Cancer du côlon MSI : faut-il un traitement adjuvant?

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1 Mini-revue Cancer du côlon MSI : faut-il un traitement adjuvant? MSI colon cancer: is adjuvant therapy warranted? Aziz Zaanan (1)(2), Olivier Dubreuil (1), Isabelle Trouilloud (1), Pierre Laurent-Puig (2), Julien Taieb (1) 1 H^opital Europeen Georges Pompidou, service d hepato-gastro-enterologie et oncologie digestive, 20 rue Leblanc, Paris 2 H^opital Europeen Georges Pompidou, service de genetique, 20 rue Leblanc, Paris <julien.taieb@egp.aphp.fr> Resume Le phenotype microsatellites instables (MSI) est trouve dans environ 15 % des cancers colorectaux et peut ^etre d origine sporadique ou hereditaire. Plusieurs etudes ont montre que l3es patients avec une tumeur MSI avaient un meilleur pronostic que les patients avec une tumeur a microsatellites stables. Les donnees cliniques les plus recentes indiquent que les patients avec une tumeur MSI de forme hereditaire traites par 5-fluorouracile (5-FU) en situation adjuvante pourraient avoir un gain de survie, contrairement aux formes sporadiques qui n en beneficieraient pas. En revanche, il n existe que peu de donnees concernant le traitement adjuvant par FOLFOX. Certaines donnees preliminaires issues d etudes retrospectives suggerent que l adjonction d oxaliplatine au 5-FU pourrait apporter un gain de survie pour les patients MSI de stade III. Toutefois, ces resultats devront ^etre confirmes par l analyse en cours des echantillons tumoraux provenant des essais randomises anterieurement publies comparant le 5-FU au FOLFOX (etudes MOSAIC et NSABP-C07). n Mots cles : cancer du c^olon, microsatellites instables (MSI), pronostic, chimiotherapie adjuvante Abstract Microsatellite instability (MSI) phenotype occurs in approximately 15% of colorectal cancer (CRC) patients and may be sporadic or hereditary. Several studies have shown that patients with MSI CRC have a more favourable prognosis than those who have microsatellite stable CRC. Recent clinical data indicate that patients with hereditary MSI tumor treated with 5-fluorouracil (5-FU) as adjuvant chemotherapy may have a survival advantage, in contrast to sporadic forms that would not benefit. However, the benefit of oxaliplatin-based adjuvant regimens regarding MSI phenotype remains poorly investigated. Some preliminary data from retrospective studies suggest that addition of oxaliplatin to 5-FU could provide a survival advantage for patients with stage III MSI tumor. Nevertheless, these results should be confirmed by ongoing analysis of tumor samples from previously published randomized trials comparing 5-FU to FOLFOX (NSABP-C07 and MOSAIC studies). n Key words: Colon cancer, microsatellite instability, prognosis, adjuvant chemotherapy HEPATO GASTRO et Oncologie digestive y Tires a part : J. Taieb L ephenotype microsatellites instables (MSI) est trouve dans environ 15 % des cancers colorectaux (CCR) et correspond a une voie de cancerogenese specifique. Cette caracteristique biologique est rarement trouvee dans les formes metastatiques de CCR. Dans cette revue, nous aborderons, dans un premier temps, les differents types de tumeurs Pour citer cet article : Zaanan A, Dubreuil O, Trouilloud I, Laurent-Puig P, Taieb J. Cancer du c^olon MSI : faut-il un traitement adjuvant? Hepato Gastro 2012 ; 19 : doi : / hpg doi: /hpg HEPATO-GASTRO et Oncologie digestive

