapie, avec/sans corticothérapie, avec/sans GCSF, n est pas encore connu. La valeur prédictive positive est probablement différente entre patient à haut risque initial (stade III/IV; SPI élevé) et patient de bon pronostic initial. Pour l instant, l évaluation précoce ne doit être utilisée que dans le cadre de protocoles prospectifs.

50 Echelle semi-quantitative à 5 points Barrington et Hutchings (St. Thomas Hosp. London) (prend en compte le médiastin et le foie comme réfèrences) Légèrement modifiée Deauville score. St.Thomas-Deauville score. Sera testé dans une étude rétrospective internationale de validation (Gallamini) D autres études examinent l apport éventuel de la mesure du SUV

51 Protocole Euronet «patiente de 13 ans» Examen de base

52 Euronet «patiente de 13 ans» TEP à 2 cycles négative

53 Protocole H10 «patient de 55 ans» Examen de base

54 Protocole H10 «patient de 55 ans AFS» TEP à 2 cures positive

55 Protocole H10 «même patient de 55 ans» TEP à 4 cures Radiothérapie, recul 18 mois, Ok

56 Euronet «patiente de 7 ans» TEP de base

57 Euronet «patiente de 7 ans» TEP à 2 cures négative, mais graisse brune gênant l interprétation

58 Patiente de 25 ans Examen pré-thérapeutique

59 Patiente de 25 ans TEP à 2 cures (positive en cervical droit) Mais absence d atteinte cervicale droite sur l examen de base. Biopsie négative Importance de l examen de base. Ne pas négliger l apport de la biopsie

60 La TEP initiale peut être aussi utile à la stadification BOM négative. Découverte d une atteinte ostéo-médullaire multifocale. (Site de la BOM de routine non envahi)

61 Patiente de 35 ans TEP à 2 cures (négative? Ou fixation minime résiduelle?)

62 Même Patiente (rechute 1 an après fin de traitement) Restons modestes!

63 Un examen TEP initial est très utile à l interprétation Ne pas négliger l apport d une biopsie pour résoudre les cas équivoques

64 Merci