Apport des Anticorps Monoclonaux Thérapeutiques dans le Cancer du Sein: exemple du Trastuzumab

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1 Apport des Anticorps Monoclonaux Thérapeutiques dans le Cancer du Sein: exemple du Trastuzumab 14 mars 213: EFP, Paris Dr Eric Charles Antoine Clinique Hartmann (Neuilly sur Seine) LA SURVIE GLOBALE DU CANCER DU SEIN 185 à 1933 : Une histoire «naturelle» historique 1

2 Overall Survival SURVIE GLOBALE DU CANCER DU SEIN MÉTASTATIQUE de 1991 à 21 DANS LE MONDE 1..8 Médiane de survie globale actuelle: > à 3 mois Years Chia S, et al. Cancer 27;11:973-9 Et en France F André et al. JCO 24 2

3 IMPACT DES NOUVELLES MOLÉCULES SUR LA SURVIE GLOBALE DES CANCERS DU SEIN No CT CMF 197 ANTHRACYCLINES Amelioration de la survie globale 198 Amelioration de la survie globale TAXANES 2 Amelioration de la survie globale 213 TRASTUZUMAB 26 Amelioration de la survie globale PERTUZUMAB TDM 1 ERIBULINE? EVEROLIMUS? Amelioration de la survie globale EXTRAPOLATION EN SITUATION ADJUVANTE Progrès NOTABLES essentiellement pour les patientes HER2+ Breast Cancer is an Heterogeneous Group of Diseases Sorlie, T et al: PNAS 21; 98:

4 [TITLE] Diapositive reprise de la présentation de Joe Barretina, Education Session, ASCO211 Du gène HER2 au Trastuzumab. Gène HER2 cloné Protéine HER2 retrouvée surexprimée dans les tumeurs du sein Anticorps monoclonal anti-her2: Herceptin (trastuzumab) Début des essais cliniques gène HER2/neu identifié Surexpression HER2 associée à un phénotype plus agressif Anticorps monoclonal murin anti-her2 développé VOIE HER2: «DRIVER» ONCOGÉNIQUE «DOMINANT ET DURABLE» 1 À 2% DES CANCERS DU SEIN 4

5 Cumulative probability Disease-free survival probability Her2 : rappel The HER2 Alteration Southern Northern Western IHC HER2: Slamon et Science al. 1987,1989 Facteur pronostique péjoratif dans les tumeurs du sein; Indépendant des autres facteurs pronostiques classiques et plus puissant (T, N, RH) Potentiel Facteur prédictif d efficacité thérapeutique (FISH+ ; HER2: 3+) SUREXPRESSION D HER2: UN IMPACT PRONOSTIQUE PÉJORATIF NOTABLE Survival of node-negative breast cancer patients related to HER2 status HER2 not amplified HER2 amplified Disease-free survival of node-positive breast cancer patients related to HER2 status HER2 gene <3 copies/nucleus HER2 gene 3 copies/nucleus.25 Amplified: >1 copies/nucleus Not amplified: <3 copies/nucleus Borderline: excluded Log rank p< Time to death (months) Ross JS, Fletcher JA. Stem Cells 1998;16:413 Ğ28 2 Log rank p= Time (months) Seshadri R et al. J Clin Oncol 1993;11:1936Ğ42 5

6 HER2-positive status shortens survival Women whose breast cancers are HER2 positive have a shorter overall survival Median survival HER2 positive 3 years HER2 negative 6 7 years Slamon DJ et al. Science 1987;235: HER2 Facteur prédictif de mauvais pronostic : tumeurs T1ab N La surexpression / amplification de HER2 entraîne une chute de la survie sans maladie à 9 ans de 88% à 72% (p<,1) 8. Joensuu H, et al. Amplification of erbb2 and erbb2 expression are superior to estrogen receptor status as risk factors for distant recurrence in pt1nm breast cancer: a nationwide population study. Clin Cancer Res 23;9:

