Modélisation des risques compétitifs en analyse de survie État de l art en survie brute et extension au domaine de la survie relative

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1 Modélisation des risques compétitifs en analyse de survie État de l art en survie brute et extension au domaine de la survie relative Aurélien Belot, Laboratoire Biostatistique-Santé, équipe de l UMR-CNRS 5558 Travail de Thèse sous la co-direction de Roch Giorgi et Pascal Roy

2 Analyse statistique des durées de survie (1/3) Observations : données de suivi de patients atteint d une pathologie donnée et qu on observe usqu à l apparition de l événement d intérêt (par exemple, le décès). Particularité des observations : les durées sont des variables aléatoires positives Données incomplètes car tous les événements ne sont pas observés pour tous les patients (par exemple, le décès) A.Belot. Marseille - 28/04/2006 2

3 Analyse statistique des durées de survie : (2/3) Soit T la Variable Aléatoire représentant le temps d apparition de l événement d intérêt. La fonction de répartition F(t) de la V.A. T est : F( t) Pr ob( T A.Belot. Marseille - 28/04/ < t) t 0 f ( u) du La fonction de densité de probabilité de T : f () t lim dt 0 Prob ( t T < t + dt ) dt

4 Analyse statistique des durées de survie : (3/3) Le taux instantané de décès de T : ( t T < t + dt T t) Prob λ() t lim dt 0 dt f ( t) d log( S ( t)) λ ( t) S ( t) dt La survie est définie par S(t)P(T>t) S( t) exp( λ( u) du) A.Belot. Marseille - 28/04/ t 0

5 Concept de risques compétitifs (1/2) Étude de survie classique : un événement d intérêt Étude de survie avec risques compétitifs : événements multiples. Définition : Quand ces événements ne sont pas indépendants (i.e. Proba modifiée avant/après) et/ou s empêchent mutuellement de se produire, ce sont des événements compétitifs (ou concurrents) A.Belot. Marseille - 28/04/2006 5

6 Concept de risques compétitifs (2/2) Exemples : - Étude de l apparition au cours du temps d événements morbides tels que récidive locale, métastase à distance, décès - Étude des complications (oculaires, rénales, cardiaques) au sein d une cohorte de diabétiques A.Belot. Marseille - 28/04/2006 6

7 Événements multiples Plusieurs options sont envisageables : 1. Ignorer l occurrence au cours du temps d autres événements que celui d intérêt. 2. Censurer les observations dès qu un autre événement apparaît 3. Tenir compte de l apparition d autres événements A.Belot. Marseille - 28/04/2006 7

8 Schéma des différentes options Source : Com-nougué & al. RESP 1999 A.Belot. Marseille - 28/04/2006 8

9 Option 1 : ignorer les autres événements (1/5) Si le décès n est pas inclus dans ces événements : Source : Com-nougué & al. RESP 1999 A.Belot. Marseille - 28/04/2006 9

10 Option 1 : ignorer les autres événements (2/5) Si le décès n est pas inclus dans ces événements : Option correcte pour des événements compatibles (i.e non exclusifs) et indépendants Hypothèse d indépendance le fait d avoir eu une complication rénale n influence pas la probabilité d avoir une complication oculaire. Exemple des diabétiques avec complications : événements multiples compatibles et supposés indépendants A.Belot. Marseille - 28/04/

11 Option 1 : ignorer les autres événements (3/5) Si le décès n est pas inclus dans ces événements : Estimation non paramétrique de la survie spécifique n d i S (t) i nombre de suets exposés en t nombre d'événements de type E Probabilité conditionnelle d'avoir E Survie spécifique de l'événement E tq t t 1 d n i A.Belot. Marseille - 28/04/ i i i en en t t d n (Kaplan - Meier) i

12 Option 1 : ignorer les autres événements (4/5) Si le décès n est pas inclus dans ces événements : Estimation non paramétrique de la survie globale (Survie Sans Événements) SSE( t) AvecT i Prob( T 1 ( t). S 1 Prob( T S 1 2 > t & T ( t)... S Temps avant l'événement E 2 > > t).prob( T K ( t) t &... T 2 K > t) > t)...prob( T i K > t) La probabilité de subir l événement E i avant t est estimée par : Prob(Ti Ti<t) 1-Si(t) 1 A.Belot. Marseille - 28/04/

