Chimio. Palliative (données de survie globale)

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1 Étatde l art pour la prise en charge des adénocarcinomes de l estomac métastatiques St Brieuc 7 novembre 2014 Rosine GUIMBAUD (CHU Toulouse) Chimio. Palliative (données de survie globale) Reference Trial Chemo, n BSC, n HR for OS 95% CI Murad Cancer 1993 Pyrhönen BJC 1995 Scheithauer Ann Hematol 1996 FAMTX FEMTX ELF Total Efficacité: 11 vs 4.3 mois; P < Wagner AD, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2010;3:CD

2 Chimiothérapies palliatives Schémas «anciens» 5FU / antimetabolite Anthracyclins CisPlatinum FUP (XP) ECF (ECX) DCF mdcf EOX FOLFOX IF FOLFIRI «modernes» Taxane Oral 5FU Oxaliplatine Irinotecan 2

3 2 ème ligne essais phase III Traitement N SG test SG contrôle Kang JH, JCO 2012 Irinotecan ou Docetaxel vs BSC 202 5,3 mois HR 0,65 [0,48 0,80] 3,8 mois Thuss-Patience PC, EJC 2011 Irinotecan vs BSC 40 4 mois HR 0,48 [0,25-0,92] 2,4 mois Ford H, (cougar) Lancet Oncol 2013 Docetaxel vs BSC 168 5,2 mois HR : 0,67 [0,49-0,92] 3,6 mois Hironaka S, (WJOG4007) JCO 2013 Irinotecan vs Paclitaxel 219 9,5 mois (pacli) 8,4 mois (iri) Irinotécan et Paclitaxel efficaces en chimiothérapie de 2 ème ligne chez les patients réfractaires au 5FU-P 3

4 Chimiothérapies palliatives Schémas «anciens» 5FU / antimetabolite Anthracyclins CisPlatinum FUP (XP) ECF (ECX) DCF mdcf EOX FOLFOX IF FOLFIRI «modernes» Taxane Oral 5FU Oxaliplatine Irinotecan Survie médiane 7 à 11 mois < 1 an HER HER1, HER2, HER5 KIT RET IGFR MET 1 - Récepteurs / Transduction 2 - Angiogenèse 4

5 HER 1 - Récepteurs / Transduction HER1, HER2, HER5 Cible HER2 5

6 Ac anti-her2 (trastuzumab/ herceptin ) ASCO 2005 Cancer du sein (essais adjuvants) Acanti-HER2 : Essai ToGA Phase III 1 ère ligne (M+ ou LA) ADK gastriques ou JOG surexprimant HER2 IHC : HER2 3+ ou FISH : + (même si HER2 : 0 ou + en IHC) 22% (810) des 3807 tumeurs testées : HER2 (584 soit 15% inclus dans ToGA) 6

7 ToGA Objectif : SG de 10 à 13 mois (NB : revu par IDMC). Stratification : Stade avancé / M+ Estomac / JOG Mesurable / non ECOG 0-1 / 2 Capé. / 5FU R N = /2005 à 12/2008 5FU ou Capécitabine Cisplat. (6C) / 3 semaines 5FU ou Capécitabine Cisplat. (6C) Trastuzumab(Herceptin ) / 3 semaines jusqu à PD NB : choix = 88% Capé - P et 12% 5FU - P Capé 2000 mg/m 2 /j x 14j ou 5FU : 800 mg/m 2 /j x 5 j CDDP 80 mg/m 2 J1 Trastuzumab 8 mg/kg J1 puis 6mg/kg / 3 sem. Survie Globale. Probability FC + T FC Events Median OS HR % CI 0.60, Time (months) p value No. at risk CI, confidence interval; T, trastuzumab Sans majoration de la toxicité. 7