7 HER2 terminology Human Epidermal growth factor Receptor-2 Also known as p185 HER2 HER2/neu = oncogene encoding production of the HER2 receptor Also known as neu (rat gene) c-erbb-2 The HER Family of Receptors The epidermal growth factor (EGF) family of receptors comprises 4 transmembrane proteins with distinct properties, which all regulate cell proliferation Extracellular Intracellular Adapted from Tzahar and Yarden. Biochim Biophys Acta. 1998;1377:M25. 7

8 Transmembrane structure of HER2 receptor monomer Extracellular domain (632 amino acids) Ligand-binding site Plasma membrane Cytoplasm Transmembrane domain (22 amino acids) Intracellular domain (58 amino acids) Tyrosine kinase activity HER receptors HER4 HER2 HER1 HER3 16 8

9 HER Pathway Activation Sequence Step 1: Ligand binding of HER1, HER3, and HER4, and subsequent conformational change Step 2: Receptor dimerization or pairing Step 3: Phosphorylation Intracellular signal transduction pathways that mediate cell growth, proliferation, and survival HER pathways are often dysregulated in cancer Indicators of increased HER2 production Normal Amplification/overexpression Cytoplasm C 3 B 2 A Nucleus 1 4 Cytoplasmic membrane A = HER2 DNA B = HER2 mrna C = HER2 receptor protein 1 = gene copy number 2 = mrna transcription 3 = cell surface receptor protein expression 4 = release of receptor extracellular domain 9

10 Effect of HER2 gene amplification on human breast cancer cells DNA synthesis 5 75% Human breast cancer cells Cell growth rate 3 5% HER2 negative Transfect with HER2 gene HER2 positive Growth in soft agar 225% Tumorigenicity in nude mice Metastatic potential 22% in nude mice Transformed phenotype Slamon DJ et al. Unpublished data Voie HER2 J. Baselga et al., SABCS 212, S5-1 Adapted from: Gianni L, et al. SABCS 211 (Abstract S5-1). 1

11 Ciblage anti HER2 : Anti HER2 Trastuzumab antiher2 et antiher3: Pertuzumab HER2 HER2 HER3 Ligand HER2 HER2 EGFR antiher2 et antiher2: Trastuzumab-Lapatinib antiher2 et PI3K/mTor Inhibiteurs HER3 HER2 antiher2 et antiangiogéniques: Trastuzumab- Bevacizumab antiher2 conjugué à la chimio: T-DM1 Développement clinique du trastuzumab Murine HER2/neu gene cloned Human HER2 gene cloned Association of HER2 with poor clinical outcome mumab 4D5 Phase I IND for rhumab HER2 Phase II Cobleigh: HISTORIQUE Phase III Slamon Paclitaxel/ mono US approval Paclitaxel/ mono EU approval Phase III Marty Docetaxel EU approval 11

12 Tumour volume (cm 3 ) Tumour volume (mm 3 ) Tumour volume (cm 3 ) % des patientes sans progression Probability of survival TRASTUZUMAB ET CHIMIOTHÉRAPIE: UNE SYNERGIE PRÉCLINIQUE DÉMONTRÉE Herceptin : single agent in murine xenograft model Control IgG 1 Herceptin Treatment day 1mg/kg 3mg/kg 1mg/kg 3mg/kg 1mg/kg Serum assays: target trough serum concentration Ğ2µg/mL 1 Chemotherapy plus Herceptin 24 volume in a murine xenograft model Control Herceptin Doxorubicin 24 reduces tumour Chemotherapy Chemotherapy + Herceptin Paclitaxel Des modèles précliniques prometteurs Des études cliniques pivotales en phase métastatique avec les Taxanes (Taxol et Taxotère) Time (days) Time (days) Baselga J et al. Cancer Res 1998;58:2825Ğ31 TRASTUZUMAB ET CHIMIOTHÉRAPIE EN PHASE MÉTASTATIQUE : UNE SUPÉRIORITÉ D EFFICACITÉ SUR TOUS LES PARAMÈTRES D ÉVALUATION CLASSIQUES: RO; MDR, SSP ETUDE PIVOTALE: TEMPS JUSQU ÕËPROGRESSION Ğ HER2 3+ patients ETUDE PIVOTALE ET M771 ETUDE PIVOTALE H+P IHC 3+ (n=68) P IHC 3+ (n=77) H+D (n=92) M771 D (n=94) RO (%) MDR (mois) TTP (mois) Time (months) Herceptin CT alone p<.5 TXT-Herceptin vs TXT: Temps jusquõˆ progression + CT H = Herceptin ; P = paclitaxel; D = docetaxel 1..8 Taxotere + Herceptine Taxotere.6.4 p= Temps (mois) 12

