Le best of de SABCS 2013

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1 Le best of de SABCS 2013 Prévention TNBC RH+ HER2 - TTT locor HER2+ Biologie Pascale RIVERA Florence DALENC

2 Prévention - Epidémiologie Pascale Rivera

3 Prévention International Breast Cancer Intervention Study IBIS II Prévention hormonale chez des femmes à risque Phase III randomisée multicentrique en double aveugle Femme ménopausée -facteurs personnels age menarche age ménopause parité âge à la 1ere naissance taille, BMI hyperplasie atypique, LCIS ( BRCA -facteurs familiaux (suspicion R Anastrozole 5 ans Placebo 5 ans n=3864 Suivi médian = 5 ans Cuzick J et al, S3-01

4 Prévention IBIS II : Résultats Nombre de femmes Anastrozole ( n=1920 ) Placebo ( n=1944 ) Hazard ratio,95%) ( CI P value Tous cancers invasifs 32 ( 2% ) 64 ( 3% ) 0.50 ( ) Cancers invasifs ER-positif 20 ( 1% ) 47 ( 2% ) 0.42 ( ) International Breast Cancer Intervention Study IBIS II Cancers invasifs ER-négatif Carcinomes canalaires in situ 11 ( 1% ) 14 ( 1% ) 0.78 ( ) ( 1% >) 20 ( 1% ) 0.30 ( ) Tout cancer 40 ( 2% ) 85 ( 4% ) 0.47 ( ) < Cuzick J et al., SABCS 2013, S Hazard ratio Réduction de 58% du risque de cancer invasif RH+ Incidence plus importante de troubles vasomoteurs et d'hta

5 Les traitements locorégionaux

6 Actualisation à 10 ans du NSABP- B32 (Julian S2.05) Etude randomisée de phase III GS vs GS CA chez 4000 patientes pn0 clinique CA dans le bras GS si N macroscopiquement envahi 84% de tumeurs de taille 20 mm

7 Survie % Disease free % Survie globale Disease-free % 88% ,3 % 76,9 % 40 TT n Décès 40 TT n Décès 20 SNR+AD SNR SNR+AD SNR HR=1,09 ; p=0,35 HR=1,02 ; p=0, Années après randomisation Années après randomisation Aucune différence en termes de SG et de DFS

8 N = 616 GS avec des métastases occultes: 15,9% Cellules isolées (IHC) ou des micrométastases N = 316 bras GS + CA (16.4%) et n = 300 bras GS seul (15.3%) Récidive locale et loco régionale Occults Mets Group 1 (SN+AND) n=1975 (No., %) Group 1 (SN) n=2011 (No., %) Group 1 (SN+AND) n=316 (No., %) Group 1 (SN) n=2011 (No., %) Local 75 (3,8%) 66 (3,3%) Axillaire 4 (0,2%) 11 (0,5%) Extra-axillaire 5 (0,3%) 4 (0,2%) Local 16 (5,1%) 8 (2,7%) Axillaire 2 (0,6%) 5 (1,7%) Extra-axillaire 0 (0,0%) 1 (0,1%)

9 Survie % Disease free % Cumilative incidence % Gs négatif avec métas occultes Incidence cumulative de récidives loco régionales TT n Localregional events SNR+AD SNR HR=0, 8 ; p=0,52 6,3% ,2% Années après randomisation Survie globale avec métas occultes 0 TT n Décès SNR+AD SNR HR=0,98 ; p=0, Années après randomisation 86,7 % 85,2 % Disease-free survival avec métas occultes TT n Décès SNR+AD SNR HR=0,82 ; p=0, Années après randomisation 76,4 % 69,9 %

10 La présence de métastases occultes chez 15.3% des patientes qui n ont eu que le GS n affecte donc pas de façon significative la SG, ni la DFS même s il existe une différence absolu de 2.1 % en termes de taux de rechute locorégionale. Le groupe NSABP conclu que le CA, en cas de métastases occultes du GS, n a pas intérêt et que l analyse en routine par immunohistochimie du GS n est donc pas à recommander en routine.

11 Etude PRIME 2 (Kunkler S2.01) Etude randomisée de phase III Après chirurgie conservatrice du sein : HT seule vs RTE (45-50 en fractions) + HT N= 1326 Âge > 65 ans, pn0, RH+ ou RH neg, chirurgie R0 1 marges ) mm), taille 30 mm

12 Le calcul a été fait sur un risque de récidive locale à 5 ans de 2% après radiothérapie, versus 5% sans radiothérapie Soit 1300 patientes nécessaires Le suivi médian est de 5 ans

13 Incidence cumulative des récidives PRIME 2 - Contrôle local Sans RT (n=668) RT (n=658) Récidive locale Total 32 Taux actuariel à 5 ans % 6 1.3% Sans RT Donc essai positif 2 P=0.002 RT Temps (années) 5

14 PRIME 2 - Effet de la RT en fonction d expression des RE Récidive locale /N (%) RE* RT - RT + p-value Elevée (7-8) 19/594 (3.2%) 5/602 (0.8%) Faible (2-6) 7/63 (11.1%) 0/54 (0%) 0.015

15 Survie (%) PRIME 2 SG 1.0 RT 0.75 Sans RT 0.50 Survie globale (décès) Taux actuariel à 5 ans P = 0,24 Sans RT (n=668) % 0.25 RT (n=658) % Total Temps (Années) 5 6 Kunkler IH et al., SABCS 2013, S2-01

16 La SG à 5 ans seulement, n est pas différente mais le design de l étude n a pas été élaboré pour répondre à cette question. En pratique, la RTE améliore le contrôle local après chirurgie conservatrice du sein et reste un standard, et ce quelque soit l histologie de la tumeur et l âge de la patiente. Une discussion d abstention de RTE doit être exclusivement réservée au cas par cas, chez les femmes les plus âgées et/ou ayant des comorbidités au prorata du risque intrinsèque d évènements liés à la tumeur.

