Les nouveaux médicaments du cancer. Yves Humblet Service d oncologie d

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1 Les nouveaux médicaments du cancer Yves Humblet Service d oncologie d médicale

2 SOINS DE SANTÉ MÉDICAMENTS : Forte croissance des anticancéreux La Libre Belgique 15/02/ Au cours du 2ème semestre 2006, 24 médicaments : 13 nouvelles molécules 9 anticancéreux la catégorie la mieux représentée. le marché des anticancéreux s'est accru en moyenne de 15,7% par an entre 2000 et 2006, alors que le marché pharmaceutique a connu des taux de croissance annuels de 6,1% durant la même période. Effets bénéfiques La chance qu'une personne atteinte de la maladie soit toujours en vie 5 ans avoisine les 60 pc. C'est davantage que la moyenne européenne. Les prix pratiqués chez nous sont comparables voire même légèrement inférieurs à ce qu'on observe dans les pays voisins.

3 Inhibiteurs HER1/EGFR : Mode d action antitumorale Facteur de croissance = Anticorps monoclonal Inhibiteur Tyrosine Kinase! Prolif ération! Invasion! Métastase! Angiogen èse! Adhésion " Apoptose " Sensibilit é à la radioth érapie Etessami A, Bourhis J. Drugs Fut. 2000;25: Moyer J, Barbacci EG, Iwata KK, et al. Cancer Res. 1997;57: Harari PM, Huang SM. Semin Radiat Oncol. 2002;12(Suppl 2):21-26.

4 Stratégies anti-angiogéniques angiogéniques Inhiber la formation de nouveaux vaisseaux sanguins VEGF Inhiber la croissance tumorale Cibler les composantes angiogéniques de la tumeur, du stroma et des cellules endothéliales Jain RK. Semin Oncol. 2002;29(suppl 16):3. Fernando NH, Hurwitz HI. Semin Oncol. 2003;30(suppl 6):39.

5 Avastin (bevacizumab) dans le cancer du côlon métastasé Bolus IFL + placebo (n=411) Avastin interdit après progression de la maladie CCR métastatique non pré-traité Bolus IFL + Avastin (n=402) Avastin permis après progression de la maladie IFL 5-FU bolus 500mg/m 2 leucovorin 20mg/m 2 irinotécan 125mg/m 2 administré 4 semaines/6 Avastin 5mg/kg toutes les 2 semaines Hurwitz H, et al. N Engl J Med 2004;350:

6 Etude IFL ± bevacisumab Survie Médiane : 15,6 vs 20,3 m P = 0,00003 Proportion en vie Durée de survie (mois)

7 Avastin dans le CCR métastatique Perforations digestives rares mais significatives Prix : / mois *p<0,01 vs placebo Hurwitz H, et al. N Engl J Med 2004;350:

8 Sutent (sunitinib)) et Nevaxar (sorafenib) dans le carcinome rénal Carcinome rénal Sutent Interféron Carcinome rénal en rechute Nevaxar Placebo

9 Carcinome rénal En 1ère ligne, versus interféron Sutent Après rechute, versus placebo Nevaxar Motzer R et al. N Engl J Med 2007;356: Escudier B et al. N Engl J Med 2007;356:

10 Sutent et Nevaxar : toxicité (%) Sutent Nevaxar (n=375) (n=451) Digestif Diarrhée 53* 43* Vomissement 24* 16 Cutané Rash 19* 40 Synd palmo-plantaire 20* 30* Dépigmentation 16 ND Général Synd grippal 7 ND Epistaxis Douleur ds les jambes 11 8* Cardiovasculaire Diminution FEVG 10 3 (ischémie)* Hypertension 24* 17* Hématologique GR/GB/Pl 71/78/65* 8/ND/ND * Différence significative pour les grades 3-4 versus contrôle

11 Hypertension Grade 1/2 Grade 3/4 Bevacizumab 12-30% 6-13% Sorafenib 13% 4% Sunitinib 16% 8%

12 Traitement de l hypertension 1) Vasodilatateurs : - ACE Inhibiteur - Antagonistes du calcium - Bloqueur de l angiotensine II (sartan) 2) Diurétiques et bêta-bloquants : second choix

13 Thromboses artérielles Tout grade Bevacizumab 3,3% Sorafenib 3% Sunitinib 2,9%

14 Femme de 38 ans atteinte d un carcinome rénal opérée d une perforation de l intestin grêle sur site métastatique à l anapath

15 Facteurs de risque de perforation GI (n=22) Tous Diverticulite aiguë Obstruction intestinale Site tumoral Carcinomatose péritonéale Antécédents d irradiation Pas de risques identifiés Pas de données No. de patients (%) 12 (54,5) (31,8) 3 (13,6) Kozloff M, et al. J Clin Oncol 2005;23(June 1 Suppl.):262s (Abstract 3566)

16 Femme de 61 ans avec GIST sous Sutent - Admission aux soins intensifs - FEVG : 18% (normale au départ) - Récupération clinique après 10 jours - Normalisation de FEVG 6 semaines après arrêt du traitement