13 Probability of survival % des patientes en vie TRASTUZUMAB ET CHIMIOTHÉRAPIE:UN AVANTAGE HISTORIQUE EN SURVIE GLOBALE M771: DONNƒES DE SURVIE ETUDE PIVOTALE: DONN ƒes DE SURVIE HER2 3+ patients Herceptin + CT CT alone p< Time (months) Mass R et al. Proc ASCO 2;19:Abstract p=.2 Taxotere + Herceptine Taxotere Temps (mois) 9.4 mois PATIENTES HER2 3+ Métastatiques: TRASTUZUMAB + CHIMIOTHÉRAPIE (TAXANES) EN PREMIÈRE INTENTION DU TRASTUZUMAB AU MULTICIBLAGE HER2 Approbation US: CSM HER2-positif Approbation EU/US: CSP HER2-positif Opinion Positive CHMP : Herceptin + chimiotherapie neoadjuvant TDM-1: EMILIA ESMO Approbation EU: CSM HER2-positif Approbation EU/US: CGM HER2-positif CLEOPATRA SABCS 211/NEJM

14 Survie avant progression (%) TRASTUZUMAB : Les études en Adjuvant HERA NSABP B-31 Observation 4 x AC 4 x paclitaxel 175 mg/m 2 HER2+ (IHC ou FISH) N= 3192 CT autorisées: AC, EC, FAC, FEC, ET, AT, CMF Herceptin 1 an Herceptin 2 ans HER2+ (IHC ou FISH) N= 27 Herceptin 1 an NCCTG N9831 BCIRG 6 4 x AC 12 x paclitaxel 9 mg/m 2 AC T 4 x AC 4 x docetaxel 6/6 mg/m 2 1 mg/m 2 HER2+ (IHC ou FISH) N= 3 Herceptin 1 an HER2+ (FISH) n=3222 AC TH TCH Herceptin 1 an 6 x docetaxel et platine 75 mg/m 2 75 mg/m 2 ou AUC 6 Herceptin 1 an TRASTUZUMAB en ADJUVANT: Survie sans Maladie HERA Piccart et al, NEJM 25;353: HR=.54 Observation N Observation yr Herceptin an Herceptin Events p< Mois aprs randomisation 86% 77% NEJM 25 Réduction du risque de rechute de 46 à 52% Suivi médian de 2 ans NSABP-NCCTG: SURVIE SANS MALADIE % 1 9 AC T AC TH 87% 85% Résultats historiques 8 75% 7 67% 6 n Evnts AC TH AC T HR=,48; 2p=3x T, paclitaxel; Annes depuis la randomisation Romond et al, NEJM TH, paclitaxel, Herceptin 25;353:

15 Survie avant progression (%) Survie avant progression (%) TRASTUZUMAB EN ADJUVANT SURVIE SANS MALADIE BCIRG Slamon et al, SABCS 25, abstract 1 1,,9,8,7,6 AC T AC TH 93% 91% 86% N Events AC T AC TH TCH % 84% 8% 77% 73% TCH HR =.49 P<.1, Annes aprs randomisation FinHer Joensuu et al, NEJM 26;354: N Events No Herceptin Herceptin HR=.42 (.21 Ğ.81) P=.1 89% 78% Annes aprs randomisation Trastuzumab No trastuzumab Résultats reproductibles et de confirmation (BCIRG, Finher) communiqués en décembre 25 Une Avancée significative pour le traitement du cancer du sein (patientes HER2+) The results reported in these trials are not evolutionary but revolutionary and will completely alter approach to the treatment of breast cancer Hortobagyi, NEJM, 2 octobre 25 15

