Lymphocytes T. Luc Mouthon

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1 Lymphocytes T Luc Mouthon Pôle de Médecine Interne, Centre de référence pour les vascularites nécrosantes et la sclérodermie systémique, hôpital Cochin, Assistance publique-hôpitaux de Paris, Paris Université Paris Descartes, Inserm U1016, Institut Cochin, Paris

2 Sous-populations T et marqueurs ou Autres sous-populations : TCRγδ γδ, NK-T, NK (CD3 - ),

3 Répertoire T et expansion clonale 0, lymphocytes totaux / µl x µl (sang) lymphocytes Soit 1-2% dans le sang Diversité (sang)

4 Homéostasie des lymphocytes T Thymus CSH Précurseurs T Production centrale Expansion périphérique LyT matures

5 Histologie thymique Janeway 2001

6 Thymopoïèse Janeway 2001

7 Différentiation thymique Janeway 2001

8 Réarrangements: exemple du locus TCRβ

9 Thymopoïèse : un processus régulé Janeway 2001

10 Expression ectopique d autoantigènes dans le thymus Derbinski et al. 2001

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12 Autoimmune Regulator, AIRE Souris AIRE-déficientes Infiltrats lymphocytaires Facteur de transcription Exprimé par les TECs Contrôle l expression centrale d antigènes périphériques Autoanticorps Module la sélection négative

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14 Syndrome APECED Autosomique récessive: Candidose cutanéo-muqueuse (5 ans) Hypoparathyroidie (<10 ans) Maladie d Addison (<15 ans) Autres manifestations autoimmunes Hypothyroïdie, hypogonadisme, DID, hépatite, maladie de Biermer, vitiligo, alopécie, CBP, dysplasie ectodermique. Mutation gène codant pour la protéine AIRE (régulateur de l autoimmunité, rôle majeur dans l induction de la tolérance centrale).

15 inf LA REACTION AUTO-IMMUNE Agent infectieux CD4 T rég CD25 Maladies spécifiques d organe Maladies spécifiques d organe inf AAg T cytotox Auto-Ag Cell cible AAg TH1 CPA T helper Auto-Ag Ig B7 CD28 TH2 CD28 B plasmocyte T helper IL-2 CPA = Cellule Présentatrice d Antigène; TH = lymphocyte T Helper; T rég = T régulateur; IL = interleukine; inf = agent infectieux, Ag = antigène, AAg = auto-antigène, Ig = immunoglobuline Maladies systémiques Maladies systémiques

16 Lymphocytes T CD8+: cytotoxiques.

17 ACTIVATION DES LYMPHOCYTES TC Agent infectieux Peptide allo-antigénique Antigène tumoral IFNγ TNFα Cellule cible Fas FasL TH1 activé Perforine Granzyme TC TH = lymphocyte T Helper; TC = lymphocyte T CD 8; IFN = interféron; TNF = Tumor Necrosis Factor; IL = interleukine IL-2

18 PRESENTATION DES ANTIGENES AUX LYMPHOCYTES TH1 IFNγ CD 54 ICAM1 CD11a/18 LFA-1 LFA-3 CD2 CD CD4 TCR CD3 TH1 DC-SIGN ICAM-3 ICOS = Inducible COStimulator IL = Interleukine IFNγ = Interféron gamma TNF α= Tumor Necrosis Factor alpha TH = lymphocyte T helper B7 CD28 / CTLA4 IL-12, IL-23, IL-1, IL-18, TNFα

19 TH1 AND TH2 CD4 T cell clones (T. MOSMANN) T4 IL-2/IFNγ/ γ/tnfβ TH1 T4 IL-4/IL-5/IL-6/IL-10/IL-13 TH2

20 Th1 versus Th2 Ag APC MHC peptide TCR Th0 IL-12 IL-4 IFNγ TNFα Th1 Th2 IL-10 IL-4 Pro-inflammatoire Non-inflammatoire

21 Cytokines and Helper T-cell differentiation

22 Biphasic course of WG due to TH1 and TH2 responses Csernok E, Gross W 1998 Granulomatous phase Vasculitis phase Clinic limited severe Biopsy granuloma vasculitis Immun. TH1 (IFNγ) TH2 (IL4)