17 Inhibiteurs de l angiogenèse Indication : GIST, cancers du côlon et du rein mais aussi Remboursement : procédures en cours Hypertension Protéinurie Thrombose artérielle rielle Saignement Perforation intestinale Cicatrisation ralentie Fatigue Mucite Diarrhée Rash Syndr. palmo-plantaire Myélosuppression

18 Epidermal Growth Factor (EGFr( EGFr,, HER-1): Signal Transduction Pathway PTEN SOS PI3-K py K K py GRB2 py STAT AKT RAS RLV MEK MAPK Gene transcription Cell-cycle progression G2 M S G1 Proliferation/Maturation Survival/Apoptosis Angiogenesis Metastasis Courtesy of Merck KGaA

19 Tarceva (erlotinib) dans le cancer du poumon Etude randomisée en double aveugle, Tarceva 150 mg/jour versus placebo Shepherd et al. NEJM 2005, 353:

20 Tarceva : taux de réponse Réponse complète (%) Réponse partielle (%) Maladie stable (%) Taux de contrôle Durée de réponse (mois) Erlotinib (n=427) 1 7,9 35,1 44,0 % 7,9 (5,7-10,6) Placebo (n=211) <1 <1 26,5 27,5 % 3,7 (2,9-4,4) Améliore aussi significativement la qualité de vie, les capacités physiques et l état émotionnel Shepherd et al. NEJM 2005, 353:

21 Tarceva : Etude de phase III Survie Qualité de vie accrue 150Mg/j Shepherd et al. NEJM 2005, 353:

22 Tarceva : effets secondaires (%) Dermato Rash Sécheresse-Prurit Muqueuses Stomatite Diarrhée Conjonctivite Kératoconjonctivite Général Fatigue Nausée-Vomissement Tarceva (n=485) Gr /23 Gr /2 Placebo (n=242) Gr /19 Gr /2

23 Tarceva : indication - Cancer bronchique «non à petites cellules,» - localement avancé ou métastatique, - ayant progressé après au moins une ligne de chimiothérapie, - dont 10% des cellules au moins expriment le récepteur EGF en immunohistochimie. Tarceva est vendu en pharmacie hospitalière, sous forme de comprimés de 150 et 100 mg. NB : prix = / mois

24 Pourcentage? Prof C. Sempoux Anatomie pathologique St-Luc, UCL

25 Erbitux (Cetuximab) dans le cancer colorectal Etude randomisée portant sur 329 pts EGFr(+) et réfractaires au 5-FU/Irinotecan Cetuximab + Irinotecan R Cetuximab Prog Irinotecan + Cetuximab Randomisation 2:1 ; revue radiographique indépendante Cunningham et al. NEJM, 2004

26 Cetuximab : résultats Cetuximab Cetuximab P (n=111) + Irinotecan (n=218) Réponse partielle 11% 23% 0,0074 Intervalle libre 1,5 mois 4,1 mois <0,0001 Survie 6,9 mois 8,6 mois Rash (Gr 3/4) 5,2% 9,4% Dyspnée / choc (+) (+/-) Cunningham D et al. NEJM, 2004.

27 Relation entre toxicité cutanée et efficacité Combinaison Monothérapie Réponse Survie Réponse Survie (%) (mois) (%) (mois) Rash acnéiforme Aucun 16,7 5,8 7,4 5,3 Tous 24,7 8,9 11,9 7,5 Grade >1 30,9 10,8 17,4 9,4

28 Corrélation entre la toxicité cutanée et la survie après traitement par cetuximab Survie (mois) CCR CCR CCR CCR Pancréas Tête/cou Etude: BOND Saltz (2001) 1 Saltz (2004) 2 Cunningham Van Cutsem Xiong (2004) 5 Kies (2002) 6 (2004) 3 (2004) 4 Pas de réaction Grade 1 Grade 2 Grade 3 1. Saltz et al. Proc ASCO Saltz et al. J Clin Oncol Cunningham D, Humblet Y. N Engl J Med Van Cutsem et al. EORTC/NCI Geneva Xiong H et al. J Clin Oncol Kies et al. Proc ASCO 2002.

29 Cetuximab : indications Cancer colorectal récidivant dans le mois qui suit la dernière administration d Irinotecan d et résistant à l Oxaliplatinel En association à l Irinotecanl Tumeur exprimant l EGFrl dans > 10% des cellules Arrêt après 6 semaines si maladie progressive et après 12 semaines, si non-réponse Usage hospitalier, hebdomadaire, IV Prix = / mois

30 Conclusions Les nouveaux médicaments sont ciblés. Ils agissent via des récepteurs sur les cellules cancéreuses. Ce sont soit des anticorps monoclonaux, soit des inhibiteurs de la tyrosine kinase. Ils coûtent «relativement» cher. Ils sont efficaces mais ne sont pas dénués d effets secondaires.