8 Survie Globale des IHC2+/FISH+ ou IHC3+ (analyse exploratoire planifiée) Probability FC + T FC Events Median OS HR % CI 0.51, Time (months) No. at risk Trastuzumab (herceptin )& cancer gastrique 1 ère thérapie ciblée efficace dans sous-groupe de K gastriques AMM (en association avec CF) Traitement de choix des K gastriques surexprimant HER2 : Formes intestinales > formes diffuses IHC 3+ ou IHC 2+ et FISH+ Recherche d expression de HER2 à demander si indication de Tttde 1 ère ligne et pas de CI Bloc tumoral paraffine / fixé par formol Évaluation IHC (et HIS par FISH ou CISH si IHC 2+ : 10% des cas) 8

9 Essais en cours avec Trastuzumab JACOB (n = 780 ; 1 ère ligne) : XP + Trastuzumab vs XP + Trastuzumab + Pertuzumab HELOISE (n = 400 ; 1 ère ligne) : XP + 2 doses de Trastuzumab Anti-HER2 (Les autres, en dehors du trastuzumab) Lapatinib (Tyverb ) TKI anti-her2 HER1 Lapatinib 9

10 Lapatinib (Tyverb ) TKI anti-her2 HER1 2 études de phase III LOGic: 1 ère ligne (ASCO juin 2013) TyTAN: 2 ème ligne (ASCO GI janvier 2013) Satoh et al. J Clin Oncol 2014, 32: Lapatinib Essai TyTAN 2 ème ligne Avec amplification HER2 (FISH) Prétraités par L1 à base de 5FU et/ou Platine 6% prétraités par trastuzumab LAPATINIB : 1500 mg/j PACLITAXEL : 80 mg/m 2 /sem 3 w/ 4 (N = 261) Satoh et al J Clin Oncol 2014, 32:

11 Essai TyTAN Survie Globale L + P (n = 132) P (n = 129) Médiane 11 mois 8,9 mois HR (95%CI) 0,84 (0,64-1,11) Two-sided p-value 0,2088 Survie sans Progression : 5,4vs 4,4mois (NS) Taux de réponse 27%vs 9% Profil de tolérance connu sans effets secondaires inattendus. Satoh et al J Clin Oncol 2014, 32: Etude négative Mais Essai TyTAN Survie Globale L + P (n = 132) P (n = 129) Médiane 11 mois 8,9 mois HR (95%CI) 0,84 (0,64-1,11) Two-sided p-value 0,2088 Survie sans Progression : 5,4vs 4,4mois (NS) Taux de réponse 27%vs 9% Profil de tolérance connu sans effets secondaires inattendus. Satoh et al J Clin Oncol 2014, 32:

12 Essai TyTAN Analyse pré-spécifiée Sous-groupe IHC 3+ Efficacité du lapatinib dans le sous-groupe IHC 3+ Pose le problème de la population d étude sélectionnée sur le statut HER2 FISH+ avec une proportion inattendue de IHC1+ et 0 (35%) Satoh et al J Clin Oncol 2014, 32: Lapatinib Essai LOGiC 1 ère ligne Avec surexpression ou amplification HER2 HER2+ centralisé après randomisation : 487 / 545 inclus O 130 mg/m 2 J 1 C 850 mg x2/j J1-14 L 1250 mg/j J1-21 Estomac (87%) Cardia (9%) Œsophage (4%) (N = 487) Objectif principal : survie globale chez les patients avec relecture HER2 centralisée Stratification : région (Asie / USA reste du monde) et traitement antérieur J. Hecht, et al., ASCO 2013, A

13 Essai LOGiC Survie globale Médane (mois) (95% CI) CapeOx + L N = mois (10.6, 14.2) HR (95% CI) 0.91 (0.73, 1.12) 2 sided p-value CapeOx + P N = mois (9.0, 11.3) Bénéfice dans les sous-groupes : - Asiatiques - > 60 ans J. Hecht, et al., ASCO 2013, A Essai LOGiC Etude négative Mais Médiane (mois) (95% CI) CapeOx + L N = mois (5.6, 7.0) CapeOx + P N = mois (4.4, 5.7) HR (95% CI) 0.82 (0.68, 1.00), p = 0,0381 Survie sans progression Taux de réponse 53%vs 40% Toxicités G3-4 majorées pour Diarrhée (58 vs 29%), Rash (21 vs 7%), SMP 20 vs 13%. 13