23 TH1 IL2 TNF IFN γ THp TH0 IL2 IL2 TNF IFN γ IL4 IL5 IL6 IL10 TH2 IL4 IL5 IL6 IL10 IL13

24 TH1 IL2 TNF IFN γ THp TH0 IL2 IL2 TNF IFN γ IL4 IL5 IL6 IL10 TH2 IL4 IL5 IL6 IL10 IL13

25 Cytokines et différentiation des lymphocytes T helper

26 Helper T-Cell (Th) Subgroups and Effector Functions. The cytokine profile (including key cytokine receptors as denoted by R), the effector cell type that is activated, and the corresponding types of infections are shown for each Th subgroup. Miossec P et al. N Engl J Med 2009

27 Th17 Cells Th17 cells are characterized by expression of the transcription factor RORγt and production of IL- 17A, IL-17F, IL-22, TNFα, IL-6, and diverse chemokines. This novel subset was first identified through its requirement for IL-23 and its pro-inflammatory function in autoimmune diseases. Langrish CL, et al. J Exp Med 2005 Ivanov II, et al. Cell 2006 Wilson NJ, et al. Nat Immunol 2007 Liang SC et al. J Exp Med 2006 Harrington LE, et al. Nat Immunol 2006 Park H, et al. Nat Immunol 2005

28 Differentiation of Mouse Th17 Cells Miossec P et al. N Engl J Med 2009

29 Differentiation of Human Th17 Cells Miossec P et al. N Engl J Med 2009

30 Arguments involving TH17 cells in autoimmune diseases -IL-17 can directly or indirectly (TNF..) promote cartilage and bone destruction -Mice lacking IL-17 are resistant to CIA (collagen induced arthritis) and EAE (experimental autoimmune encephalitis) -Transfer of cells that produce IL-17 results in severe EAE -Treatment of mice with a neutralizing anti-il-17 mab suppresses CNS (central nervous system) autoimmune inflammation. - Mice with RORgt deficient T cells have attenuated autoimmune disease - Increased levels of IL-17 have been observed in patients with rheumatoid arthritis, multiple sclerosis, inflammatory bowel disease and psoriasis.

31 Development of the TH17 lineage IL-17 TNF IL-22 G-CSF Recrutement neutrophiles Palmer MT Nature 2007

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34 Mise en évidence des Treg CD4 + CD25 + Balb/c nu/nu CD mois gastrite oophorite thyroidite Transfert de splénocytes après déplétion de la population CD4 + CD25 + Sakaguchi et al conclusions autoréactivité du répertoire des LyT contrôle physiologique par les Treg potentiel thérapeutique

35 IPEX : mutations de FOXP3 immunodysregulation, polyendocrinopathy, enteropathy, X-linked syndrome eczéma, diabète de type 1, thyroïdite diarrhée, AEG, infections Bennett et al ZNF, zinc finger L-Zip, leucine zipper FKH, forkhead transcription factor Ramsdell et al. 2003

36 IPEX (immunodysregulation, polyendocrinopathy, enteropathy, X linked syndrome) Rare, liée à l X, décrite en 1982, Mutation gène FOXP3 (2001). Défaut en lymphocytes T régulateurs: augmentation de l activation des lymphocytes T, production accrue de cytokines. Entéropathie autoimmune Diabète de type I (premiers mois de vie). Eczéma, hypothyroïdie, anémie hémolytique autoimmune, infection récurrentes et une glomérulonéphrite extra-membraneuse. Décès avant l âge de 2 ans. Powell BR. J Pediatr 1982;100(5):731-7.

37 Lymphocytes T régulateurs Tr1: LT synthétisant de l IL-10 mais pas d IL-4 (maladies inflammatoires de l intestin, Encéphalomyélite Allergique Expérimentale); Th3: LT synthétisant du TGF-β dans le diabète insulino-dépendant auto-immun. LT CD4 + CD25 + : LT régulateurs «physiologiques»

38 Treg et MAI humaines : diabète de type 1 Kukreja et al. 2002

39 Jeudi/vendredi 29/30 septembre 2005

40 Résultats (1)