17 ttt locor des BC de stade IV d emblée La question éternelle du traitement locorégional des BC de stade IV. d emblée La méta-analyse (Petrelli et Barni Med Oncol., 2012) bénéfice en termes de survie chez les ptes!biaisnombreuxdemais locortttunrecevant Deux communications orales..!réponseaucunetrouveneonmais

18 L idée que le traitement local du cancer primitif améliore le pronostic est basé sur des études rétrospectives Hazard ratio IV, Random, 95% CI Year Hazard ratio IV, Random, 95% 0.75 (0.71, 0.79) (0.58, 0.65) (0.36, 1.00) (0.80, 2.10) (0.21, 1.19) (0.42, 0.67) (0.58, 0.66) (0.56, 0.91) (0.40, 1.60) (0.51, 0.76) (0.29, 0.77) (0.79, 1.00) (0.46, 1.09) (0.35, 0.77) (0.84, 1.05) (0.48, 0.70) (0.59, 1.37) 2012 La résection de la tumeur primitive dans les cancer du sein stade IV est associé à une survie plus longue qu en l absence de chirurgie Overall hazard ratio 0.69 (95% CL 0.63, 0.77) 0.69 (0.63, 0.77) En faveur de la chirurgie Pas en faveur de la chirurgie Petrelli & Barni et al., 2012

19 Deux études randomisées Badwe S 2.02 et Soran S 2.03 Tata Memorial Turquie MF Nombre de patientes 350 ( ) 271 ( ) Objectif principal Survie globale Survie globale Bénéfice prévu Survie médiane Augmentation de survie de 18 to 24 months Amélioration à 3 ans de 17% to 35% Premier traitement CAF±T Traitement local initial Stratification Nombre et type de metastases, ER status, age, menopause NA Radiothérapie oui oui Subset analysis (Pre-planned?) Nombre et type de metastases, ER status, age, menopause Age, ER/HER2/triple negative; nombre de sites, os seul lésion unique ou multiple osseuses Age 47 et and 52 Taille tumorale NA Plus de T2 & T4 dans le bras Médical pur Grade NA Idem dans les deux bras N+ NA NA ER + 51% et 49 % Moins de ER+ et plus de triple negative dans le bras TT médical Sites métastatiques +/- 3 lesions Un seul site plus fréquent dans le bras chirurgie Os seul Equivalent Moins dans le bras chirurgie et pas de lésion osseuse dans le bras chir

20 Survie cumulée Essai Indien : Badwe S 2.02 Tata Memorial Overall Survival TT loco régional 1 0,8 0,6 HR= 1.04, 95% CI= , p=0.79 Anthracyclines ± Taxanes (CR/PR) R Pas de tt Loco-Regional 0,4 0,2 0 N at risk No LRT LRT Pas de tt LR (n=177) tt LR (n=173) % 19.2% Temps (mois) Aucune différence en termes de SG, y compris quelque soit le sous groupe des patientes considéré

21 Survie globale Essai turque : Soran S 2.03 Méta osseuse unique 1 0,8 0,6 Chirurgie 0,4 0,2 Pas de chirurgie Os seul n Décès Mediane Moyenne HR (95% CI) P 0 Chirurgie 33 3 NR 47,5 0,23 Standard ,1 (0,06-0,89) 0, Mois Pas de différence en SG selon âge, nb de M+ et leur siège, TNBC ou pas, statut HER2 sauf pour les ptes avec une loc secondaire UNIQUE

22 Les nombreux biais et la méthodologie non optimale de ces 2 études ont été soulignés et ont suscités de nombreuses remarques et questions En pratique, aucune conclusion pragmatique ne peut être faite à l issu de ces études, une décision partagée avec la patiente après RCP reste la règle!

23 Tumeurs triple-négatives Pascale Rivera

24 TN- Néoadjuvant CALGB Evaluation de l intérêt du Carboplatine et/ou Bevacizumab en néoadjuvant Phase II randomisée Stades II-III sauf T4d RH<10% HER2- N=443 T2 : 66% N+: 55% Objectif principal : pcr sein Objectif secondaire : pcr sein + ganglions Sikov et al, S5-01

25 Calgb : Impact du carboplatine et du bevacizumab en néo-adjuvant dans les CS TPN? CALGB : Résultats ( pcr=ypt0/is ) Critère de jugement principal pcr Sein (%) TN- Néoadjuvant % ( 40-53% ) 60% ( 54-66% ) N=212 N=221 sans Carboplatine Avec Carboplatine Odds ratio 1,76 P = 0,0018 Le carboplatine majore significativement le taux de pcr dans le sein (et ganglions). Sikov et al, S5-01

