Prise en charge des CBNPC oligométastatiques

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1 Prise en charge des CBNPC oligométastatiques À partir d'un cas clinique Dr Stéphane HOMINAL, Centre Hospitalier Annecy-Genevois Les incontournables 7 octobre 2014

2 Cas clinique / femme 66 ans - juillet 2008 : Adénocarcinome du lobe sup droit + adenopathies jugulocarotidiennes gauche

3 Cas clinique / femme 66 ans - juillet 2008 : Adénocarcinome du lobe sup droit + adenopathies jugulocarotidiennes gauche - aout 2008 janvier 2009 : curage cervical gauche puis 4 cures de chimiothérapie Cisplatine-Alimta puis lobectomie supérieure droite

4 Cas clinique / femme 66 ans - juillet 2008 : Adénocarcinome du lobe sup droit + adenopathies jugulocarotidiennes gauche - aout 2008 janvier 2009 : curage cervical gauche puis 4 cures de chimiothérapie Cisplatine-Alimta puis lobectomie supérieure droite - fevrier mars 2009 : radiothérapie jugulocarotidienne gauche et médiastinale

5 Cas clinique / femme 66 ans - juillet 2008 : Adénocarcinome du lobe sup droit + adenopathies jugulocarotidiennes gauche - aout 2008 janvier 2009 : curage cervical gauche puis 4 cures de chimiothérapie Cisplatine-Alimta puis lobectomie supérieure droite - fevrier mars 2009 : radiothérapie jugulocarotidienne gauche et médiastinale - avril 2009 novembre 2011 : surveillance semestrielle

6 Cas clinique / femme 66 ans - juillet 2008 : Adénocarcinome du lobe sup droit + adenopathies jugulocarotidiennes gauche - aout 2008 janvier 2009 : curage cervical gauche puis 4 cures de chimiothérapie Cisplatine-Alimta puis lobectomie supérieure droite - fevrier mars 2009 : radiothérapie jugulocarotidienne gauche et médiastinale - avril 2009 novembre 2011 : surveillance semestrielle - novembre 2011 : apparition d'une métastase unique, asymptomatique rolandique gauche

7 Cas clinique / femme 66 ans - juillet 2008 : Adénocarcinome du lobe sup droit + adenopathies jugulocarotidiennes gauche - aout 2008 janvier 2009 : curage cervical gauche puis 4 cures de chimiothérapie Cisplatine-Alimta puis lobectomie supérieure droite - fevrier mars 2009 : radiothérapie jugulocarotidienne gauche et médiastinale - avril 2009 novembre 2011 : surveillance semestrielle - novembre 2011 : apparition d'une métastase unique, asymptomatique rolandique gauche - janvier mars 2012 : éxérèse de la métastase et irradiation du pan encephale et boost sur le lit tumoral. Pas de reprise de chimiothérapie.

8 Cas clinique / femme 66 ans - juillet 2008 : Adénocarcinome du lobe sup droit + adenopathies jugulocarotidiennes gauche - aout 2008 janvier 2009 : curage cervical gauche puis 4 cures de chimiothérapie Cisplatine-Alimta puis lobectomie supérieure droite - fevrier mars 2009 : radiothérapie jugulocarotidienne gauche et médiastinale - avril 2009 novembre 2011 : surveillance semestrielle - novembre 2011 : apparition d'une métastase unique, asymptomatique rolandique gauche - janvier mars 2012 : éxérèse de la métastase et irradiation du pan encephale et boost sur le lit tumoral. Pas de reprise de chimiothérapie. - avril 2012 juillet 2014 : surveillance semestrielle

9 Cas clinique / femme 66 ans - juillet 2008 : Adénocarcinome du lobe sup droit + adenopathies jugulocarotidiennes gauche - aout 2008 janvier 2009 : curage cervical gauche puis 4 cures de chimiothérapie Cisplatine-Alimta puis lobectomie supérieure droite - fevrier mars 2009 : radiothérapie jugulocarotidienne gauche et médiastinale - avril 2009 novembre 2011 : surveillance semestrielle - novembre 2011 : apparition d'une métastase unique, asymptomatique rolandique gauche - janvier mars 2012 : éxérèse de la métastase et irradiation du pan encephale et boost sur le lit tumoral. Pas de reprise de chimiothérapie. - avril 2012 juillet 2014 : surveillance semestrielle - juillet 2014 : récidive sur le lit tumoral

10 Cas clinique / femme 66 ans - juillet 2008 : Adénocarcinome du lobe sup droit + adenopathies jugulocarotidiennes gauche - aout 2008 janvier 2009 : curage cervical gauche puis 4 cures de chimiothérapie Cisplatine-Alimta puis lobectomie supérieure droite - fevrier mars 2009 : radiothérapie jugulocarotidienne gauche et médiastinale - avril 2009 novembre 2011 : surveillance semestrielle - novembre 2011 : apparition d'une métastase unique, asymptomatique rolandique gauche - janvier mars 2012 : éxérèse de la métastase et irradiation du pan encephale et boost sur le lit tumoral. Pas de reprise de chimiothérapie. - avril 2012 juillet 2014 : surveillance semestrielle - juillet 2014 : récidive sur le lit tumoral - aout 2014 : reprise chirurgicale R0