13 Option 1 : ignorer les autres événements (5/5) Si le décès n est pas inclus dans ces événements : Attention : Estimation de la probabilité d avoir un événement quelconque Somme i des probabilités d avoir l événement E i. (un patient pouvant subir plus d un événement ) (Estimée par 1-SSE(t)) 1 A.Belot. Marseille - 28/04/

14 Option 2 : ignorer les autres événements (1/4) Si le décès est inclus dans ces événements : Source : Com-nougué & al. RESP 1999 A.Belot. Marseille - 28/04/

15 Option 2 : ignorer les autres événements (2/4) Si le décès est inclus dans ces événements : a) Sous l hypothèse que le décès est indépendant du processus lié aux autres événements, alors S i (t) est une estimation correcte de la survie spécifique à l événement E i (le décès censure au hasard) (Exemple des diabétiques) A.Belot. Marseille - 28/04/

16 Option 2 : ignorer les autres événements (3/4) Si le décès est inclus dans ces événements : b) Sinon, hypothèse d indépendance entre décès et événements non ustifiée. Peut on considérer qu il y a indépendance entre décès et récidive d un cancer? (récidive non diagnostiquée ) A.Belot. Marseille - 28/04/

17 Option 2 : ignorer les autres événements (4/4) Si le décès est inclus dans ces événements : La probabilité d avoir l événement E i avant t est souvent estimée par : Prob(T i <t) 1-S1 i (t). En réalité, cette estimation serait correcte si les risques n étaient pas compétitifs. A.Belot. Marseille - 28/04/

18 Option 3 : censurer les autres événements (1/7) Si un autre événement E intervient avant E i (événement d intérêt) alors l observation est censurée pour l événement E i Source : Com-nougué & al. RESP 1999 A.Belot. Marseille - 28/04/

19 Option 3 : censurer les autres événements (2/7) Estimation de la survie spécifique : n d i nombre de suets exposés en t S (t) i nombre de premier événement de type E Probabilité conditionnelle d'avoir E Survie spécifique de l'événement E tq t t 1 d n i i i en t i d n (Kaplan - Meier) i en t A.Belot. Marseille - 28/04/

20 Option 3 : censurer les autres événements (3/7) Estimation non paramétrique de la survie globale (Survie Sans Événements) SSE( t) AvecT i Prob( T 1 ( t). S 1 Prob( T S 1 2 > t & T2 > t &... TK > t) > t).prob( T > t)...prob( T ( t)... S K ( t) Temps avant l'événement E 2 i K > t) A.Belot. Marseille - 28/04/

21 Option 3 : censurer les autres événements (4/7) La probabilité d avoir l événement E i avant t est donnée par Prob(T i <t)1-s i (t) Sous les hypothèses : - d indépendance des risques ET que - la probabilité d avoir un autre événement E avant t est nulle A.Belot. Marseille - 28/04/

22 Option 3 : censurer les autres événements (5/7) En présence de risques compétitifs, il est évident que l hypothèse : probabilité d avoir un autre événement E avant t est nulle est fausse. > Sur-estimation de cette probabilité A.Belot. Marseille - 28/04/

23 Exemple avec un taux associé au risque compétitif faible ou élevé (6/7) 5000 données simulées Taux de mortalité à 0.10 Taux de mortalité à 0.99 Source : Gooley & al. SIM 1999 Représentation de la probabilité de récidive par : - le complément à 1 de l estimation de Kaplan-Meier - l incidence cumulée. A.Belot. Marseille - 28/04/

24 Option 3 : censurer les autres événements (7/7) 1-KM i (t) surestime la probabilité de subir l événement E i car : un patient subissant un événement compétitif est censuré, et donc éliminé de l ensemble à risque alors que en prenant en compte les événements concurrents, cet événement est comptabilisé dans la SSE(t) 1-KM i (t ) > SSE(t -1 )*h(t ) A.Belot. Marseille - 28/04/