2 Chimiothérapie des CCR MSI MSI ainsi que les moyens de les diagnostiquer, et, dans un second temps, l impact pronostique et predictif du statut MSI sur la survie des patients traites pour un CCR opere. Définition du type MSI A chaque division cellulaire, l ADN polymerase commet des erreurs en recopiant l ADN. Ces erreurs, plus frequentes au niveau de sequences repetees de quelques nucleotides appelees microsatellites, sont normalement reparees par un systeme de reparation de mesappariements appele MMR (mismatch repair). Les tumeurs deficientes dans le systeme MMR accumulent des mutations (deletions ou insertions de quelques nucleotides) au niveau des microsatellites, et sont appelees MSI. Les microsatellites sont tres nombreux et disperses dans des regions codantes ou non codantes du genome. L instabilite des microsatellites provoquant la deletion ou l insertion dans une sequence repetee codante entraîne un decalage du cadre de lecture du gene qui la contient. La consequence en est le plus souvent une inactivation fonctionnelle du gene concerne, pouvant intervenir dans la transformation maligne des cellules colorectales de type MSI [1]. Le phenotype MSI correspond a environ 15 % des CCR et peut ^etre d origine sporadique ou hereditaire (syndrome de Lynch aussi appele HNPCC [Hereditary Non-Polyposis Colorectal Cancer]). Dans les tumeurs MSI sporadiques, l alteration du systeme MMR est due, dans environ 90 % des cas, a une methylation epigenetique du promoteur du gene MLH1 avec, pour consequence, l absence d expression de cette proteine. Dans les formes hereditaires, le phenotype MSI est secondaire a une mutation constitutionnelle d un gene du systeme MMR. Dans la majorite des cas, ces mutations concernent les genes MLH1 ou MSH2, et plus rarement les genes MSH6 ou PMS2 [1]. Les tumeurs MSI presentent des caracteristiques anatomo-cliniques particulieres, avec une localisation tumorale colique preferentiellement a droite, un grade souvent peu differencie, un type mucineux ou en bagues a chaton et de nombreux lymphocytes intraepitheliaux avec un aspect dit Crohn-like. Le phénotype microsatellites instables (MSI) correspond à environ 15 % des cancers colorectaux et peut ^etre d origine sporadique ou héréditaire Détermination du statut MSI La caracterisation du statut MSI repose sur l analyse comparative des produits d amplification par PCR, obtenus a partir de l ADN tumoral et de l ADN normal du patient. L echantillon recommande par la reunion de consensus de Bethesda en 1997 etait compose de 5 microsatellites : 2 marqueurs mononucleotidiques (BAT25 et BAT26) et 3 marqueurs dinucleotidiques (D5S346, D2S123 et D17S250) [2]. Les tumeurs ayant une instabilite sur au moins 2 de ces 5 marqueurs etaient appelees MSI-H (high), et celles ayant une instabilite sur un seul marqueur, MSI-L (low). Les tumeurs a microsatellites stables (MSS) sont celles ne presentant d instabilite sur aucun des 5 microsatellites. Comme aucune difference clinique n a ete montree entre les tumeurs MSI-L et les tumeurs MSS, nous considererons dans la suite de cet article ces deux entites comme un seul groupe. Les criteres pour reconnaître les tumeurs MSI ont ete revises en 2002, recommandant alors d utiliser en priorite des marqueurs mononucleotidiques (BAT25, BAT26, NR21, NR22 et NR24), qui, en plus d ^etre tres sensibles et specifiques, ont l avantage d ^etre quasi monomorphes (c est-a-dire presentant tres peu de variants de taille dans la population generale), si bien que l analyse comparative de l ADN constitutionnel des patients n est plus indispensable [3]. Une tumeur est consideree comme MSI si elle montre une instabilite d au moins 3 de ces 5 microsatellites mononucleotidiques. Une alternative a l allelotypage des microsatellites est l immunohistochimie, qui permet la determination indirecte du phenotype MSI en mettant en evidence l absence d expression d une proteine issue d un des genes du systeme MMR dans la cellule tumorale [4]. Pour ^etre complete, cette analyse necessite l emploi de 4 anticorps diriges contre les proteines MLH1, MSH2, MSH6 et PMS2. Cette demarche methodologique est consideree comme moins lourde et moins co^uteuse que l allelotypage des microsatellites et permet de «cibler» le gene MMR en cause et de chercher la mutation constitutionnelle dans les familles predisposees au CCR de type HNPCC. La realisation et l interpretation de ces examens necessitent une expertise moleculaire et histologique des laboratoires. La détermination du statut MSI repose sur l analyse de l ADN tumoral par une technique de biologie moléculaire et/ou d immunohistochimie Impact du phénotype MSI sur le pronostic De nombreuses etudes, retrospectives pour la plupart, incluant des patients avec un CCR de stade II ou III, ou HEPATO-GASTRO et Oncologie digestive 243

