Chronochimiothérapiedes cancers colorectaux métastatiques

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1 Chronochimiothérapiedes cancers colorectaux métastatiques Méta-analyse de trois essais randomisés internationaux S. Giacchetti, Hôpital Paul Brousse, Villejuif (France)

2 Histoire des essais de phase III de chronothérapie Et rationnel pour une méta-analyse

3 Essais de phase III randomisés Constant rate (5 d) Oxaliplatin Trials 1 and 2 JNCI 1994 Lancet 1997 R ChronoFLO (5 d) 5-FU LV 4 PM 4 AM 4 PM 4 AM 4 PM 4 AM 4 PM 4 AM 4 PM 4 AM Trial 3 JCO 2006 R FOLFOX2 (2 d) LV 5-FU LV 5-FU Oxali ChronoFLO(4 d) Oxaliplatin 5-FU LV 16:00 4 :00

4 Résultats actualisés des 3 essais ESSAIS Femmes Hommes Taux de réponse FFL90 Survie sans progression (mois) Survie globale (mois) Flat Chrono % 53.3 % 7.0 ( ) 9.8 ( ) 14.6 ( ) 19.1 ( ) FFL91 Flat Chrono % 50.5 % 7.3 ( ) 8.7 ( ) 16.8 ( ) 15.4 ( ) EORTC 5963 Flat Chrono % 43.3% 8.5 ( ) 8.1 ( ) 18.5 ( ) 19.3 ( )

5 Chronothérapie des cancers colorectaux métastatiques ChronoFLO4 vs FOLFOX2 (EORTC 05963) 226 Le seul facteur prédictif 338 de l efficacité de la Log Rank, modalité p = de traitement SEXE Log Rank, p = Schéma de chronothérapie testé Bénéfique chez les hommes Délétère chez les femmes ChronoFLO4 FOLFOX2 FOLFOX2 ChronoFLO4 Giacchetti et al. J Clin Oncol 2006

6 But de la meta-analyse Confirmer «l effet sexe» Trois essais de phases III comparant une perfusion chronomodulée à une perfusion conventionnelle de 5-FU-LV-oxaliplatine en première ligne dans les cancers colorectaux métastatiques 842 patients: 345 femmes, 497 hommes Inclusions: Mise à jour et vérification des données individuelles Suivi minimum: 5 ans, maximum 9 ans

7 Hypothèses Les femmes et les hommes ayant une cancer du colon métastatique différences dans la régulation circadienne des effets secondaires de la chimiotherapie

8 Resultats Suivi médian: 93 mois [ ]

9 Resultats de la meta-analyse Perfusion Chrono vs conventionelle RO (%) Survie sans progression (mois) Survie globale (mois) Chrono [ ] 18.7 [ ] Conv [ ] 17.6 [ ] p

10 Effet sexe

11 Taux de réponses objective Modalité Conv vs Chrono selon le sexe Femmes Hommes Patients (%) Rép Objectives Conv: 43.0% Chrono: 38.3% p = 0.38 Rép Objectives Conv: 37.8% Chrono: 51.6% p = 0.002

12 Survie globale Hommes Femmes

13 Survie sans progression Hommes Femmes

14 Etude de l intéraction du sexe, modalité d administration du traitement; Analyse multivariée Les effets sexe, du traitement, et leur interaction ont été ajustés selon : PS (<1) tumeur primitive, nombre de sites métastatiques métastases synchones envahissement hepatique Chimiothérapie adjuvante

15 Predictive factors of of treatment efficacy, Overall survival Hazard Ratio Sex is the single variable which predicts for treatment efficacy

16 Tests d homogénéité Interaction entre sexe et traitement pour survie globale, SSP, OR Pour tous les critères, effet différent chez hommes et femmes

17 Treatment efficacy according to Sex, patient characteristics and modality Best PFS and OS Male = chrono Female = conv..in all patients subgroups

18 Multivariate analysis Overall survival HR IC 95% p Sex (M vs F) Schedule (Chrono vs Conv) Sex*Schedule PS (1& 2 vs 0) <0.001 N of Sites (2 vs 1) <0.001 Liver involvement ( 25% vs > 25 %)

19 Peu de données sur l impact du sexe dans le devenir des patients ayant des cancers colorectaux Deux études dans cancers du colon non métastatiques : femmes meilleure survie que hommes (Prandi et al annals surg 2002; smith et JNCI, 2004) Profil génotypique des cancers du colon chez les femmes et hommes différents + d instabilité des microsatellites chez femmes Mutation Braf + fréquente chez femmes Rôle des Hormones.. Discussion (1)

20 Toxicités++++ Différence dans le métabolisme des cytotoxiques et la détoxfication DPD Discussion (2) Disruption du système circadien ++ (IL6, TNF, TGF) Réponse du système cicardien au K et TTT selon le sexe Données expérimentales meilleure stabilité du système circadien chez l homme

21 Conclusion Sex is the single predictor for optimal delivery schedule Overall survival is best in men on chronotherapy ChronoFLO should be recommended in men with metastatic colorectal cancer The data support the development of sexspecific clinical trials in metastatic colorectal cancer

22 Les différences entre les hommes et les femmes EXISTENT!

23 Je vous remercie