26 Tumeurs triple-négatives TN :Néoadjuvant CALGB : Résultats pcr Breast (%) % ( 41-54% ) 59% ( 52-65% ) 10 0 N=218 N=215 Sans Bevacizumab Avec Bevacizumab Odds ratio 1,58 P = 0,0089 Le bévacizumab majore significativement le taux de pcr dans le sein (non significatif pour sein+ganglions). Sikov et al, S5-01

27 TN- Néoadjuvant CALGB Tolérance CALGB : Tolérance L'addition de carboplatine(+/- bevacizumab) : -affecte la délivrance de la chimiothérapie par Taxol et AC, -augmente les toxicités hématologiques. L'addition de bevacizumab: -augmente les neutropénies fébriles -majore le risque d'hta, évenements thrombo-emboliques, hémorragiques, -majore le risque de complications chirurgicales. Sikov et al, S5-01

28 Tumeurs triple-négatives I-SPY-2 Trial Trial Essai de phase II multicentrique, TN : Néoadjuvant avec randomisation adaptative selon biomarqueurs Randomisation adaptative selon les performances des schémas expérimentaux dans les différents sous-types. Rugo et al, S5-02

29 Tumeurs triple-négatives I-SPY-2 Trial Essai de phase II multidrogues, adaptatif TN : Néoadjuvant Objectifs : -screening simultané entre efficacité et tolérance de nouveaux agents ciblés en combinaison à la chimiothérapie -réduction des coûts et du nombre de patients nécessaires ( ganglions Objectif principal : pcr (sein+ ( intermédiaire (+ évaluation IRM Tumeurs de 25 mm ou + RH+/-, HER2+/-, MMP low ou High mais exclusion des tumeurs RH+ et MMPlow. Etude déclarée positive si probabilité de 85% ou + de succès en phase III avec 300 patients. Rugo et al, S5-02

30 Tumeurs triple-négatives TN :Néoadjuvant I-SPY-2 Trial Patientes RH+/RH- et HER2-. N=63 ( AC (44 patientes bras contrôle, recevant Taxol puis Veliparib (inhibiteur de PARP) per os 50 mg BID et Carboplatine AUC6 toutes les 3 semaines avec le paclitaxel suivi de 4 AC Rugo et al, S5-02

31 HER2-/RH+ Tumeurs triple-négatives I-SPY-2 Trial I-SPY-2 : Résultats Trial HER2-/RH- TN :Néoadjuvant Rugo et al, S5-02 Probabilité estimée de succès en phase III 9 vs 90% Pas d intérêt à inclure des RH+ dans la phase III car cela diluerait l effet du traitement Toxicités (notamment hématologiques) supérieures dans le bras Carboplatine/Véliparib comparativement au bras contrôle.

32 Dérégulation de la voie de signalisation dépendante de MET observée dans de nombreuses tumeurs. Hyperexpression de MET : facteur de mauvais pronostic des tumeurs triple-négatives. C-MET = Hepatocyte Growth Factor R Récepteur Tyrosine Kinase

33 ONARTUZUMAB : AC anti MET

34 wpaclitaxel +/- Bevacizumab +/- Onartuzumab TN - Métastatique /LA Etude de phase II multicentrique, double-aveugle, vs placebo Onartuzumab : AC monoclonal recombinant, humanisé dirigé contre MET L1/2 M+ N=185 Cross-over accepté Objectif primaire : SSP R 1:1:1 Evaluation expression MET (2+/3+ : 11.5%) wpaclitaxel Onartuzumab wpaclitaxel Bevacizumab wpaclitaxel Onartuzumab Bevacizumab SSP : 5.4 mois (n=60) HR : 1.74 SSP : 7.2 mois (n=62) SSP : 7.3 mois (n=63) HR : 1.08 L addition de l Onartuzumab à paclitaxel +/- bevacizumab n améliore pas la SSP. Dieras et al,p

35 Somlo et al. P Mina et al. P Tumeurs triple-négatives TN :Métastatique /LA Inhibiteurs de PARP Patientes BRCAm Veliparib (ABT-888) BMN patients 11 BRCA1m + 9 BRCA2m 14 patients en réponse ou stable à 2 mois Tolérance acceptable 18 patients avec cancer du sein (Phase II tous cancers) 13 patients en réponse ou stable à 2 mois Tolérance acceptable

36 Tumeurs triple-négatives Take home message Trois études en faveur du carboplatine en situation néoadjuvante GeparSixto : ASCO 2013 CALGB : SABCS 2013 I-SPY-2 : SABCS 2013 Intérêt à inclure les patientes dans des essais cliniques avec Carboplatine (une étude à venir sur la région ) Inhibiteurs de PARP chez les patientes BRCAm Etudes cliniques nombreuses, dans toutes les situations cliniques

37 Les cancers du sein HER2+

38 Les 1 données en survie de l étude NéoALTTO (Piccart S1.01) n=455, HER2+ (local), > 2 cm (Baselga J, Lancet 2012) Lapatinib 1500 mg/j Lapatinib 1500 mg/j R + Paclitaxel 80 mg/m 2 Trastuzumab 4 mg/kg 2 mg/kg + Paclitaxel 80 mg/m 2 Lapatinib 1000 mg/j* + Trastuzumab 4 mg/kg 2 mg/kg C H I R U R G I E F E C X 3 Trastuzumab 8 mg/kg 6 mg/kg Lapatinib 1000 mg/j + Trastuzumab 8 mg/kg 6 mg/kg + Paclitaxel 80 mg/m 2 6 semaines + 12 semaines 34 semaines