16 Protocole Temporaire de Traitement PTT INCa Afssaps 17 octobre 25 accès à l Herceptin en adjuvant pour toutes les patientes françaises concernées. «Le présent PTT ne se substitue pas à l AMM mais vise à permettre aux patients d accéder rapidement et de façon cadrée aux innovations, temporairement dans l attente d une éventuelle validation de cette nouvelle indication par les autorités de santé.» ETUDES D OPTIMISATION: DURÉE DE TRAITEMENT : ESSAI PHARE (INCA)/HERA Une Avancée significative pour le traitement du cancer du sein (patientes HER2+) QUELS RÉSULTATS EN 213? AU STADE PRÉCOCE (ADJUVANT) AU STADE MÉTASTATIQUE 16

17 % Event-free % Event-free RÉSULTATS À 8 ANS: N9831/B-31 Disease-Free Survival AC P AC P+H 81.4% 76.8% 73.7% 69.5% 11.5% 64.9% 62.2% 4 2 N Events AC P+H AC P HR adj =.6 (95% CI: ) P< No. at risk Years from randomization RÉDUCTION DE 4% DU RISQUE DE MÉTASTASES E. Romond et al., SABCS 212, S5-5 RÉSULTATS À 8 ANS SUR LA SURVIE GLOBALE AC P 93.2% AC P+H 89.8% 87.% 84.% 9.3% 84.3% 79.4% 75.2% =2.9% =5.5% =7.6% =8.8% 8.8% 4 2 No. at risk N Events AC P AC P+H HRadj=.63 (95% CI ) P< Years from randomization E. Romond et al., SABCS 212, S5-5 RÉDUCTION DU RISQUE DE DÉCÈS DE 37% 17

18 Etude randomisée HERA (512 patientes) Women with locally determined HER2-positive invasive early breast cancer Surgery + (neo)adjuvant CT ± RT Centrally confirmed IHC 3+ or FISH+ and LVEF 55% R OBSERVATION n=1698 After ASCO 25, option of switch to Trastuzumab 1 year Trastuzumab 8 mg/kg 6 mg/kg 3 weekly schedule n=173 2 years Trastuzumab 8 mg/kg 6 mg/kg 3 weekly schedule n=171 A. Goldhirsch et al., SABCS 212, S5-2 ESMO 212: RÉSULTATS À 8 ANS HERA : ITT analysis 1 year vs observation (8 yrs follow up) 18

19 Disease-free survival (%) ESMO 212: HERA : 2 ANS VERSUS 1 AN DE TRASTUZUMAB % 86.7% 81.6% 81.% 75.8% 76.% 6 Trastuzumab 2 years 4 Trastuzumab 1 year 2 Pts Events HR (2 vs 1) 95% CI p-value 2 years ( ).86 1 year Years from randomization No. at risk Trastuzumab 2 years Trastuzumab 1 year S5-3 PHARE Trial results of subset analysis comparing 6 to 12 months of trastuzumab in adjuvant early breast cancer X. Pivot, G. Romieu, H. Bonnefoi, et al. 19

20 Etude PHARE Study design (PLUS DE 3 PTES) trastuzumab up to 12 months Trastuzumab 6 months Stratification 1. ER pos / neg 2. Chemo: conco/ seq R stop trastuzumab Clinical exam LVEF mos Mammography Up to 6 mos R: Randomization after informed consent X. Pivot et al., SABCS 212, S5-3 Etude PHARE DFS Suivi médian = 42,5 mois X. Pivot et al., SABCS 212, S5-3 2

21 Etude PHARE OS Suivi médian = 42,5 mois X. Pivot et al., SABCS 212, S5-3 Etude de phase III PHARE Une durée de traitement de 6 mois n est pas «non inférieure» à une durée de traitement d un an pour le trastuzumab. La durée de traitement de référence pour le trastuzumab reste 12 mois. X. Pivot et al., SABCS 212, S5-3 21

22 UN PEU PLUS DE 2 ANS APRÈS LA DÉCOUVERTE DU GÈNE HER2 Southern (DNA) Northern (RNA) Western (Protein) Immunohistochemistry Slamon DJ, et al. Science. 1989;244(495): Breast Cancer Subtypes: Association with Disease Outcome Sørlie T, et. al. Proc Natl Acad Sci U S A. 23;1(14):