11 Cas clinique / femme 66 ans - juillet 2008 : Adénocarcinome du lobe sup droit + adenopathies jugulocarotidiennes gauche - aout 2008 janvier 2009 : curage cervical gauche puis 4 cures de chimiothérapie Cisplatine-Alimta puis lobectomie supérieure droite - fevrier mars 2009 : radiothérapie jugulocarotidienne gauche et médiastinale - avril 2009 novembre 2011 : surveillance semestrielle - novembre 2011 : apparition d'une métastase unique, asymptomatique rolandique gauche - janvier mars 2012 : éxérèse de la métastase et irradiation du pan encephale et boost sur le lit tumoral. Pas de reprise de chimiothérapie. - avril 2012 juillet 2014 : surveillance semestrielle - juillet 2014 : récidive sur le lit tumoral - aout 2014 : reprise chirurgicale R0 - septembre surveillance

12 6 ans Cas clinique / femme 66 ans - juillet 2008 : Adénocarcinome du lobe sup droit + adenopathies jugulocarotidiennes gauche - aout 2008 janvier 2009 : curage cervical gauche puis 4 cures de chimiothérapie Cisplatine-Alimta puis lobectomie supérieure droite - fevrier mars 2009 : radiothérapie jugulocarotidienne gauche et médiastinale - avril 2009 novembre 2011 : surveillance semestrielle - novembre 2011 : apparition d'une métastase unique, asymptomatique rolandique gauche - janvier mars 2012 : éxérèse de la métastase et irradiation du pan encephale et boost sur le lit tumoral. Pas de reprise de chimiothérapie. - avril 2012 juillet 2014 : surveillance semestrielle - juillet 2014 : récidive sur le lit tumoral - aout 2014 : reprise chirurgicale R0 - septembre surveillance

13 Concept de maladie oligométastatique La question posée est de savoir si certains CBNPC oligométastatiques sélectionnés peuvent espérer une survie prolongée grâce à une approche thérapeutique plus «radicale» que la chimiothérapie standard des stades IV. La question est d autant plus d actualité que les techniques de prise en charge radicale s améliorent avec plus d efficacité et moins de toxicité (vidéochirurgie, radiothérapie stéréotaxique, radiofréquence,..) Prendre exemple sur d autres cancers (mélanome, digestif) Si oui : Comment sélectionner les patients (facteurs pronostiques) qui pourraient bénéficier d une prise en charge «radicale» Quel type de traitement radical? Est-on certain que ces traitements ont un impact sur l évolution naturelle de la maladie oligométastatique?

14 Concept de maladie oligométastatique Le concept de maladie oligométastatique apparaît en 1995 : Elle correspond à moins de 5 localisations secondaires (Hellman S et al, J.Clin.oncol, 1995 ; 13 : 8-10) concept 1 : oligometastases = étape avant diffusion? concept 2 : oligometastases = partie visible de la diffusion?

15 CBNPC stade IV Goldstraw et al, JTO 2007 ; Concept de maladie oligométastatique Données de la littérature

16 Concept de maladie oligométastatique ESMO 2014 Overall survival analysis of stage IV non small cell lung cancer with synchronous isolated metastasis in a large retrospective cohort of 4917 patients with lung cancer AC Toffart 1,2, M Duruisseaux 2, H Nagy-Mignotte 1,2, L Sakhri 2, PY Brichon 2, J Villa 2, D Hoffmann 2, P Guillem 2, JF Timsit 1, D Moro-Sibilot 1,2 1 Institut Albert Bonniot-UJF-INSERM U823, France; 2 CHU de Grenoble, France

17 Concept de maladie oligométastatique Données de la littérature Notion de CBNPC oligométastases synchrones ou métachrones ou de rechute oligométastatique Beaucoup de données rétrospectives hétérogènes avec une grande majorité de séries avec métastases uniques, de faibles effectifs et monocentriques Beaucoup de séries anciennes sans PET scanner ou IRM cérébrale systématique Beaucoup de séries utilisent des techniques de traitement radical, anciennes et dépassées Au total : analyse de la littérature difficile mais il semble tout de même se dégager un phénotype de patients oligométastatiques pouvant bénéficier d une prise en charge radicale.

18 Meta-analyse / publiée en septembre 2014 Ashworth et al, Clinical lung cancer, 2014 ; 15(5) : Objectifs : développer un modèle prédictif pour identifier les patients oligométastatiques qui pourraient être longs survivants Matériels et méthodes : études publiées entre 1985 et 2012 regroupant des patients porteurs de 1 à 5 métastases synchrones ou métachrone avec tumeur primitive contrôlée et traitement radical pour toutes les métastases.