39 % in pcr in the breast Critère de jugement principal = pcr (ypt0/is) Lapatinib (L) Trastuzumab (T) L + T L+T augmente significativement la pcr (notamment dans les RH-) Diarrhées, anomalies du bilan hépatiques et rash cutanées significativement plus élevés dans les bras L (L ou L+T) Plus d événement cardiaque dans le bras L+T (4.7%) que dans les bras L (1.32%) ou T(1.35%) Délivrance du L inférieure à T

40 Event free survival Event free survival Event free survival Survie sans événement (SSE) : objectif sec SSE (suivi médian = 3,84 ans) All patients Lap + Tras Lap Tras 100% 100% 80% HR positive 80% 60% 40% 20% 0% 0 Arm Lap + Tras No. patients No. events 3yr EFS rate % Lap % Tras % Test for interaction according to HR status Lap + Tras vs. Tras p=0.48 Lap vs. Tras p=0.56 Hazard ratio c.f. Tras 0.78 ( ) 1.06 ( ) P-value Years since randomisation Pas de différences significatives entre les 3 bras Tendance pour un bénéfice de la combinaison en SSE dans les tumeurs RH- Données similaires en survie globale 60% 40% 20% 0% 0 100% 80% 60% 40% 20% 0% 0 Arm Lap + Tras No. patients No. events 3yr EFS rate % Lap % Tras % Arm Lap + Tras Hazard ratio c.f. Tras 0.96 ( ) 0.92 ( ) Years since randomisation HR negative No. patients No. events 3yr EFS rate % Lap % Tras % Hazard ratio c.f. Tras 0.65 ( ) 1.16 ( ) Years since randomisation P-value P-value

41 Event free survival Event free survival Event free survival Impact pronostique pcr se confirme SSE (Landmark analysis) All patients 100% HR positive 100% pcr No pcr 80% 80% 60% 60% 40% 20% 0% 0 pcr status No. No. patients No. events 3yr EFS rate Hazard ratio pcr % 0,38 No pcr % (0,22 ; 0,63) P-value 0, Years since Landmark date (30 wks after randomization) 40% 20% 0% 100% 80% 0 No. patients No. events Years since Landmark date HR negative 3yr Hazard ratio P-value EFS rate c.f. Tras pcr % 0,50 No (0,18 ; % pcr 1,13) 0,13 Impact pronostique de la pcr confirmé (plus net dans les RH-) Impact retrouvé dans chaque bras de traitement (L, T, L+T) Données similaires en survie globale 60% 40% 20% 0% 0 No. patients No. events 3yr Hazard ratio P-value EFS rate c.f. Tras pcr % 0,34 No (0,17 ; % pcr 0,63) Years since Landmark date 0,001

42 Le double blocage HER2 (TTZ + lapa) ne se traduit pas par une augmentation de la SG malgré majoration de la pcr. Mais puissance statistique limite (455 ptes) et recul peut être non suffisant En 2014 : résultats en DFS et SG de l étude ALTTO pour voir si ce double blocage HER2 améliore la SG à la phase précoce desurviededonnéeslesattendonpuis. NEOSPHERE!

43 doubleduquestionlaencoreou B07 TRIO-US Essai blocage en néoadjuvant mais sans anthracyclines! (Hurvitz S S1.02) Docétaxel + carbo + TTZ vs Docétaxel + carbo + + lapa vs Docétaxel + carbo + TTZ + lapa CHIRURGIE End point : réponse histologique N=140 tumeur HER2+ de taille > 10 mm pcr = 25% bras Lapa vs 47% bras TTZ et 52 % bras TTZ + lapa Toxicité plus marqué dans le bras lapa : 30% d arrêts prématurés bras Lapa

44 Cette étude n apporte pas d info majeure et Supplémentaire Peut on se passer des anthra? Le carbo est il utile? On pourra éventuellent s appuyer sur cette étude pour du TCH en néoadjuvant si CI aux anthracylines

45 Autre double blocage : HER2 et VEGFA : étude BETH (Slamon S1.03) Tumeur HER2+, N+ ou N- à haut risque, évaluation centralisée du status HER2 COHORTE 1 Chimiothérapie sans anthracycline TCH H 6 (T 75 / C AUC 6) 1 an H ( dose de charge 8mg/kg H 6mg/kg J1=J21) COHORTE 2 Chimiothérapie avec anthracyclines TH FEC H 3 T FEC 90 1 an H (dose de charge 8mg/kg H 6mg/kg J1=J21 ) STRATIFICATION Nombre de N+ (0, 1-3,4+) Status des RH (+/-) Centre de traitement n=3509 STRATIFICATION Nombre de N+ (0, 1-3,4+) Status des RH (+/-) Centre de traitement TCH H Bras 1A (n=1617) TCHB HB Bras 1B (n=1614) TH FEC H Bras 2A (n=140) THB FEC HB Bras 2B (n=138)