23 Pronostic des femmes avec un cancer du sein métastatique en fonction du statut HER2 et du traitement par trastuzumab MODIFICATION DE L HISTOIRE NATURELLE DU CANCER DU SEIN HER2+ Dawood S et al. JCO 21;28:92-98 [TITLE] 23

24 % Survival % Survival Etude PHARE DFS Suivi médian = 42,5 mois X. Pivot et al., SABCS 212, S5-3 SURVIE GLOBALE À 8 ANS ETUDES AMÉRICAINES ER and/or PR Positive ER and PR Negative AC P+H AC P P= <.1 86% 77.1% AC P+H AC P P= < % 73% 4 2 AC P+H AC P N Deaths HR:.61 (95%CI: ) Years from Randomization No. at risk N Deaths AC P+H AC P HR:.64 (95%CI: ) Years from Randomization No. at risk E. Romond et al., SABCS 212, S5-5 24

25 CANCERS DU SEIN HER2 +++ QUELLES PERSPECTIVES EN 213? DU TRASTUZUMAB AU MULTICIBLAGE HER2 Approbation US: CSM HER2-positif Approbation EU/US: CSP HER2-positif Opinion Positive CHMP : Herceptin + chimiotherapie neoadjuvant TDM-1: EMILIA ESMO Approbation EU: CSM HER2-positif Approbation EU/US: CGM HER2-positif CLEOPATRA SABCS 211/NEJM

26 T-DM1 Pertuzumab Lapatinib Neratinib BIBW 2992 Vorinostat Panobinostat Nouveaux traitements en développement dans le cancer du sein HER2+ Everolimus Temsirolimus Deforolimus IPI-54 AUY922 Tanespimycin Alvespimycin GDC-941 BEZ-235 XL 147 Therapeutic Strategies Under Investigation for HER2+ ABC Agent Type Phase of Development * HER-targeted Pertuzumab Antibody Approved T-DM1 Antibody-drug conjugate III Lapatinib Reversible TKI Approved Neratinib Irreversible TKI III Afatinib Irreversible TKI III Anti-angiogenic Bevacizumab Monoclonal antibody III Sunitinib TKI II Pazopanib TKI II Other Strategies Tanespimycin Hsp9 inhibitor II Retaspimycin Hsp9 inhibitor II AUY922 Hsp9 inhibitor I/II BKM12 Pan-PI3K inhibitor I/II BEZ-235 PI3K/mTOR dual inhibitor I/II Everolimus mtor inhibitor III BMS IGF-1R inhibitor I/II Cixutumumab IGF-1R inhibitor II HER, human epidermal growth factor receptor; Hsp9, heat shock protein 9; IGF-1R, insulin-like growth factor-1 receptor; mtor, mammalian target of rapamycin; PI3K, phosphatidylinositol 3-kinase; TKI, tyrosine kinase inhibitor; T-DM1, trastuzumab DM1. *Specific to breast cancer only. Tsang RY, et al. Br J Cancer. 212;16(1):

27 MULTICIBLAGE HER2 Blocage HER2-HER3 ASSOCIATION TRASTUZUMAB-PERTUZUMAB 27

28 Pertuzumab et trastuzumab se lient à différents domaines de HER2 Pertuzumab se lie à un domaine spécifique différent et inhiberait l hétérodimérisation activée par le ligand 2 Trastuzumab se lie au sous-domaine IV HER1,3,4 HER2 L association de ces deux anticorps permet un blocage plus complet de la voie HER2 3. Cho et al. Nature 23; 421: Franklin. et al. Cancer Cell 24; 5: Baselga et al. Clin Breast Cancer 21; 1: Pertuzumab Développement clinique dans les cancers du sein HER2-positifs Néoadjuvant /Adjuvant NEOSPHERE (n = 417) D + H vs D + H + P vs H + P vs D + P 1 ère ligne métastatique 2 ème ligne 3 ème ligne CLEOPATRA (n = 88) D + H ± P PHEREXA (n = 45) Cap + H ± P BO17929 cohorte 1+2 (n = 66) P + H TRYPHAENA (n = 225) FEC + D + H + P vs C + D + H + P APHINITY (n = 3 86 ) Etude en adjuvant PERUSE (n = 15) T + H + P VELVET (n = 21) V + H + P BO17929 cohorte 3 (n = 29) P mono puis P + H PERTAIN (n = 25) H + AI ± P Inclusions terminées Inclusions en cours D = docétaxel ; Cap = capécitabine ; V = vinorelbine ; H = Herceptin ; P = pertuzumab ; FEC = 5-fluorouracil, épirubicine et cyclophosphamide ; IA = inhibiteur de l aromatase ; T = taxane ; C = carboplatine ; T-DM1 = trastuzumab emtansine 28