14 Anti-HER2 (les autres, en dehors du trastuzumab) GATSBY Estomac ou cardia M+ (surexpression HER2)2 ème ligne HER2 +++ Phase II (n = 175) Objectif : tolérance PhaseIII (n = +237) Objectif : Survie R 2 2 T-DM1 3.6 mg/kg / 3 sem. T-DM1 2.4 mg/kg / sem. T-DM1 Meilleure poso issue de la phase II vs 1 TAXANE (docé ou pacli.) TAXANE (docé ou pacli.) Promotion : Labo ROCHE 14

15 Anti-HER2 (les autres, en dehors du trastuzumab) Trastuzumab reste le seul anti-her2 validé en 1 ère ligne des cancers gastriques HER2+ Anti HER1 (EGFR) Expression : 40% Surexpression : > 10% Mutations Kras/ Braf: rares. Thérapies anti-egfr : Ac anti-egfr: - Cmab - Pmab TKI : - Erlotinib - Gefitinib 15

16 REAL3 Anti EGFR (Pmab)1 ère ligne Acanti-EGFR: Essais REAL et EXPAND N = 553 R EOX EOX + Pmab EXPAND Anti EGFR (Cmab)1 ère ligne N = 713 R XP XP + Cmab 16

17 REAL3 Anti EGFR (Pmab)1 ère ligne N = 553 R Waddel TS et al. EOX EOX + Pmab EXPAND Anti EGFR (Cmab)1 ère ligne N = 713 Lordick F et al R XP XP + Cmab 8,8 vs 11,3 mois, HR 1.004, p = 0,954 REAL3 Anti EGFR (Pmab)1 ère ligne N = 553 R Waddel TS et al. EOX EOX + Pmab EXPAND Anti EGFR (Cmab)1 ère ligne 9,4 vs 10,7 mois, HR 1.37, p = 0,013 N = 713 Lordick F et al R XP XP + Cmab 17

18 EXPAND Analyse de l efficacité en fonction du statut HER2 et EGFR HER2+ (n = 144) HER2- (n= 535) Survie globale médiane (mois) XP + cetuximab 13,3 9,2 XP 14 9,7 Taux de réponse tumorale (%) XP + cetuximab 51,4 27 XP 37,5 26,4 HER2- (vs HER2+) : Risque de décès majoré : HR : 1,55 [95IC : 1,244 1,936], Taux de réponse moindre : OR : 0,477 [95IC : 0,316 0,72] EGFR (n=774/904) Score IHC : Médiane 0 (0-300) Pas de seuil discriminant Haut score EGFR : Tendance à l amélioration de la SG, la PFS et le taux de RO dans le bras cetux. F. Lordick, et al., ASCO 2013, A 4021 Anti HER1 (EGFR) Thérapies anti-egfr : Quelques études de phase II Peu d activité Ac anti-egfr: - Cmab - Pmab TKI : - Erlotinib - Gefitinib 18

19 Essai TRANSCOG : gefitinib et cancer de l œsophage Phase III (UK) 2 ème ligne Présentée à l ESMO 2012 (Abs # LBA20-PR DR. Ferry et al,, ESMO 2012) Étude négative en survie globale (obj. Principal) mais positive en SSP CE (25%)ou ADK (75%) Œsophage ou Cardia (I et III) N = 450 Au moins 1 ligne antérieure PS R Gefitinib (n=225) 500mg/24H Placebo (n=225) Duttonet al. Lancet Oncol2014; 15: Essai TRANSCOG : gefitinib et cancer de l œsophage Phase III (UK) 2 ème ligne Présentée à l ESMO 2012 (Abs # LBA20-PR DR. Ferry et al,, ESMO 2012) Étude négative en survie globale (obj. Principal) mais positive en SSP CE (25%)ou ADK (75%) Œsophage ou Cardia (I et III) N = 450 Au moins 1 ligne antérieure PS R Gefitinib (n=225) 500mg/24H Placebo (n=225) Etude du nombre de copies du gène EGFR Analyse en FISH du nombre de copies du gène EGFR (EGFR-CNG) n = 295 tumeurs (sur 450) n = 48 (16,3%) : augmentation du nombre de copies d'egfr R. Petty et al, ASCO 2014, A