46 Définition des pn- «à haut risque» Âge 35 ans Et/ou taille > 20 mm Et/ou grade 2 ou 3 Et/ou RH neg

47 Probablitié Objectif 1: Survie sans maladie infiltrante Patientes à risque : Chimio +TB 1752 Chimio +T 1757 Events, n (%) Stratified HR (95% CI) Log-rank p- value Unstratified HR (95% CI) Log-rank p- value Que remarquez vous? Chimio + T (N=1757) Chimio +TB (N=1752) 145 (8) 147 (8) 1,00 (0,79-1,26) 0,9789 1,02 (0,81-1,28) 0, Mois % 92% Suivi médian: 38 mois

48 Probablitié Survie globale % 96% Events, n (%) Chimio + T (N=1757) Chimio + TB (N=1752) 62 (4) 54 (3) 0.2 Stratified HR (95% CI) Log-rank p- value 0,87 (0,60-1,25) 0,4387 Suivi médian: 38 mois Mois Patientes à risque : Chimio +TB 1752 Chimio +T

49 On est heureux des taux de réussite! C est l un des enseignements principaux de. étudecette!bévacizumabduattendutoxicitélaet. AprèsAverelenmétastatique (Gianni Lancet Oncol 2013) Après BEATRICE (Cameron D, Lancet Oncol 2013) la.. place du Béva en phase précoce s éloigne encore un peu plus sauf peut être T4d (cf Beverly, mais phase II mono-bras)

50 Une phase II paclitaxel hebdo + TTZ (Tolaney S1.04) 400 patientes HER2+ ER+ ou ER- N - 3cm P T P T P T P T P T P T P T P T P T P T P T P T Paclitaxel 80 mg/m 2 + Trastuzumab 2 mg/kg x12 T T T T T T T T T T T T T Poursuivi par 13x Trastuzumab 6 mg/kg, J1 = J21

51 Caractéristiques des patientes Age < >70 Taille tumorale T1a 0.5 cm T1b > T1c > T2 > Grade histologique I Bien différencié II Moyennement différencié III Peu différencié Status des RH (RO et/ou RP) Positif Négatif N % % 50%

52 Méthodologie statistique : test du Poisson L hypothèse non acceptable est un taux de. % 9.2 deans 3 àrechute L hypothèse de réussite est un taux de rechute à 3 ans < 5 % Résultats après suivi médian de 3.6 ans Résultats basés sur 1435 ptes/année

53 Disease free survival (Probability) Survie sans maladie pour l ensemble de la population SSM à 3 ans 95% CI % 97.6% to 99.8% p-value < Mois Patientes à risque

54 Disease free survival (Probability) Survie sans progression selon la taille tumorale Des courbes de rêve! Des Nbe d evts SSM à 3 ans 95% CI > 1cm % 96.0% to >99.9% 1cm 5 99.% >99.9% to 98.4% Mois Patientes à risque > 1 cm cm

55 Recul peut être un peu court (3 ans) mais ce schéma peut être considéré comme une option thérapeutique de choix au moins pour les patientes avec un pt1b! Qu en pensez-vous?

56 A l avenir, il faudra exclure des essais cliniques de phase précoce les tumeurs HER2+ qui ont un excellent pronostic sous CT + TTZ Ne pas donner pour rien un double blocage et ne pas masquer la valeur surajoutée de ce dernier

57 O Sullivan S 6.03 : méta-analyse des essais conduits en adjuvant avec le TTZ But : définir une population ayant un très bon pronostic avec CT + TTZ seul pn0, < 20 mm, RH+ ou RH neg DFS à 5 ans : 91% SG 5 ans : 97% Population à exclure des futurs essais!

58 Tumeurs luminales Pascale Rivera Florence Dalenc

59 RH+ : Adjuvant Méta-Analyse sur les biphosphonates EBCTCG 22 essais inclus dans l'analyse Données individuelles, patientes Traitements : ( patientes -clodronate oral (5053 ( 65% ) -zolédronate ( 24% ) -Ibandronate oral -Pamidronate oral -résidronate oral -alendronate oral Coleman et al, S4-07

60 Post-ménopause : récidive cancer du sein RH+ :Adjuvant % ±SE 40 Récidive à distance femmes, evts Bénéfice à 10 ans 3,5%(SE ( 1,2 Logrank 2p = 0,0003 % ±SE 40 Récidive osseuse femmes, 508 evts Bénéfice à 10 ans 2,9%(SE ( 0,8 Logrank 2p < 0,00001 Récidive extraosseuse femmes, evts ( 1,0 Bénéfice à 10 ans 0,9%(SE Logrank 2p = 0,24 % ±SE ,9% 11,3% 5 10 années Non 21,9% 18,4% Bisph ,1% 3,2% 5 10 années Non 8,8% Bisph 5,9% ,2% 8,4% 5 10 années Non 14,3% 13,3% Bisph Absence d'efficacité sur récidive extra-osseuse Coleman et al- S4-07

