Carcinome urothélial de vessie infiltrant le muscle: Chimiothérapie néo-adjuvante : quelle chimiothérapie, pour quel malade?

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1 SOMINO Carcinome urothélial de vessie infiltrant le muscle: : quelle chimiothérapie, pour quel malade? H.MRABTI, H.ERRIHANI Se vi e d o ologie di ale I stitut atio al d o ologie, CHU-Rabat 9èmeJournée d Onco-Urologie, Le

2 Introduction Cystectomie radicale: traitement de référence, SG à 5ans : 60% (50% pour les pt4, Pt3 N+), taux élevé (50%) de dissémination métastatique à 5ans décès Rationnel de la chimiothérapie péri-opératoire Traitement conservateur (rcc): refus ou impossibilité du traitement chirurgical (standard) Maladie chimiosensible (60-70%), RC durables (en situation métastatique)et quelques longs survivants Chimio adjuvante: non encore validée (méta analyse de faible puissance) mais p ati u e e l a se e de hi io o-adjuvante Chimio néo-adjuvante: standard Pour quels patients Quels protocoles

3 Cystectomie seule (N=1054pts) Chute de survie à 5 ans en fonction du T et N Stein JP World J Urol 2006;24:

4 : Définition «un traitement médical systémique réalisé avant le traitement locorégional, décidé de principe pour une tumeur considérée comme extirpable»

5 Avantages Traitement précoce de la maladie micro-métastatique. Tester la chimio-sensibilité Tolérance et compliance meilleures avant cystectomie Bon pronostic des patients répondeurs: pt0n0 et marges saines Down-staging: résécabilité plus facile, +/- conservation vésicale.

6 Essais randomisés Calabro and Sternberg, Eur Urol 2008

7 Essai phase III: EORTC/MRC (essai randomisé le plus large) N=976 T2-T4aN0M0 3 CMV vs pas de chimiothérapie (avant ttt local: chirurgie et/ou RT). Bénéfice en pcr (12,3 vs 32,5%) SG à 5ans (44 vs 50%), p=0,048 ICT, Lancet 1999, JCO 2011

8 Essai phase III: EORTC/MRC(actualisation à 10ans) SG à 10ans: 30 vs 36%, P=0.037 SSR à 10ans: 20 vs 27%, P=0.008 Amélioration survie à 10 ans de 30 à 36%

9 Essai phase III: SWOG 8710/INT N Protocole SM SG à 5ans pt0 317 T2-4aN0 Chirurgie 46 43% 15% MVAC + Chir 77 m RR décès 25% (HR 1,33) 57% p=0,06 38% p<0,001 Gain en survie spécifique: p=0,002 Grossman, NEJM 2003

10 Essai phase III: SWOG 8710/INT Bénéfice le plus important en SG pour les ct3-t4a (65 vs 24 m). Grossman, NEJM 2003

11 Essai phase III: SWOG 8710/INT Valeur pronostique des pt0 Grossman, NEJM 2003

12 Essai phase III: SWOG 8710/INT En étude multivariée, survie corrélée : CHM néo-adjuvante (p<0,0001), RC(p<0,0001) et >10 ggl prélevés (p<0,001) it es Su vie à a s : %; SSR à a s : % Grossman, NEJM 2003

13 Essai phase III: NORDIC combined trial SG à 5ans: 56% vs 48% Bénéfi e a solu en SG de 8% d une asso iation à ase de cisplatine (+Doxo ou MTX) Sherif, Eur Uro 2004

14 Essai phase III: NORDIC combined trial Bénéfice encore plus important pour les T3: 11% Sherif, Eur Uro 2004

15 Cancer de vessie Ph III: chimio néo-adjuvante MVAC + cystectomie radicale vs cystectomie radicale (stades T2-4aN0M0 ) Kitamora, Ann Onc 2014

16 ABC Meta-analysis (sur données individuelles): N=3005, 11 essais ABCMC,Eur Urology 2005

17 ABC Meta-analysis (sur données individuelles): N=3005, 11 essais Gain de 5% à 5 ans HR 0.86 (IC 95%: , p=0.003) ABCMC,Eur Urology 2005

18 Méta-analyses N= 3315,16 essais randomisés 6,5% de bénéfice à 5 ans Quel que soit le type de traitement local, pas de variation selon sous-groupe I t t d u e o i aiso ave plati e d u e o oth apie pa plati e ais pas Winquist, J Urol 2004, Groupe canadien Ontario

19 Inconvénients potentiels Surtraitement: diffi ult d valuatio du stade en pré-opératoire Augmenter la morbidité chirurgicale? Retarder la chirurgie chez des patients non chimiosensibles?

20 Inconvénients? Morbidité chirurgicale équivalente Taux de cystectomies équivalent

21 Complications post-opératoires Grossman, NEJM 2003

22 Complications ICT, JCO 2011

23 Impact du retard de la chirurgie? I pa t d u e hi u gie eta d e ss chimio néo-adjuvante) chez des patients non chimiosensibles: non prouvé Impact négatif de la cystectomie retardée au-delà de 12 semaines après le diagnostic (sans chimiothérapie néoadjuvante): données rétrospectives (SG à 5ans: 34,9% vs 62,1%) Dans les essais de chimio néo-adjuvante: taux de cystectomie équivalent dans les 2 bras Taux de cystectomie ICT, Lancet 1999, N=976 SWOG, Grossman 2003, N=317 Nordic Combined trial, N=620 Chimio Néoadj + Chirurgie 58% 82% Chirurgie 86% 87% 57% 81% Sanchez-Ortiz RF. J Urol 2003 Stein JP, J Urol 2003

