Définitions Cytokines : 60 peptides ou gp produites par des cellules en réponse à des stimulations Interleukines (1 à 30) : rôle de médiateurs entre l

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1 Cours N 2 = 8 septembre 2011 Cytokines, chimiokines F. Bérard UFR LYON SUD Année

2 Définitions Cytokines : 60 peptides ou gp produites par des cellules en réponse à des stimulations Interleukines (1 à 30) : rôle de médiateurs entre les cellules du SI (lymphokines : cytokines produites / lymphocytes) Facteurs de stimulation des colonies (CSF) Interférons Chimiokines Facteurs de croissance (GF)

3 Autocrine Paracrine Modes d action des ctk (ex : IL-2) Endocrine (ex : IL-1, IL-6) Cytokines = action via un récepteur de forte affinité, couplés à des tyrosines kinases : phosphorylation h du recepteur, puis transduction du signal vers le noyau

4 Cytokines et récepteurs

5 Immunité innée et cytokines exemple : activation du macrophage LPS TLR-4 NF-KB TNFα IL-1

6 Effets d interactions entre cytokines 0 Cytokine 1 Cytokine 2 Cytokine 1 + cytokine 2 Cytokine 1 + cytokine 2 Cytokine 3 Cytokine 2 + cytokine 3 Effet additif Effet synergique Effet inhibiteur Effet biologique

7 Les interleukines IL-1, IL-8, IL-6, IL-23, IL-17: Inflammation, destruction de la matrice IL-4, IL-10, IL-13: Anti-inflammation, fibrose IL-4, IL-13: Allergie, production d IgE IL-5: Allergie, activation des éosinophiles IL-10: Production d IgG et d autoanticorps ti

8 Modulation de l action de l IL-1 Anticorps anti-il 1 IL 1 α/β IL 1-RA Anakinra Récepteur IL 1 soluble Récepteur IL-1 type I +++ type II +++ Cible Effets biologiques

9 TNF : récepteurs de mort TNF α (cachectine) : chromosome 6 (classe III) Stimule la sécrétion de IL-1, IL-6, IL-8 Stimule l endothélium : diapédèse des GB, activité pro-coagulante Proinflammatoire (Ac thérapeutiques anti TNF) Actions anti-tumorale, tumorale, anti-parasitaire, anti-virale Inhibe la lipogénèse, favorise la lipolyse

10 Modulation de l action du TNFα TNFα Anticorps anti-tnfα Remicade Humira R soluble p55 R soluble p75 Enbrel R TNF α p75 Cible R TNF α p55 Effets biologiques

11 Interleukine-2 Production / LT et cellules NK Récepteur à l IL-2 : IL-2R 2Rβ : surface des LT IL-2 Rα : haute affinité : inductible (CD25) IL-2 2Rγ : partagé avec IL-4, 479et15 7, 9, Rôles : Activation et prolif des LT et des NK Prolif des LB (avec IL-1) Utilisée en ttt (Kc du rein, MM, VIH,...) Productions IL-2 et CD25 inhibées / ciclosporine

12 Interleukine-4 Cytokine produite / cellules l TH2 Facteur de croissance des LB +++, et CMH de classe II Swith ithi IgE (aussi IL-13) 13), IgG1 Augmente synthèse des récpteurs aux IgE Interleukine-5 Cytokine produite / cellules TH2 Facteur de croissance médullaire des polynucléaires eosinophiles...

13 IL4 / IL13 ALLERGÈNE CTLA-4 CD28 CD80 / CD86 Activation de la transcription du gène Ig M c CELLULE T CD4 Récepteur T CMH Classe I I Ligand CD40 CD40 Activation de la commutation isotypique CELLULE B IgE CELLULE T CYTOKINES CELLULES STROMALES PLASMOCYT E

14 Interleukine-6 : inflammation Production / macrophages, cellules endoth, épithéliales, mésenchymes, fibroblastes,... production des protéines de la phase aigüe de la réaction inflammatoire / foie, en particulier CRP (avec IL-1etTNF TNFα) fièvre (avec IL-1)

15 Interleukine-10 : anti-inflammatoire inflammatoire Production /LTh2, LB activés, mono-macro, macro, kératinocytes, cytotrophoblaste (placenta) Inhibe LTh1 et réponse cellulaire l cytotoxique en général Inhibe sécrétion éti de IL-1, 6, 8, TNFα, GM-CSF,... par les monocytes

16 IL-12 : LA cytokine pro TH1 Production par les DC matures, macrophages, LB et PNN Rôle majeur sur différenciation des TCD4+ naïfs en Th1 producteurs d IFN IFNγ NB : IL-23: idem IL-12