19 Meta-analyse / publiée en septembre 2014 Ashworth et al, Clinical lung cancer, 2014 ; 15(5) : % N0 Age médian 61 ans 62% de traitement chirurgical des métastases 88% Métastase unique

20 Meta-analyse / publiée en septembre 2014 Ashworth et al, Clinical lung cancer, 2014 ; 15(5) : Résultats : - la médiane de suivi est de 53 mois - la médiane de survie est de 26 mois avec 29% de survie à 5 ans - La médiane de survie sans récidive est de 11 mois avec PFS à 5 ans de 13% - 3 facteurs sont significatifs en analyse multivariée : synchrone vs metachrone, stadification N et l'histologie Limites de cette méta-analyse : - nombre important de metastases uniques (difficile d'extrapoler aux 2 ou 3 sites) - nombre important de metastases uniques pulmonaires (2ème cancer?) - Pas d'utilisation du PET en systématique - Pas de données de biologie moléculaire

21 Meta-analyse / publiée en septembre 2014 Ashworth et al, Clinical lung cancer, 2014 ; 15(5) :

22 Meta-analyse / publiée en septembre 2014 Ashworth et al, Clinical lung cancer, 2014 ; 15(5) :

23 Etudes prospectives de phase II De Ruysscher, JTO, 2012 ; 7 (10) : Critères d inclusion : - CBNPC stade IV < 5 métastases - TEP et IRM cérébrale Traitement : - tumeur primitive : T1-3 N0-1 : chirurgie, T4 et/ou N2-3 : chimio-rt séquentielle ou concomitante - métastases : chirurgie +/- radiothérapie - chimio libre

24 Etudes prospectives de phase II De Ruysscher, JTO, 2012 ; 7 (10) : Survie à 2 ans = 23,3% Survie à 3 ans = 17,5 % Survie sans progression à 3 ans = 13,6%

25 Etudes prospectives non controlées Parikh et al, Int J Radiation Oncol Biol Phys, 2014 ; 89(4) : patients inclus prospectivement de 2002 à 2012, à Boston, pour évaluer le rôle du traitement radical de la tumeur primitive sur la survie Médiane de survie : - oligométastatiques = 17 mois - multimétastatiques : 14 mois

26 Etudes prospectives non controlées Parikh et al, Int J Radiation Oncol Biol Phys, 2014 ; 89(4) : En analyses multivariées = facteurs de bon pronostic - PS <2 - NO-1 - ADK - 1 seule métastase

27 Phénotype particulier Génotype particulier? Peu de données spécifiques au cancer bronchique oligométastatique dans la littérature. Lussier, Plos one, 2011 ; 6 : e28650 Immunologie particulière? Microenvironnement de la tumeur : Est-ce que l'environnement de ces tumeurs a une réponse immunitaire plus efficace? Hétérogénéité de la tumeur : Dans les tumeurs avec un haut d'hétérogénéité, est-ce que des sous populations de cellules ont développé des mutations qui leur confère une vitesse de croissance réduite? Est-ce que ces cellules pésentent des antigènes qui activent différemment la réponse des cellules T?

28 Conclusions (1) Peu de données prospectives. Certaines études de phase II ont été interrompues précocement pour défaut d inclusion ces dernières années. Une étude de phase II non randomisée en cours : - NCT «stereotactic Body Radiation Thérapy (SBRT) in métastatic Non-small Cell Lung Cancer» - Début aout 2010 fin aout Cette étude de phase II multicentrique teste l efficacité de la radiothérapie stéréotaxique chez les patients porteurs d un CBNPC oligométastatique ( 5 lésions) en réponse ou stables après 4 cures de chimiothérapie d induction. L hypothèse est que la radiothérapie stéréotaxique après 4 cycles de chimiothérapie est faisable et permet d améliorer le contrôle local des lésions irradiées et améliore la PFS. Pas de phase III : donc peu de données sur un vrai groupe contrôle (patient oligométastatique traité uniquement par chimiothérapie)

29 Conclusions (2) A l évidence, certains patients oligométastatiques sélectionnés ont une survie prolongée après prise en charge radicale du site primitif et des métastases. Ce qui est certain : La seule évidence concerne la chirurgie ou radiothérapie stéréo des métastases cérébrales uniques Andrews et al, Lancet 2004 ; 363 : Patchell et al, N Engl J Med, 1990 ; 322 : Vrais oligométastatiques. Bilan incluant une TEP et une IRM cérébrale La tumeur primitive et les métastases doivent pouvoir bénéficier d une prise en charge «curatrice» Ce qui est moins certain : Faut-il tenir compte des facteurs pronostiques retrouvés dans les études rétrospectives (bon PS, ADK, N0, Maximum 3 métastases?) Faut-il proposer le traitement «curateur» seulement aux patients qui répondent ou sont stables après une chimiothérapie d induction comme proposé dans l étude de phase II en cours? (Est-ce que cela permet de sélectionner encore plus les «vrais» oligométastatiques?

30 Conclusions (3) Discussion de RCP

31 Merci pour votre attention