24 NCCN Guidelines 2015

25 EAU Guidelines 2015

26 Place de la chimio néo-adjuvante Tumeurs localement avancées T4b techniquement non résécables N+ (Non inclus dans la majorité des essais cliniques)

27 Chimiothérapie «néo-adjuvante» + Cystectomie pour les tumeurs N+ Etude Ho PL et al, Urol Oncol M.D. Anderson Cancer Center Etude prospective ( ) Patients/protocole N=55 ctn+(adp pelviennes et/ou RP) Chimio néo-adj + Cystectomie Résultat Survie spécifique (SS)= 26mois SS à 5ans pn0 (55%): 66% SS à 5ans pn 1 (29%): 12% (P<0.001). SS à 5ans : RC radio 60% vs. RP 33% (P = 0.038). Zargar-Shoshtari K et al, J Urol Données de 19 centres américains et européens ( ) N=304 ct1-4an1-n3: Chimio néo-adj + Cystectomie MVAC (42%), GC (43%), autres (15%) SM: 22 mois pn0: 48% RC histo (14.5%), RP histo ( 27%) SG corrélée: pn0, marges négatives, chimio/cisp, gg prélevés. Bénéfice le plus imp : hi io d i du tio à ase de Cisp, prc (Pn0), marges négatives, nb de gg prélevés (sup à 10 voire 15) : bien sélectionner les patients

28 Chimio néo-adjuvante Avant RCC Bénéfice similaire de la chimio néoa-adj avant chirurgie ou RT Si Tumeur avancée: chimio néo-adj puis RCC si bonne réponse (option) ABC Meta analysis, Lancet 2003

29 Recommandations valables pour les ct2-t4a N+

30 CU de vessie N+ NCCN Guidelines 2015

31 Indications de la cystectomie TIMV T2-T4a, N0-Nx, M0 +++ N1 (méta unique dans le pelvis): à considérer, pas dans les N2 ni N3. Cystectomie de rattrapage: non répondeurs au traitement conservateur (RCC), rechute après ttt conservateur Carcinomes non urothéliaux Hématurie importante (Cystectomie palliative). EAU Guidelines 2015

32 Protocoles testés

33 ABC Meta-analysis (sur données individuelles): N=3005, 11 essais Doublet à base de platines ABCMC,Eur Urology 2005

34 Chimiothérapie dans la maladie métastatique M VAC: essais randomisés MVAC vs MVAC intensifié Pas de différence en Survie globale, meilleure RO et moins toxique ss G-CSF Sternberg, JCO 2001, EJC 2006, EORTC

35 MVAC-I Etude Plimack et al, JCO 2014 Ph II Choueiri et al, JCO 2014 Ph II Patients/protocole Résultats pcr : 38% N=44 patients ct2-ct4a Downstaging (TNIMV) : 14% 3 MVAC-I + cystectomie. Bonne tolérance : 82% (tox grade 1 et 2) N= 39 ct2-ct4 MIBC 4 MVAC-I + cystectomie Downstaging Pt : 49% Bonne tolérance : 10% (tox grade 3 et 4)

36 Chimiothérapie dans la maladie métastatique M VAC vs GC N RO RC SM SG à 5ans M-VAC GC % 12% 14,8 15,3% % 12% 13,8 13 % pas de différence entre les 2 bras Von der Maase, JCO 2000 et 2005

37 Chimiothérapie dans la maladie métastatique M VAC vs GC Toxicité M-VAC GC Décès Neutropénie gr 4 NF Thrombopénie 3-4 Mucite 3 65% 14% 21% 22% 1 30% 2% 57% 1% GC: moins toxique nouveau standard Von der Maase, JCO 2000 et 2005

38 Gemcitabine + Cisplatine Etudes publiées: 7 ( ) N=164 pt0=46,5% (facteur prédictif de SG) pt2=25,6% Bertram E et al, J Urol 2013

39 GC vs MVAC Etude Zargar H, Eur Urol 2015 Données rétrospectives de 19 centres Galsky et al, Cancer 2015 Données rétrospectives de 28 centres Patients/protocole N=935 ct2-4an0m0 Chimio néo-adj + Cystectomie GC (n=602; 64.4%) MVAC (n=183; 19.6%) autres (n=144; 15.4%). N=212 ct2-4an0m0 Chimio néo-adj + Cystectomie GC (n=146) MVAC-I (n=66) Résultat pt0n0 GC : 23.9% MVAC: 24.5% (p=0.2). Analyse multivariée: RR :0.89 [95% confidence interval, ]; p=0.6). pt0n0 GC : 31% MVAC: 29% (p=0.2). (odds ratio, 0.91; 95% CI, ; P =..

40 Split dose de Cisplatine T2-T4, N0, M0 N=23 Clairance créatinine l/ i Gemcitabine (1g/m2 J1, J8 /21j) + cisplatine (35 mg/m2 J1, J8 /21j) x 4cycles pt0=47% SG à 3ans: 37% Hussein, Oncology letters 2012

41 En cours NCT : Phase Ib/II Study of Neoadjuvant Pembrolizumab With GemcitabineCisplatin (Cisplatin-Eligible) or Gemcitabine (Cisplatin-Ineligible) in Subjects With T24aN0M0 Urothelial Cancer: HCRN GU14-188

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44 Carcinomes non urothéliaux de vessie

45 Conclusion Pe el ve d u e flexio plu idis ipli ai e Chimio néo-adjuvante: standard actuel (patients éligibles au CDDP) Indication consensuelle: T2-4 N0 Cas sélectionnés: N+ (bon répondeurs) Protocoles: MVAC-I /GC Perspectives: biomarqueurs prédictifs, nouvelles thérapies (Immune check-point inhibitors: anti-pd1)