17 ex : Le Macrophage activé par LPS (TLR4) secrète IL-1 : proinflammatoire +++ TNF α : proinflammatoire +++ IL-6 : activation Lymphocytes + production Ac IL-8 : recrutement PN et LT aux sites infectieux IL-12 : Différenciation CD4+ en TH1, active NK Boucle d amplification LPS-TNF TNF-IFN IFNγ-TNF

18 IL17 et Cellules Th17 IL-12 IL-18 IFN-γ T-bet IFN-γγ IL-12 IL-18 Th1 IL- 12R NK, macrophages RORgammat IL-17A, IL- 17F LT CD4+ naif IL-4 IL-4 GATA-3 IL-4 TGF-β + IL-6 + IL- IL-1 23 IL- 23R IL-4R IL-4 Th2 Neutrophiles Eosinophiles, basophiles Th17

19 Equilibre des cytokines et immunité Th 1 Th 2 IL 2 IFN γ IL 12 IL 4 IL 13 IL 5 IL 10 INHIBITION Immunité cellulaire Activation de cytotoxicité Activation des monocytes Induction des cytokines proinflammatoires Immunité humorale (IgE, IgG) Activation des éosinophiles Déactivation des monocytes et cytotox Induction des cytokines anti-inflammatoires

20 Cytokines Th et maladies TH 1 TH 2 IL 2 IFN γ IL 12 IL 4 IL 13 IL 5 IL 10 INHIBITION Arthrite de Lyme Tuberculose Lèpre Polyarthrite rhumatoïde Sclérose en plaques Crohn Psoriasis Endocrinopathies auto-immunes Maladies allergiques Asthme Sclérodermie Lupus Infection VIH Grossesse

21 Les CSF (colony stim factors) = facteurs de croissance IL-3 (cellules multipotentes) GM-CSF, G-CSF : : Chimiothérapies, i hé i greffes de cellules souches M-CSF TGFβ: Inflammation, fibrose FGF: Inflammation, fibrose Erythopoiétine -EPO (production 90% par les cellules intersticielles péritubulaires du rein) : anémie / dopage

22 TGF (facteurs de croissance transformants) TGFβ : Impliqué dans tolérance (orale +++) : produit par plusieurs sous populations p de lymphocytes y T régulateurs (en particulier les CD4+CD25+++) Sécrété par certaines cellules tumorales : tolérance locale Commutation des IgM en IgA Facteur majeur dans la cicatrisation

23 IFN de type I : α et β Les Interférons augmentent classe I et II, facteurs de différenciation i i de leucémie à tricholeucocytes, anti Kc (kaposi) production de protéines anti-virales i +++ récepteur soluble : inhibe l action des IFN I IFN de type II : γ production / LTH1 +++ augmente expression classe I et II CMH +++ de classe I et II +++ maturation mono en macrophages, active macrophages, (destruction NK et LAK mycobact), NK et LAK Antagonise antagonise l action d IL-4 IL4 sur LB, (IgE), et la production et la d IL-10 production par d IL-10 le LPS par le LPS

24 Chimiokines : migration des leucocytes > 40 chimiokines pour 15 récepteurs à 7 domaines transmembrannaires couplés à des protéines G (ex : IL-8 et PNN, LT) : Déformations de la membrane, mobilisation du cytosquelette, pénétration de microorganismes, 4 familles : CXC, CC, C et CX3C

25 Les chémokines - chimiokines MIP3α (CCL-20): migration des DC immatures MIP3β (CCL-19) : migration des DC matures SDF-1 (CXCL-12): Ligand du récepteur CXCR4 (gp120 se lie à CXCR4 sur LT) MIP-1α α (CCL-3): Ligand du récepteur CCR5, (gp120 se lie à CCR5 sur les monocytes)

26 Résumé : Traitement / ctk et anti-ctk Spécifiques Ac monoclonaux: TNF α (Remicade, Humira) PR, pso et Crohn IL-6 PR IL-10 Lupus Récepteurs solubles: TNF α p75 (Enbrel) PR Antagonistes: IL 1Ra (Kineret) PR Non - spécifiques Ctk anti infl : Ctk proinfl : Ctk anti-tum: tum: Ctk anti-virales: IFN β IFN γ IL 2, IFN α IFN α Sclérose en plaques Déficits immun, fibrose Mélanome, rein Hépatites virales F. de croissance hémato: G-CSF EPO Greffes de CS Anémie