61 Récidive osseuse selon statut ménopausique RH+ : Adjuvant Evts/femme Bisph Evts Ratio evts annuels sans Bisph Bisph administré Non Logrank O-E Variance of O-E Pre menopause 170/3134 ( 5.4% ) 163/2711 ( 6.0% ) ( 0.11 (SE Perimenopause * 28/461 ( 6.1% ) 19/367 ( 5.2% ) Postmenopause 222/5737 ( 3.9% ) 286/5299 ( 5.4% ) ( 0.08 (SE Total 420/9332 ( 4.5% ) 468/8377 ( 5.6% ) (SE 0.062) 2p= % or Confidence intervals χ: categories 3 betweenheterogeneity 2 =7.5; p= inclus femmes âge <45 si inconnu * Inclus femmes âge si statut ménopause inconnu Bisph better Not better Treatment effect 2p= Bénéfice exclusivement chez les femmes ménopausées Réduction du risque de 34% Coleman et al. S4-07

62 RH+ : Adjuvant Méta-Analyse EBCTCG sur les biphosphonates Conclusions Chez la femme ménopausée : - Réduction du risque de récidive osseuse de 34% - Réduction du risque de mortalité par cancer du sein de 17% - Aucun effet sur risque de récidive extra-osseuse, récidive controlatérale, rechute loco-régionale ou mortalité non liée au cancer - Bénéfice chez N+/N-, RH+/RH-, chimio ou non, traitement IV ou oral, ( prophylactique dose curative (plutôt que Aucun effet chez la femme non ménopausée Coleman et al. S4-07

63 RH+ : Adjuvant Etude NATAN : Etude de phase III Absence de pcr et biphosphonates en post-néoadjuvant Objectif primaire : Survie sans évènement Opéré et Absence de pcr Après CTE à base d anthra/t G3 : 31% RH+ : 79% HER2+ : 17% +/- RTE N=693 R Observation +/- Hormonothérapie (RH+) +/- Trastuzumab (HER2+) Zoledronate 4 mg IV /4sem x 6 puis /3 mois x8 puis /6 mois x5 Suivi : 48 mois 15% SD ou PD post néoadjuvant Von Minckwitz et al. S5-05

64 Etude NATAN : Survie sans progression RH+ : Adjuvant NATAN : Analyse en sous-groupes Absence de bénéfice du Zol en l absence de pcr après traitement néoadjuvant

65 RH+ Adjuvant Etude GIM patientes N+ 60% 1à 3N+, 80 % RH+, 22% HER2+ Objectif principal = Survie sans maladie infiltrante Suivi médian de 7 ans EC T 3 sem n=545 FEC T 3 sem n=544 EC T 2 sem n=502 FEC T 2 sem n=500 3 sem vs 2 sem FEC vs EC 1089 vs 1002 pts ITT 1044 vs 1047 pts ITT Cognetti F et al., SABCS 2013, S5-06

66 (%) Survie sans maladie RH+ Adjuvant Etude GIM 2 : comparaison schéma standard vs sans 5FU EC FEC P= Années Le 5FU n apporte aucun bénéfice supplémentaire par rapport au schéma EC Cognetti F et al., SABCS 2013, S5-06

67 (%) Survie sans maladie RH+ Adjuvant Etude GIM 2 : comparaison schéma standard vs dose dense sem P= parmi les patientes avec une tumeur RH Années 3 sem Le schéma dose-dense permet une amélioration significative 30 de la survie sans progression infiltrante (81% versus 76% à 5 20 ans, p=0,002) et de la survie globale pour cette population N+ Cette supériorité du schéma dose-dense est plus importante ( 60% (Survie sans progression infiltrante à 5 ans : 73% versus Cognetti F et al., SABCS 2013, S5-06

68 RH+ : Adjuvant Pharmacogenetics ELPh Trial Evaluation de la relation entre les symptômes baseline et l arrêt du traitement anti-aromatase Objectif primaire : arrêt traitement pour toxicité dans les 12 mois Exemestane 25 mg/j- 2 ans Ménopausée AI en L1 ou ( 36% ) après Tam R n=503 BMI median : 29.1Kg/m² Age médian :59 ans 31,2% d'arrêt prématuré Evaluation QDV* 0,1, 3, 6, 12, 24 mois pour toxicité + concentration serique oestradiol =140/449 patientes Letrozole 2,5 mg/j- 2ans Evaluation QDV* : Dépression (CESD), Anxiété (MADS-1), ( BCPT ) Sommeil (PSQI),Symptômes Henry et al. S3-02

69 RH+ : Adjuvant ELPh Trial Symptômes baseline et arrêt thérapeutique

70 RH+ : Adjuvant ELPh Trial : analyse multivariée Henry et al. S3-02

71 RH+ : Adjuvant ELPh Trial Arrêt du traitement selon le nombre de symptômes

72 RH+ Adjuvant HOPE Trial Exercice physique vs soins courants pour arthralgies sous IA Sous AI > 6 mois + arthralgies Exercice x2/sem 2.5h/sem monitoring cardiaque 12 mois tout grade n=121 R Evaluation -sévérité arthralgies - QDV - méca liés à exercice et influant sur arthralgies - marqueurs pro-inflammatoires - DMO, BMI, Poids, Muscu, CV, psycho Soins usuels information écrite, appel tel

73 Pain score HOPE : Evolution sévérité des arthralgies (score Brief Pain Inventory) Change worst pain score 7 6 Controls RH+ Adjuvant C Exercisers * * * Baseline *p<.05 3 M 6 M 9 M 12 M A 12 mois, réduction significative de 30% de la sévérité des douleurs Irwin ML et al., SABCS 2013, S3-03