29 CLEOPATRA Etude de phase III en 1 ère ligne de CSM HER2+ CSM HER2 positif (n = 88) 1:1 randomisation docetaxel + trastuzumab + placebo docetaxel + trastuzumab + pertuzumab Etude internationale (environ 25 sites dans le monde) Critère principal PFS (revue indépendante) Critères secondaires Survie globale PFS (selon investigateurs) Taux de réponse objective et durée de réponse Profil de tolérance Temps jusqu à progression des symptômes (FACT Trial Outcome Index) Evaluation des biomarqueurs Inclusions stratifiées selon : Traitement antérieur du cancer du sein Région géographique FACT = Functional Assessment of Cancer Therapy MBC = Cancer du sein métastatique PFS = survie sans progression CSM: cancer du sein métastatique Baselga J. et al. NEJM 211 DÉCEMBRE

30 Progression-free survival (%) Essai CLEOPATRA : données de survie sans progression n at risk Ptz + T + D Pla + T + D Time (months) D, docetaxel; PFS, progression-free survival; Pla, placebo; Ptz, pertuzumab; T, trastuzumab Swain SM, P J. Baselga et al., SABCS 212, S Ptz + T + D: median 18.7 months Pla + T + D: median 12.4 months HR=.69 95% CI =6.3 months Impact majeur confirmé sur la PFS Confirmatory overall survival (OS) analysis of CLEOPATRA: a randomized, double-blind, placebo-controlled Phase III study with pertuzumab (P), trastuzumab (T), and docetaxel (D) in patients (pts) with HER2-positive first-line (1L) metastatic breast cancer (MBC) Swain SM, P SABC DÉCEMBRE 212 3

31 Overall survival (%) Essai CLEOPATRA : analyse confirmatoire de la survie globale n at risk Ptz + T + D Pla + T + D year 94% 89% years 81% 69% Time (months) years % 5% Ptz + T + D: 113 events; median not reached Pla + T + D: 154 events; median 37.6 months HR=.66 95% CI p= Réduction du risque de décès de 34%... Stopping boundary for concluding statistical significance at this second interim analysis was p.138 D, docetaxel; Pla, placebo; Ptz, pertuzumab; T, trastuzumab Swain SM, P J. Baselga et al., SABCS 212, S5-1 ASSOCIATION TRASTUZUMAB-PERTUZUMAB + TAXOTÈRE PROTOCOLE DE RÉFÉRENCE EN PREMIÈRE LIGNE MÉTASTATIQUE ETUDES EN ADJUVANT EN COURS 31

32 Trastuzumab emtansine (T-DM1): Anticorps Conjugué anti-her2 T-DM1: Mechanism of Action HER2 T-DM1 Emtansine release HER2 Inhibition of microtubule polymerization Lysosome Internalization Nucleus Adapted from LoRusso PM, et al. Clin Cancer Res