20 Survie globale : bénéfice du gefitinib chez les patients avec EGFR-CNG mais pas chez les non EGFR-CNG Patients EGFR - CNG Patients sans EGFR -CNG 1.00 Placebo médiane 3.47 mois Gefitinib médiane 4.47 mois 1.00 Placebo médiane 3.0 mois Gefitinib médiane 4.1 mois Survival probability HR= 0.52 (95% CI 0.28 to 0.96) Log rank test p=0.033 Survival probability HR= 0.90 (95% CI 0.69 to 1.17) Log rank test p=0.429 P G mois P G mois SSP et taux de contrôle : bénéfice du gefitinib pour les patients EGFR - CNG R. Petty et al, ASCO 2014, A 4016 P PIP3 P PIP2 PI3K Grb2 RAS P RAF P AKT P MAPK MEK P P Prolifération Migration Adhésion Survie cellulaire Angiogenèse Transcription de gènes 20

21 Inhibition m-tor N = ème ou 3 ème ligne R 2:1 Everolimus 10 mg/j N = 439 Placebo N = 217 Jusqu à progression 21

22 Survie Globale (objectif principal) Probability of Overall Survival (%) Censoring Times Everolimus + BSC (n/n = 352/439) Placebo + BSC (n/n = 180/217) Kaplan-Meier medians Everolimus + BSC: Placebo + BSC: 5.39 months 4.34 months Hazard ratio: 0.90 (95% CI, ) Log-rank P value = Time (months) No. of patients still at risk Time (months) Everolimus Placebo Survie sans progression Probability of Progression-Free Survival (%) Kaplan-Meier medians Everolimus + BSC: Placebo + BSC: Censoring Times Everolimus + BSC (n/n = 386/439) Placebo + BSC (n/n = 206/217) 1.68 months 1.41 months Hazard ratio: 0.66 (95% CI, ) Log-rank P value < Time (months) No. of patients still at risk Time (months) Everolimus Placebo

23 Qualité de vie Donc étude négative même si certains objectifs secondaires étaient positifs Manque de biomarqueurs permettant d indetifier un potentiel sous-groupe d intérêt Autres cibles Etc HER1, HER2, HER5 HER KIT RET IGFR MET 23

24 HGF/c-Met Pathway MET & cancer gastrique : 5 % : amplification de Met 25 % : surexpression (2+ ou 3 +) Facteur de mauvais pronostic 24

25 Rilotumumab-Phase II Rilotumumab- Phase II Analyse de l expression de c-met par IHC sur 90/120 tumeurs (c Met high : > 50 cellules avec marqueur cytoplasmique 1) 38 c-methigh / 52 c-metlow Facteur pronostique Bras C (sans Rmab) : SSP c-methigh(5,7 mois) < c-metlow(na) HR 3,22 [1, 08 9,63] p = 0,023 Facteur prédictif 25

26 Anti-MET En cours d évaluation MEGA (PRODIGE 17 / ACCORD 20) Rilotumumab (AMG102) : Ac anti-hgf 26

27 Anti-MET En cours d évaluation Ph III R n = 450 Objectif : S. Globale ECX + Rilotumumab ECX + placebo MEGA (PRODIGE 17 / ACCORD Etude 20) RILOMET-1 (AMGEN) Rilotumumab (AMG102) : Rilotumumab Ac anti-hgf (AMG102) : Ac anti-hgf Tumeurs avec surexpression de cmet Anti-MET En cours d évaluation Ph III n = 450 Objectif : S. Globale ECX + Rilotumumab Ph III R ECX +placebo n = 800 Objectif : S. Globale FOLFOX + Onartuzumab FOLFOX + placebo MEGA (PRODIGE 17 / ACCORD Etude 20) RILOMET-1 (AMGEN) Etude YO28322 (ROCHE) Rilotumumab (AMG102) : Ac anti-hgf Rilotumumab (AMG102) : Ac Onartuzumab anti-hgf : Ac anti-met Tumeurs avec surexpression Tumeurs de cmet avec surexpression de cmet 27