3 incluant des CCR tous stades confondus, ont rapporte des survies prolongees en rapport avec le statut MSI des tumeurs [1]. L impact pronostique du statut MMR peut ^etre evalue, soit au sein d une population de patients traites par chirurgie seule, soit au sein d un groupe de patients traites par la m^eme chimiotherapie adjuvante. Concernant l impact pronostique du statut MMR chez les patients traites par chirurgie seule, l etude de Ribic et al., realisee a partir de 5 essais adjuvants, a montre que ceux qui avaient une tumeur MSI avaient une meilleure survie globale (SG) que ceux qui avaient une tumeur MSS (p = 0,004) [5]. Ces resultats ont ete confirmes recemment par une analyse poolee des donnees de Ribic et al. avec celles de Sargent et al. (voir section Chimiotherapie adjuvante par 5-FU) [6]. En revanche, la valeur pronostique du phenotype MMR chez les patients recevant une chimiotherapie adjuvante par 5-FU reste debattue. Certaines etudes suggerent des survies prolongees chez les patients MSI [7, 8] tandis que d autres n observaient pas de difference de survie entre les patients MSI et MSS [9, 10]. Plusieurs facteurs peuvent expliquer ces resultats contradictoires. Le caractere retrospectif des etudes ou l analyse a posteriori du phenotype tumoral limite a un sous-groupe de patients inclus dans des etudes prospectives randomisees sont, en eux-m^emes, des biais potentiels importants. De plus, les tumeurs MSI etant moins nombreuses (15 % des patients environ), leur importance pronostique devient plus difficile a demontrer si les etudes portent sur de faibles effectifs. Malgre ces limites, la valeur pronostique du statut MSI est largement confirmee par une meta-analyse basee sur les donnees regroupees de 31 etudes publiees (avec un total de patients tous stades confondus, dont MSI), qui a demontre une reduction de 35 % du risque de deces chez les patients MSI-H par rapport aux patients MSI-L ou MSS [11]. A ce jour, le mecanisme exact qui sous-tend un avantage pronostique des CCR MSI reste inconnu. Cependant, l importante infiltration lymphocytaire constatee dans ce type de tumeur pourrait traduire une reaction immunitaire anti-tumorale plus efficace et nous donne une piste interessante. Le statut MSI des tumeurs confère un meilleur pronostic au patient Impact du phénotype MSI sur l efficacité de la chimiothérapie adjuvante Chimiothérapie adjuvante par 5-FU Plusieurs etudes ont evalue l influence du statut MMR dans le traitement adjuvant par 5-FU des patients operes pour un CCR de stade II ou III. Elles ont abouti a des resultats contradictoires, certaines rapportant un benefice du 5-FU pour les tumeurs MSI, tandis que d autres concluaient a l absence d efficacite [1]. Selon les etudes, le statut MMR etait evalue comme facteur pronostique quand l analyse portait sur des patients recevant tous le m^eme traitement (voir section «Impact pronostique»), ou comme facteur predictif de survie quand les patients etaient traites par chirurgie seule ou combinee a une chimiotherapie adjuvante par 5-FU. Le phénotype MSI serait un facteur de résistance au 5-FU Concernant la valeur predictive du statut MMR, la majorite des etudes adjuvantes suggerent que le phenotype MSI serait un facteur de resistance au 5-FU [5, 6]. L etude de Ribic et al. publiee en 2003 dans le New England Journal of Medicine est la premiere etude fondee sur l analyse a posteriori d echantillons tumoraux de patients inclus dans des etudes randomisees a mettre en evidence l impact predictif de resistance au 5-FU du statut MSI [5]. Par la suite, Sargent et al. ont rapporte, dans le Journal of