74 Change in Pain score RH+ Adjuvant HOPE : Effet dose de l activité physique 2 month change in BPI scores by dose of exercice Usual care <80% adherence 80% + adherence *p<.05 compared to usual care * Worst Pain * * Pain Severity Pain Interference Le bénéfice est supérieur chez les patientes les plus actives Irwin ML et al., SABCS 2013, S3-03

75 Hormonorésistance RH+ Métastatique Ciblage des différentes voies de signalisation intracellulaire Facteur de croissance RTK PTEN PI3 K Src Ras AKT Raf Voie antiapoptotique mtor ME K Voie de croissance et différenciation Cycline D CDK4/6

76 Hormonorésistance RH+ Métastatique Ciblage des différentes voies de signalisation intracellulaire Facteur de croissance RTK PTEN PI3 K Src Ras AKT Raf Voie antiapoptotique Everolimus Etude BOLEROII Etude TAMRAD mt OR ME K Voie de croissance et différenciation Cycline D CDK4/6

77 Hormonorésistance RH+ Métastatique Ciblage des différentes voies de signalisation intracellulaire Facteur de croissance RTK PTEN PI3 K Src Ras Dasatinib (inhibiteur de tyrosine kinase dont Src) AKT Raf Voie antiapoptotique mto R ME K Voie de croissance et différenciation Cycline D CDK4/6

78 RH+ Métastatique Etude de phase II : Letrozole +/- Dasatinib Stratification DFI 2 ans vs. DFI >2 ans and Tamoxifene préalable versus rien R Letrozole 2.5 mg PO QD + Dasatinib 100 mg PO QD Letrozole 2.5 mg PO QD Crossover autorisé vers Dasatinib + Letrozole en cas de progression 1er objectif : Bénéfice clinique = 71% vs 66% SSP : 20.1 mois vs 9.9 Phase III en cours Toxicités g2/3 : asthénie, rash, nausées, neutropénies Réduction posologique bras Dasatinib : 26% Paul D et al., SABCS 2013, S3-0

79 Hormonorésistance RH+ Métastatique Ciblage des différentes voies de signalisation intracellulaire Facteur de croissance RTK PTEN PI3 K Src Ras AKT mto R Raf ME K Inhibiteur MEK : Selumetinib = AZD6244 Voie antiapoptotique Voie de croissance et différenciation

80 RH+ Métastatique Etude SAKK2108 : Fulvestrant +/- Selumetinib Ménopausées M+ RH+ Progression post AI (+/- TAM) N=46 R Fulvestrant + Selumetinib Fulvestrant + Placebo Objectif Primaire = Contrôle de la maladie ( RC+ RP + SD plus de 6 mois) Bras Sel : 5/23 patients contrôlés (22%) Tox : rash, fatigue, diarrhée, HTA, Œdème, nausées, anorexie, paresthésies, tb musculaires Concession de doses ++++ P Zaman et al.

81 Hormonorésistance RH+ Métastatique Ciblage des différentes voies de signalisation intracellulaire Facteur de croissance BKM120 et autres inhibiteurs PI3K RTK PTE N PI3 K Src Ras AKT Raf Voie antiapoptotique mt OR ME K Voie de croissance et différenciation Cycline D CDK4/6

82 Hormonorésistance RH+ Métastatique Ciblage des différentes voies de signalisation intracellulaire Facteur de croissance RTK PTE N PI3 K Src Ras AKT Raf Voie antiapoptotique mtor ME K Voie de croissance et différenciation Cycline D CDK4/6 Inhibiteurs CDK4/6

83 Tumeurs luminales Take home message -Intérêt des biphosphonates en adjuvant chez la patiente ménopausée Mais Lequel? Comment? Combien de temps? A qui? -Importance du traitement des symptômes avant introduction des anti-aromatases pour favoriser la compliance -Activité physique toujours intéressante+++ -En cas de toxicité notamment,, le 5FU peut être stoppé sans altérer le pronostic des patientes.

84 Les news côté biologie!

85 Les TILs = lymphocytes infiltrant la tumeur (stroma) STARS DU SABCS 2013! TILs intra tumoraux en contact direct avec les cellules tumorales TILs stromaux : entre les cellules tumorales

86 Marqueurs de pronostic dans les BC dès 1992 Aaltomaa S, Eur J Cancer 1992!! Marqueurs de bon pronostic après CT adjuvante en particulier chez TNBC dans l étude BIG Loi S, JCO 2013 Marqueurs prédictifs de la réponse à la CT néoadjuvante, Denkert JCO 2013

87 Loi S : S 1.05 Étude rétrospective : impact du nombre de Tils dans la qualité de la réponse histologique chez n=156 de l étude GeparQUATTRO (Phase II, BC HER2+, CT +/- TTZ) Plus le taux de Tils est élevé plus le taux de pcr est +++ et ce, indépendamment des autres facteurs (tel que statut RH) en analyse multivariée.