28 HER HER1, HER2, HER5 KIT RET IGFR MET 1 - Récepteurs / Transduction 2 - Angiogenèse Rappel Essai AvaGast Beva/ 1 ère ligne Etude Négative mais : -SSP positive (HR 0,80, p = 0,0037) -sous groupes : efficace hors Asie Survivalrate XP + Placebo XP + Bevacizumab 10,1 mois vs 12,1 mois HR = 0,87 (p = 0,1) Study months N =

29 Rappel Essai AvaGast Beva/ 1 ère ligne Etude Négative mais : -SSP positive (HR 0,80, p = 0,0037) -sous groupes : efficace hors Asie «Bevacizumab& cancer gastrique» : quelles suites? Post AVAGAST : Efficacité à re-évaluer? Identifier des sous-groupes? Autre étude de phase III : En situation «(néo)-adjuvante» péri-opératoire MAGIC 2 Van Cutsem E. JCO 2012;30: Plasma VEGF-A and tumor neuropilin-1 are strong biomarker candidates for predicting clinicaloutcome in patients with advanced gastric cancer treated with bevacizumab. 29

30 Ramucirumab Anti-VEGFR2 VEGF Récepteurs 30

31 ADK M+ Estomac ou cardia après échec5fu CDDP < 4 mois post-l1 ou < 6 mois post-adjuvant R 2:1 N = 355 Ramucirumab 8 mg/kg toutes les 2 semaines N = 238 Placebo N = 117 Jusqu à progression BSC, best supportive care; ECOG PS, Eastern Cooperative Oncology Group performance status; EOT, end of treatment; HRQoL, health-related quality of life; ORR, overall response rate; OS, overall survival; PFS, progression-free survival; PO, orally. ClinicalTrials.gov identifier: NCT Obj I : Survie Globale 62 31

32 Survie globale REGARD objectifs secondaires Survie sans progression : Médianes : 2,1 vs 1,3 mois, HR 0,48, p<0,001 Taux à 12 semaines : 40 vs 16 % Taux de réponse : RO : 3,4 vs 2,6% taux de contrôle : 49 vs 23% p < 0,0001 Bonne tolérance 32

33 N = 655 R Paclitaxel + Ramucirumab N = 330 Paclitaxel + Placebo N = 335 Paclitaxel J1/8/15 J1=J29 Ramucirumab 8 mg/kg tous les 14 jours Survie globale median 9 6 months vs7 4 months HR [95% CI ]; p=

34 Ramucirumaben 1 ère ligne? échec Rappel : Ramucirumab : Ac anti-vegfr2 2 études de phase III positives en 2 ème ligne : EtudephaseII, US, n = 168 REGARD (Lancet 2014; 383: 31 39) RAINBOW (Lancet Oncol Oct;15(11): HH. Yoon et al, ASCO 2014, A 4004 Ramucirumaben 1 ère ligne : échec Rappel : Ramucirumab : Ac anti-vegfr2 2 études de phase III positives en 2 ème ligne : EtudephaseII, US, n = 168 REGARD (Lancet 2014; 383: 31 39) RAINBOW (Lancet Oncol Oct;15(11): Survie sans progression (%) Placebo + FOLFOX 6,4 vs 6,7 mois HR 0,98, IC95% [0,69-1,37], p = 0,89. RAM + FOLFOX HH. Yoon et al, ASCO 2014, A