Clinical Oncology en 2010, une etude qui avait pour objectif de valider les donnees de Ribic et al. sur une cohorte independante de patients et de realiser ensuite une analyse poolee avec les donnees de ce dernier afin d augmenter la puissance statistique de l etude et de permettre une analyse en fonction des stades II ou III [6]. La cohorte de validation etait constituee de 457 patients (dont 70 MSI) operes d un CCR de stade II ou III issus de 5 etudes randomisees. Les resultats obtenus avec la cohorte de validation etaient coherents avec ceux de l etude anterieure de Ribic et al. L analyse poolee des 2 etudes a porte sur un effectif total de patients atteints d un CCR de stade II (n = 530) ou III (n = 497), dont 165 (16,1 %) etaient de phenotype MSI [6]. Les resultats obtenus au moyen d une analyse multivariee ont confirme que i) les tumeurs MSI presentaient un pronostic meilleur que celui des tumeurs MSS chez les patients traites par chirurgie seule (p = 0,009) et non chez les patients traites par 5-FU adjuvant (p = 0,30) ; et que ii) la chimiotherapie adjuvante par 5-FU n etait superieure a la chirurgie seule que chez les patients avec une tumeur MSS. De plus, pour le sous-groupe de patients operes d un CCR de stade II, la chimiotherapie adjuvante par 5-FU n a pas apporte de benefice aux patients avec une tumeur MSS, et pourrait m^eme ^etre deletere pour ceux presentant une tumeur MSI [6]. Une meta-analyse publiee recemment vient conforter ces donnees en analysant 7 etudes rassemblant patients de stade II (n = 810) et III (n = 2 444), dont 454 avaient une tumeur MSI [12]. Au total, patients 244 HEPATO-GASTRO et Oncologie digestive

4 Chimiothérapie des CCR MSI avaient reçu une chimiotherapie adjuvante a base de 5-FU. La chimiotherapie par 5-FU semblait plus efficace chez les patients avec une tumeur MSS en termes de survie sans recidive (SSR) (HR d interaction = 0,77 ; IC95 : 0,67-0,87). En revanche, dans le groupe des patients MSI, la chimiotherapie par 5-FU n apportait pas de benefice en termes de SSR (HR = 0,96 ; IC95 : 0,62-1,49), ni de SG (HR = 0,70 ; IC95 : 0,44-1,09) par rapport a la chirurgie seule [12]. De façon interessante, l impact predictif et pronostique du phenotype MSI selon le mecanisme a l origine de la deficience du systeme MMR (hypermethylation du promoteur de MLH1 ou mutation germinale d un gene MMR) sur la reponse a la chimiotherapie adjuvante par 5-FU a recemment ete evalue sur une cohorte de patients stades II (778) et III (1 363) issus de 5 etudes randomisees adjuvantes [13]. Parmi les 344 patients MSI (16 %), ceux qui avaient une extinction de la proteine MSH2 ou un phenotype MSI-H et/ou une extinction de MLH1 a un ^age inferieur a 55 ans etaient consideres comme «HNPCC» (n = 99). Les patients qui avaient un phenotype MSI-H et/ou une extinction de MLH1 a un ^age superieur a 55 ans etaient consideres comme «sporadiques» (n = 245). Apres ajustement par l ^age, le pronostic despatientsmsietait similaire, quel que soit le mecanisme a l origine de la deficience du systeme MMR. L analyse de survie a montre que les patients MSI «HNPCC» traites par 5FU avaient un benefice de survie sans maladie (SSM) par rapport a ceux non traites par 5-FU adjuvant (p = 0,006). En revanche, les patients MSI «sporadiques» ne tiraient aucun benefice du 5-FU adjuvant (p = 0,15). L analyse restreinte aux stades III montrait les m^emes resultats (pas d analyse restreinte aux stades II) [13]. Ces donnees suggerent pour la premiere fois que le mecanisme a l origine du phenotype MSI pourrait ^etre implique dans la sensibilite au 5-FU en situation adjuvante. Le mécanisme à l origine du phénotype MSI pourrait ^etre impliqué dans la sensibilité au 5-FU en situation adjuvante Chimiothérapie adjuvante par 5-FU + oxaliplatine L etude MOSAIC a montre que l adjonction d oxaliplatine au 5-FU (FOLFOX) permettait une amelioration de SSM et SG des patients operes pour un cancer du c^olon de stade