88 DFS DFS DFS DFS Analyse en puce du niveau d expression de multiples facteurs impliqués dans la réponse immunitaire chez n=207 de l étude FinHER. C est en particulier lorsque le niveau d expression des gènes CTLA-4 et PD-1 est le plus haut que l on oberve un > majeur de l ajout du TTZ CTLA High Avec Trastuzumab Sans Tratuzumab Temps avant rechute (année) Low Avec Trastuzumab Sans Tratuzumab Temps avant rechute (année) PD High Avec Trastuzumab Sans Tratuzumab Temps avant rechute (année) Low Avec Trastuzumab Sans Tratuzumab Temps avant rechute (année)

89 Le comptage et la caractérisation des Tils pourrait donc à l avenir s imposer comme un élément associé à la réponse (ou pas ) au TTZ On voit se dessiner des perspectives. Ex : TTZ + anti PD-1 ou autre immunomodulateur

90 OS Probability Tils et CT adjuvante TNBC Adams S : S 1.07 Compte des TILs dans deux études adjuvantes ECOG E2197 et E1199 (TNBC ) P=0.02 OS stil=0 (37 events/95 cases) stil=10 (73 events/237 cases) stil (30 events/128 cases) stil (2 events/ cases) Years Plus le nombre de TILs augmente, meilleur est le pronostic Pour 10% d incrémentation des TILs 14% de diminution du risque de rechute ou de décès (p=0.02) 18% de diminution du risque de rechute à distance (p=0.04) 19% du risque de décès (p=0.01)

91 L auteur propose nouvelle classification des TNBC en tenant compte du comptage des Tils compte tenu du fort poids pronostic!méthodologielaharmoniserfautilmais. Il suggère que ce paramètre soit un facteur de stratification dans les essais cliniques à venir.

92 PI3KCA mutations et sensibilité des BC HER2+ aux thérapies anti HER2 Loibl S S 4.06

93 PCR PIK3CA deuxième + fréquente mutations dans le cancer du sein (20%), plus fréquentes chez les RE+, associées avec résistance aux anti-her2 Recherche de mutations exons 9 et 20 par Sanger chez 360 pts HER2 + de GeparQuinto (TZB ou lapatinib) et GeparSixto (TZB et lapatinib ) 20,8% PIK3CA mutations PIK3CA mut N=75 PIK3CA wt N=285

94 Les mutations PIK3CA se produisent dans environ 20% des tumeurs HER2+/RH+ Les taux de pcr sont significativement plus faibles chez les mutants PIK3CA (17% contre 37% avec le double blocage de HER2) Taux pcr le plus bas est trouvé chez les mutés PIK3CA HER2+/HR + (6,3% seulement avec le double blocage) Hétérogénéité des tumeurs HER2+ - Statut RH - Statut PI3KCA Perspectives de ttt antiher2 + PI3Ki (études en cours)

95 Trois mots de l hétérogénéité tumorale!

96 NGS : analyse en grande profondeur de tout l exome (partie transcrite de l ADN) K Blackwell Comparaison tumeurs /mets après traitement - 33 triplets - Pression de sélection - 8.6% nouvelles anomalies Blackwell S04-03 FC Bidard 6 cas (3 catégories RH=, HER2+ TNBC) stades IV d emblée Mutations spécifiques des mets (EMT) TCF7L2 pour ER+ SMAD4 pour HER2+ Suppresseur de tumeur: KRIT1 pour TNBC Bidard FC S06-06

97 Safir 01 biopsies n= 83 métas seules Bachelot S04-03 TP53 PIK3CA FSHR ESR1 AIFM1 AKT1 TTC28 MYH8 CCDC108 MYH7 KIAA1211 TAOK3 ATP8B3 PNPLA7 DNAH6 MYO3A Significantly mutated genes (p<0.05) Comparison to TCGA data SAFIR (Metastatic samples) TCGA (primary tumor samples) 0% 10% 20% 30% 40% Mutated samples TCGA, Nature. 2012; 490: 61 70

98 Les tumeurs primitives et les métastases partagent des anomalies communes Néanmoins, dans les métastases, on retrouve de nouvelles anomalies (gènes de EMT) certaines potentiellement induites ou sélectionnées par le traitement comme ESR1 D autres indépendamment des traitements (HT ou CT). Cela reflète bien les limites d analyse d un fragment de la TP pour éventuellement décider de ttt ciblés en phase métastatique! des anomalies rares potentiellement «targetables», étudiées déjà dans les BC ou non

99 Et enfin les CTCs! L essai SWOG S0500 (Smerage JB et al., abstr. S05-07) visait à démonter que l utilisation du taux de CTC après 1 seul cycle de chimiothérapie de 1 ligne pouvait aider à changer la stratégie thérapeutique et à améliorer la survie globale. N= 624 patientes

100 Et enfin les CTCs! Bras A : CTC d emblée < à 5/ 7.5 ml CTC traitement standard (46 % de l effectif). Si d emblée CTC > 5 / 7.5 ml prélèvement n 2 avant de débuter le C2 - si le taux < 5 CTC même ttt = bras B - si le taux de CTC restait > 5 randomisation entre même CT (bras C1 ; n = 64) jusqu à PD ou le changement immédiat de ligne de chimiothérapie (bras C2 ; n = 59). L essai est négatif car son objectif principal était de montrer un gain en termes de SG chez les patientes bénéficiant d un changement précoce de CT en cas de mauvaise réponse sur les CTC. La médiane de survie globale des 2 bras (C1 et C2) est identique, aux environs de 12 mois.

101 Nous vous remercions de votre écoute!