35 Rappel : Ramucirumaben 1 ère ligne : échec Ramucirumab : Ac anti-vegfr2 2 études de phase III positives en 2 ème ligne : REGARD (Lancet 2014; 383: 31 39) RAINBOW (H. Wilke et al., ASCO GI 2014, LBA7) EtudephaseII, US, Œso: n = %, Cardia : 30%, Estomac : 25% Survie sans progression (%) Placebo + FOLFOX 6,4 vs 6,7 mois HR 0,98, IC95% [0,69-1,37], p = 0,89. RAM + FOLFOX HH. Yoon et al, ASCO 2014, A 4004 Rappel : Ramucirumaben 1 ère ligne : échec Ramucirumab : Ac anti-vegfr2 2 études de phase III positives en 2 ème ligne : REGARD (Lancet 2014; 383: 31 39) RAINBOW (H. Wilke et al., ASCO GI 2014, LBA7) EtudephaseII, US, Œso: n = %, Cardia : 30%, Estomac : 25% Survie sans progression (%) 100 6,4 vs 6,7 mois HR 0,98, IC95% [0,69-1,37], p = 0, Phase III : XP +/-Ramu RAM + FOLFOX 20 Placebo + FOLFOX HH. Yoon et al, ASCO 2014, A

36 Apatinibefficaceen 3 ème ligne Apatinib : TKI anti VEGFR2 (Src, Kit, etc.) EtudephaseIII, Chine, n = 273 S. Qin et al, ASCO 2014, A 4003 Apatinibefficace en 3 ème ligne Apatinib : TKI anti VEGFR2 (Src, Kit, etc.) EtudephaseIII, Chine, n = HR = 0,71 IC95% [0,54 0,94] p< 0,016 LogrankP= Survie Globale m 6.5m Apatinib (850 mg/j) 0.0 Placebo S. Qin et al, ASCO 2014, A

37 Apatinibefficace en 3 ème ligne Apatinib : TKI anti VEGFR2 (Src, Kit, etc.) EtudephaseIII, Chine, n = 273 Survie Globale er TKI efficace dans le K estomac HR = 0,71 IC95% [0,54 0,94] p< 0,016 LogrankP= Renforce l approche de l inhibition de la voie du VEGF 6.5m 4.7m (VEGFR2) Apatinib (850 mg/j) 0.0 Placebo S. Qin et al, ASCO 2014, A 4003 HER HER1, HER2, HER5 KIT 2 - Angiogenèse RET IGFR L immunothérapie MET 1 - Récepteurs / Transduction 37

38 Ac anti-ctla4 : Ex de l ipilumumab : phase 2 : FOLFOX -> cape vs ipilumumab Ex du tremilimumab : phase 2 38

39 L arrivée des anti-pdl1 Pembrolizumab (MK-3475) Ac-anti PD-L1 / L2 Approuvé dans le mélanome aux USA Cancer gastrique : Surexpression PD-L1 / PD-L2 Essai KEYNOTE 012 Etude de phase 1b»Cancer gastrique avancé»avec surexpression PD-L1 / PD-L2»Prétraités par 1 ligne(s)»pembrolizumab 10 mg/kg IV / 2 semaines K. Muro et al.; LBA15PP_ESMO 2014 L arrivée des anti-pdl1 162 patients 65 avec surexpression de PDL1/2 39 inclus Deux tiers : 2 lignes de chimio RO : 30,8% Contrôle de la maladie : 43,6% Tolérance : Tox G 3 : 3 patients (7,7%) dont 1 DC par pneumopathie Profil général acceptable - Asthénie (12%), - Hypothyroïdie (13%), - Anorexie (10%) Change from Baseline in Sum of Longest Diameter of Target Lesion, % Maximum PercentChange From Baseline in Tumor Size (RECIST v1.1, Investigator Review) % of patients experienced a decrease in tumor burden Preuve d efficacité thérapeutique du pembrolizumabdans le cancer gastrique Etude de phase 2 prévue en 2015 K. Muro et al.; LBA15PP_ESMO

40 12/11/2014 En conclusion Chimiothérapie 1ère et 2ème ligne NB : stratégie de pause / entretien non étudiée Thérapies ciblées HER2 établi et en cours VEGFR2 établi et en cours MET : en attente EGFR : épuisé Intérêt de : Meilleure compréhension oncogenèse Identification de biomarqueurs Immunothérapie Chirurgie A ne pas oublier 40