Applications pratiques des analyses moléculaires à partir de tissus en oncologie : le point de vue du clinicien

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1 Applications pratiques des analyses moléculaires à partir de tissus en oncologie : le point de vue du clinicien BOUSQUET Guilhem Paris, 7 décembre 2011

2 Analyses moléculaires Diagnostic Facteurs pronostiques Prédiction de la réponse thérapeutique

3 Cancer du sein: classification moléculaire 4 types principaux Luminal A: RE/RP+,cerbB2, Ki67<14%* Luminal B: RE/RP+, cerbb2, Ki67 fort Her2 Basal *Cut off défini selon une étude de profile d expression de gènes Perou, Nature 2000 Cheang, JNCI 2009

4 Consensus Saint-Gallen Luminal A: pas de CT de référence, type moins chimiosensible Luminal B: nécessité d intégrer anthracyclines et taxanes Basal/triple négatif: intérêt d un alkylant, notamment cyclophosphamide, schéma dose dense? Her2: trastuzumab Goldhirsch, Ann Oncol 2011

5 Cancer du sein et récepteurs hormonaux Méta analyse 20 essais (>21000 patientes) Cancer du sein localisé Au moins 5 ans de tamoxifène EBCTCG, Lancet 2011

6 Cancer du sein et récepteurs hormonaux Diminution du risque de récidive de 39% si ER+ EBCTCG, Lancet 2011

7 Risque de récidive et niveau d expression RE fmol/mg RR récidive 0,67 Bénéfice y compris pour de faibles niveaux de positivité de RE EBCTCG, Lancet 2011

8 Her2 Récepteur transmembranaire Activé par dimérisation Induit cascades kinases intracellulaires Induit prolifération cellulaire et invasion Et Her2 ONCOGENE

9 Her2

10 Slamon, Science 1987

11 Prognostic des patientes HER2+ avec maladie métastatique 2091 patientes traitées en première ligne métastatique Entre 1991 et 2007 suivi médian 16,9 mois 118 patientes HER2+ non traitées par trastuzumab 5,6% 191 patientes HER2+ traitées par trastuzumab 9,1% 1752 patientes HER2 85,3% SG à12 mois = 70,2% SG à24 mois = 41,4% SG à12 mois = 86,6% SG à24 mois = 63,2% SG à12 mois = 75,1% SG à24 mois = 54,9% Les patientes HER2+ traitées par trastuzumab ont une réduction du risque de décès de 44 % par rapport aux patientes HER2 HR = 0,56 (0,45 0,69) p<0,0001 Dawood SS ; Abstract 1018, ASCO 2008

12 Prognostic des patientes HER2+ avec maladie métastatique Probabilité de survie globale 1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0 Négatif Pas de trastuzumab Trastuzumab Mois depuis diagnostic 32 mois Dawood SS ; Abstract 1018

13 Trastuzumab, une révolution Herceptin + paclitaxel Paclitaxel Probability of survival % Time (months) Slamon NEJM Smith

14 Trastuzumab en adjuvant Romond, NEJM 2005

15 Trastuzumab adjuvant Consensus Saint-Gallen pt1b, mais pas pt1an0? 1 an < 1 an pour l instant infra-optimal attente résultats de PHARE > 1 an pour l instant non attente HERA Avec chimiothérapie Concomitant Goldhirsch, Ann Oncol 2011

16 Coût de santé majeur environ euros/patiente en situation adjuvante

17 Cisplatine et cancer TN 27 patientes Cisplatine 75mg/m² 4 cycles 28% pcr Taux basal faible mrna BRCA1 = facteur pronostique Silver, J Clin Oncol 2010

18 Cisplatine et cancer TN Registre 6903 patientes 102 patientes porteuses mutation BRCA1 24% pcr Mais 83% pcr (10/12) si traitement par Cisplatine Byrski, J Clin Oncol 2010

19 Inhibiteurs d EGFR: identifier la bonne cible

20 Cibler surexpression EGFR? Giaccone, JCO 2004

21 Cancer colique: mutations Kras 0% réponse 40% réponses Mutations Kras Réponse au cetuximab Cancer colorectal Pas de relation expression EGFR et réponse cetuximab Lièvre, JCO 2008 Allegra, JCO 2009

22 Cancer BP: mutation EGFR Cisplatine Gemcitabine = chimiothérapie N=1093 patients Giaccone, JCO 2004

23 Mutation L858R Lignée dérivée patiente adénoc, non fumeuse Lynch, NEJM 2004 Paez, Science 2004 Cancer BP: mutation EGFR dans le domaine kinase

24 Médiane survie= 30,5 vs 23,6 mois Carboplatine paclitaxel vs gefitinib Mutation EGFR 100% patients Maemondo, NEJM 2010

25 Toxicités/altération de la qualité de vie Coût économique (médicament, gestion des toxicités) plusieurs milliers de patients traités inutilement par gefitinib pour CBP

26 Toxicités cutanées L un des symptômes les plus fréquents Nouvelles thérapeutiques dites «ciblées» Effet de classe: éruption acnéiforme et inhibiteurs EGFR Syndrome main pied Wyatt Am J Clin Dermatol 2006

27 Fréquence des éruptions acnéiformes Etude Agent thérapeutique Type tumoral Dermatite acnéiforme (tous grades/gr 3-4) (%) Cunningham, 2004 cetuximab CCR 80/9,4 Van Cutsem, 2007 panitumumab CCR 62/0 Ranson, 2002 Gefitinib Phase I 53/1,6 Soulières, 2004 Erlotinib H&N 79/10,4 Vanoefer, 2004 Matuzumab Phase I 64/0 ~65%

28 Toxicité cutanée des inhibiteurs d EGF-R Etude Cunningham, 2004 Van Cutsem, 2007 Agent thérapeutique Type tumoral Dermatite acnéiforme (tous grades/gr 3-4) (%) cetuximab CCR 80/9,4 panitumumab CCR 62/0 Ranson, 2002 Gefitinib PhaseI 53/1,6 Soulières, 2004 Erlotinib H&N 79/10,4 Vanoefer, 2004 Matuzumab phasei 64/0

29 Éruption acnéïforme Éruption papulopustuleuse acnéiforme, pustules confluentes De Van Cutsem et al, Ann Oncol 2005

30 xérose Et puis Trichomégalie Paronychie et granulome pyogénique de l ongle Téléangiectasies De Van Cutsem et al, Ann Oncol 2005

31 Inhibiteur d ALK: exemple de développement réussi 134 lignées CBP: 14 inhibiteurs de kinase 2 sensibles àun inhibiteur d ALK Gène de fusion (EML4) ALK Modèle de transgénèse conditionelle 7% patients porteurs du gène de fusion Phase I crizotinib: 90% contrôle tumoral Mc Dermott, Cancer Res 2008 Soda, PNAS 2008 Kwak, NEJM 2010

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