III [14]. En revanche, il n y a pas benefice de survie pour les patients stade II. Dans le sous-groupe des stades II a haut risque (T4 ou nombre de ganglions examines < 12), le traitement par FOLFOX permet une amelioration de SSM et SG mais de façon non significative [15]. A ce jour, l impact du statut MSI sur l efficacite de la chimiotherapie adjuvante combinant 5-FU + oxaliplatine, qui est donc le standard therapeutique actuel pour les patients operes d un CCR de stade III, a ete peu etudie. Une etude retrospective realisee sur 135 patients traites par l association FOLFOX apres resection d un cancer du c^olon de stade II (n = 13) ou III (n = 108) ou apres resection d un cancer du c^olon avec metastases hepatiques exclusives (n = 14) a montre qu il n y avait pas de difference significative en termes de SSR et de SG selon le statut MMR (12 patients MSI) [16]. En revanche, 2 autres etudes recentes ont montre que le phenotype MMR des tumeurs pouvait avoir un impact pronostique sur la SSM des patients traites en adjuvant par FOLFOX. Une premiere etude retrospective menee sur une cohorte de 105 patients (dont 19 MSI) traites par FOLFOX apres resection d un CCR de stade III ou II a haut risque, a montre un taux de recidive tumorale plus faible chez les patients MSI versus MSS (10,5 versus 35,0 % ; p = 0,04). En revanche, la SSM des 2 groupes de patients n etait pas significativement differente (p = 0,1) [17]. Une etude retrospective multicentrique plus recente et incluant une plus grande serie de patients stade III traites par FOLFOX (n = 303) a evalue l impact pronostique du statut MMR sur la SSM [18]. Le taux de SSM a 3 ans pour les patients MSI (n = 34, 11%) etait meilleur (90,5 %) que celui des patients MSS (73,8 %) (p = 0,027). En analyse multivariee, le statut MMR restait le seul facteur pronostique significatif de survie. Le relatif faible nombre de patients MSI et la faible proportion d evenements tumoraux n a pas permis l evaluation pronostique du phenotype MSI en fonction du mecanisme a l origine de la deficience du systeme MMR (hypermethylation du promoteur de MLH1 ou mutation germinale d un gene MMR) [18]. L impact du statut MSI sur l efficacité de la chimiothérapie adjuvante par FOLFOX aétépeu étudié Enfin, l impact predictif a ete evalue dans une etude retrospective qui a inclus consecutivement 233 patients traites par 5-FU seul (n = 124) ou en association avec l oxaliplatine (n = 109) apres resection d un cancer du c^olon de stade III. Dans cette serie, parmi les patients qui presentaient une tumeur MSI, ceux traites par FOLFOX avaient une SSM a 3 ans significativement plus longue que ceux traites par 5-FU seul (p = 0,01) [19]. Cependant, en raison de l absence de recidive dans le groupe de patients MSI traites par FOLFOX, l analyse multivariee, pour determiner si le statut MMR etait un facteur predictif independant, n a pas pu ^etre realisee. Dans le sous-groupe HEPATO-GASTRO et Oncologie digestive 245

5 de patients MSS, l adjonction de l oxaliplatine au 5-FU restait benefique, avec une amelioration de la SSM a 3 ans, sans toutefois atteindre le seuil de significativite (p = 0,15) [19]. Ainsi, le phenotype MSI semble avoir un impact favorable sur l efficacite du traitement adjuvant par FOLFOX chez les patients operes d un cancer du c^olon. Toutefois, ces resultats preliminaires devront ^etre confirmes par l analyse en cours des echantillons tumoraux provenant des essais randomises publies anterieurement comparant le 5-FU au FOLFOX (etudes MOSAIC et NSABP C07). Le phénotype MSI semble avoir un impact favorable sur l efficacité du traitement adjuvant par FOLFOX Chimiothérapie adjuvante par 5-FU + irinotécan Contrairement a l oxaliplatine, l adjonction de l irinotecan au 5-FU n ameliore pas l efficacite du traitement adjuvant. Deux etudes, l une publiee et l autre rapportee a l ASCO 2009, ont evalue l impact du statut MMR a partir des echantillons tumoraux de patients