25 Option 3 : tenir compte de l apparition d autres événements (1/6) Source : Com-nougué & al. RESP 1999 A.Belot. Marseille - 28/04/

26 Option 3 : tenir compte de l apparition d autres événements (2/6) Concept d incidence cumulée : L incidence cumulée d un événement E i au temps t est la probabilité d avoir subi l événement E i au temps t. CI i ( t) Prob( T < t & E E i ) t 0 λ(u).sse(u).du Un individu est indemne usqu au temps t, puis subit l événement E i en t i A.Belot. Marseille - 28/04/

27 Option 3 : tenir compte de l apparition d autres événements (3/6) La quantité λ i est la fonction de risque spécifique à l événement E i, en présence des K autres causes. λi ( t) lim 0 Prob (t < T < t + & E Ei T > t) A.Belot. Marseille - 28/04/

28 Option 3 : tenir compte de l apparition d autres événements (4/6) Estimation non paramétrique de CI i (t) Soit t 1 < t 2 < < t k les k temps d événements 1) Estimer la Survie Sans Événement à chaque temps (Kaplan-Meïer Meïer) ) : SSE( t) Avec d n Prob(T > t) tq t nombre d'événements (tous) en t nombre d'individus exposés en t A.Belot. Marseille - 28/04/ t d 1- n

29 Option 3 : tenir compte de l apparition d autres événements (5/6) Estimation non paramétrique de CI i (t) 2) Calculer la probabilité de subir l événement E i en t : h( t ) Avec d n i d n i nombre d'événement E nombre d'individus exposés en t i en t A.Belot. Marseille - 28/04/

30 Option 3 : tenir compte de l apparition d autres événements (6/6) Estimation non paramétrique de CI i (t) 3) l incidence cumulée de l événement E i en t : CI () t h( t ). SSE( t ) i 1 tq t < t Propriétés de l incidence cumulée : K i 1 CI i ( t) 1 SSE( t) A.Belot. Marseille - 28/04/

31 Exemple sur des données hématologiques de patients ayant eu une mini allo-greffe de moelle Probabilité A 10 ans après la greffe : La probabilité d avoir rechuté est 0.45 La probabilité de décès est 0.32 Rechute Décès en remission Temps (ours) A.Belot. Marseille - 28/04/

32 Y a t il une différence significative sur la probabilité de décéder en rémission si le donneur est du même sexe que le receveur ou non? Probabilité Décès en remission Donneur du même sexe Donneur du sexe opposé Temps (ours) A.Belot. Marseille - 28/04/

33 Test statistique pour comparer des incidences cumulées Statistiques des tests basées sur la théorie des martingales Ho : F1(t)F2(t) H1 : F1(t) F2(t) Test proposés par Gray, Pepe & Mory,, Lin (Tests du type Kolmogorov-Smirnov Smirnov), Aly, A.Belot. Marseille - 28/04/

34 Facteurs pronostiques : modélisation des fonctions de risques spécifiques (1/2) Obectifs : étudier l effet de facteurs pronostiques : Modèle de Cox pour les fonctions de risques spécifiques : Fonction de base λ oi et paramètres β i définis pour chaque type d événement E i λ λ i ( t) ( t).exp( β. Z 0 i i ) A.Belot. Marseille - 28/04/

35 Facteurs pronostiques : modélisation des fonctions de risques spécifiques (2/2) Puis vraisemblance partielle classique pour estimer les paramètres : Avec K types d événements différents t i1 <t i2 <.<t iki avec ki temps pour l événement E i L( β, β,..., β 1 2 m ) K k i 1 1 l R( t exp( βi. Z) exp( β. Z i ) i l ) A.Belot. Marseille - 28/04/

36 Facteurs pronostiques et Comparaison des fonctions de risques (1/3) Obectifs supplémentaires : comparer les fonctions de risques Idée de Lunn & Mcneil : - Duplication de données - Taux de base commun pour chaque fonction de risque spécifique - Type d événement introduit comme une covariable A.Belot. Marseille - 28/04/