inclus dans des essais adjuvants randomises qui comparaient l efficacite d un traitement par 5-FU seul et en association avec l irinotecan [20, 21]. Ces 2 etudes montrent que chez des patients traites par l association du 5-FU + irinotecan, il existe une meilleure survie chez les patients MSI par rapport aux patients MSS. Ainsi, la valeur pronostique de cette alteration genetique serait conservee dans cette population. Conclusion Le phenotype MSI des tumeurs coliques est un marqueur moleculaire pronostique conferant aux patients un avantage de survie par rapport a ceux presentant un phenotype MSS. Les donnees les plus recentes semblent montrer que le phenotype MSI serait un facteur predictif de resistance au 5-FU pour la forme sporadique. En revanche, les patients MSI «HNPCC» beneficieraient, comme pour les patients MSS, du 5-FU adjuvant. D autre part, les donnees preliminaires issues d etudes retrospectives suggerent que l adjonction d oxaliplatine au 5-FU pourrait ameliorer la survie des patients MSI de stade III. Ainsi, sur la base de ces donnees, et en attendant leur confirmation par l analyse des echantillons recueillis au cours des etudes MOSAIC et NSABP C07, les patients operes pour un cancer du c^olon de stade III pourraient recevoir une chimiotherapie adjuvante par FOLFOX, et ce quel que soit le phenotype MMR de la tumeur. En cas de contre-indication a l oxaliplatine, les patients MSI ne pourraient avoir un traitement par 5-FU seul qu en cas de forme «HNPCC». Les patients MSI stade II sans facteurs de haut risque de recidive (T4 ou nombre de ganglions examines < 12) ont un pronostic excellent et l indication d une chimiotherapie adjuvante quelle qu elle soit ne semble pas se justifier [22]. En revanche, il n existe pas de consensus pour la prise en charge des patients operes d une tumeur MSI de stade II avec mauvais pronostic (T4 ou nombre de ganglions examines < 12). Bien que le Thesaurus National de Cancerologie ne propose aucune chimiotherapie adjuvante dans cette situation (recommandation de grade B), certains auteurs suggerent l etude de l expression de certains genes capables de predire la recidive tumorale et la reponse a la chimiotherapie, afin de selectionner un groupe de patients susceptibles de beneficier d un traitement adjuvant, notamment pour les patients MSI «HNPCC» [23]. Conflits d inter^ets : aucun Références T ake home messages & Les phenotypes microsatellites instables (MSI) sont trouves dans 15 % des cancers colorectaux. & Le phenotype MSI confere un meilleur pronostic aux patients comparativement au phenotype microsatellite stable (MSS). & Contrairement aux formes sporadiques, les patients MSI avec une forme hereditaire pourraient avoir la chimiotherapie adjuvante par 5-fluorouracile (5-FU). & Les quelques donnees issues d etudes retrospectives suggerent que l adjonction d oxaliplatine au 5-FU pourrait apporter un gain de survie pour les patients MSI de stade III. Les references importantes sont en gras 1. Zaanan A, Meunier K, Sangar F, et al. Microsatellite instability in colorectal cancer: from molecular oncogenic mechanisms to clinical implications. Cell Oncol 2011 ; 34 : Boland CR, Goel A. Microsatellite instability in colorectal cancer. Gastroenterology 2010 ; 138 : Umar A, Boland CR, Terdiman JP, et al. Revised Bethesda Guidelines for hereditary nonpolyposis colorectal cancer (Lynch syndrome) and microsatellite instability. J Natl Cancer Inst 2004 ; 96 : Jourdan F, Sebbagh N, Comperat E, et al. Tissue microarray technology: validation in colorectal carcinoma and analysis of p53, hmlh1, and hmsh2 immunohistochemical expression. Virchows Arch 2003 ; 443 : Ribic CM, Sargent DJ, Moore MJ, et al. Tumor microsatellite-instability status as a predictor of benefit from fluorouracil-based adjuvant chemotherapy for colon cancer. N Engl J Med 2003 ; 349 : & 246 HEPATO-GASTRO et Oncologie digestive

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