37 Facteurs pronostiques et Comparaison des fonctions de risques Duplication de données (2/3) Patient Temps (Mois) age Type d événement État Récidive Décès Aucun événement 0 Patient Temps (Mois) age Type d événement État Variable Indicatrice δ Récidive Décès Décès Récidive Récidive Décès 0 1 A.Belot. Marseille - 28/04/

38 Facteurs pronostiques et Comparaison des fonctions de risques (3/3) Écriture de la fonction de risque (ou taux instantané) globale : ( * α. x 0 2 m 2 m m m λ t, x) λ ( t ).exp( b. δ + θ. δ. x + Avec : x m covariables (age, sexe, ) α m log du taux relatif pour un changement d une unité de la covariable x m b log du taux relatif entre les types d événements α m +θ m log du taux relatif pour la covariable x m sur l événement 2 ) A.Belot. Marseille - 28/04/

39 Les développements durant mon travail de thèse Adapter ces méthodes à la survie relative Méthode de Lunn & McNeil en survie relative Modélisation multi-état Applications sur des données du cancer colorectal A.Belot. Marseille - 28/04/

40 Modèle régressif de survie relative Le taux de mortalité total exercé sur les patients est la somme de celui dû au cancer et de celui dû aux autres causes observé dans la population générale (et ayant des caractéristiques identiques) λ tx,, z λ x+ tz, + λ t, z ( ) ( ) ( ) Obs a s c Avec : λ Taux de mortalité de la population a générale (taux attendu) z Covariables (age, sexe, année ) λc Taux de mortalité dû au cancer A.Belot. Marseille - 28/04/

41 Extension de la méthode de Lunn & McNeil en survie relative Nouvelle écriture de la fonction de risque λ ( tx,, z, δ ) λ ( t).exp( b. δ + θ. δ. x + α. x) * Obs m m 2 m m m avec λ att + δ. λ ( age + t, z ) 2 att taux de mortalité de la population générale Possibilité de comparer le taux de mortalité dû au cancer avec le taux de récidive, de métastase, s A.Belot. Marseille - 28/04/

42 La suite : modélisation multi-états en survie relative Patients atteints d un cancer (K) λm λr λd Métastases à distance (M) Récidive locale (R) Décès (D) λd/m λd/r Avec : λ D λ K + λ att Et λ D/M λ K/M + λ att λ D/R λ K/R + λ att A.Belot. Marseille - 28/04/

43 Références (1/2) JM. Satagopan & al.; A note on competing risks in survival data analysis, British Journal of Cancer, 2004 C. Com-nougué & al.; Estimation des risques associés à des événements multiples. RESP 1999 Gooley T.A. & al.; Estimation of failure probabilities in the presence of competing risks : new representations of old estimators, Stat In Med,, 1999 Gaynor JJ & al.; On the use of Cause-specific specific Failure and conditionnal failure probabilities : examples from clinical oncology data. JASA 1993 Tai B.B. & al.; Competing risks analysis of patients with osteosarcoma : a comparison of four different approaches. Stat In Med,, 2001 Lunn & McNeil : Applying Cox regression to competing risks. Biometrics 1995 A.Belot. Marseille - 28/04/

44 Références (2/2) Gray R.J. A class of K-sampleK tests for comparing the cumulative incidence of a competing risks, Annals of statistics,, 1998 Lin D.Y. Non parametric inference for cumulative incidence functions in competing risks studies.. Stat In Med,, 1997 Aly A. A. & al.; Some tests for comparing cumulative incidence functions and cause-specific specific hazard rates,, JASA, 1994 Kalbfleisch & Prentice, the statistical analysis of failure time data, Wiley Second Edition, 2002 Giorgi R & al. A relative survival regression model using B-splinesB functions. Statistics in Medicine 2003 Esteve J, Benhamou E, Croasdale M, Raymond L. Relative survival and the estimation of net survival: elements for further discussion. Statistics in Medicine 1990 A.Belot. Marseille - 28/04/