33 HER-Targeted ADCs Selectively Deliver Potent Cytotoxic to HER+ Cells ADC binds to the HER protein Receptor-ADC complex is internalized into cell Potent cytotoxic is released once inside the cell Trastuzumab-DM1 Trastuzumab emtansine (T-DM1) Développement clinique dans les cancers du sein HER2-positifs Néoadjuvant /Adjuvant BO22857/TDM4874g (n=153) T-DM1 cardiac safety 1 ère ligne métastatique 2 ème ligne 3 ème ligne et plus MARIANNE (n=192) H + T vs T-DM1 vs T-DM1 + Pertuzumab EMILIA (n=991) T-DM1 vs X + L TH3RESA (n=795) T-DM1 Vs Physician s Choice BO27938 (n= 1484) T-DM1 vs H in non pcr TDM445g (n=137) H + T vs T-DM1 MO28231 T-DM1 Safety Study (n=1) TDM4258g (n=112) T-DM1 Autres projets en cours de discussion TDM4373g (n=67) T-DM1 +Pmab Ph Ib/II TDM4374g (n=11) T-DM1 TDM3569g phase I T-DM1 (n=24) Inclusions terminées Inclusions en cours Etude planifiée 33

34 Proportion Progression Free RANDOMISATION EMILIA: Phase III Trial of T-DM1 vs Lapatinib/Capecitabine in HER2+ ABC N = 991 Patients with HER2+ locally advanced or mbc previously treated with trastuzumab and a taxane Stratification by: World region, number of previous chemotherapy regimens for ABC or unresectable locally advanced breast cancer, presence of visceral disease T-DM1 Capecitabine + Lapatinib Treatment until disease progression Primary endpoints: PFS by IRF, OS, Safety Secondary endpoints: QoL (FACT B), DOR, PFS by investigator assessment DOR, duration of response; HER2, human epidermal growth factor receptor 2; IRF, independent review facility; m, metastatic; OS, overall survival; PFS, progression-free survival; QoL, quality of life; T-DM1, trastuzumab DM1. Blackwell KL, et al. ASCO 212. Abstract LBA EMILIA: PFS Median PFS T-DM1 9.6 mo Capecitabine + Lapatinib 6.4 mo HR:.65 (95% CI: ) P < Months CI, confidence interval; HR, hazard ratio; mo, months; PFS, progression-free survival; T-DM1, trastuzumab DM1. Blackwell KL, et al. ASCO 212. Abstract LBA1. 34

35 Proportion surviving ESMO 212: EMILIA : Overall Survival (Confirmatory Analysis) % Median (months) No. of events Cap + Lap T-DM Stratified HR=.682 (95% CI,.55,.85); P=.6 Efficacy stopping boundary P=.37 or HR= % 64.7% %.2 No. at risk: Cap + Lap T-DM Time (months) Data cut-off July 31, 212; Unstratified HR=.7 (P=.12). T-DM1 protocole de référence en deuxième ligne 35

36 Association T-DM1 plus pertuzumab MARIANNE: SABC 213 Cancers du sein HER2-positifs (confirmation centralisée) localement avancés ou métastatiques (1L) N = 192 R Arm A: trastuzumab + taxane Arm B: trastuzumab emtansine + pertuzumab Arm C: trastuzumab emtansine + placebo Objectifs primaires : Survie Sans Progression (SSP) par comité indépendant (CI), Tolérance Objectifs secondaires: Taux de réponses objectives (TRO) par CI, Survie globale et survies à 1 et 2 ans, SSP et TRO par les investigateurs, bénéfice clinique, durée de la réponse. 36

37 Ciblage anti HER2 : le multi-ciblage à l ordre du jour? DOUBLEMENT DES TAUX DE RCH EN NÉOADJUVANT AMÉLIORATION DE LA CURABILITÉ DE LA MALADIE HER2 AU STADE PRÉCOCE? AMÉLIORATION SIGNIFICATIVE DE LA SSP ET DE LA SURVIE GLOBALE EN PHASE MÉTASTATIQUE: CHANGEMENT DE RÉFÉRENTIEL. MÉDIANES DE SURVIE DE L ORDRE DE 4 À 48 MOIS (IDEM RH+): MODIFICATION PROFONDE DE L HISTOIRE NATURELLE DES FORMES HER2+ AVANCÉES Ciblage anti HER2 : Anti HER2 Trastuzumab antiher2 et antiher3: Pertuzumab HER2 HER2 HER3 Ligand HER2 HER2 EGFR antiher2 et antiher2: Trastuzumab-Lapatinib antiher2 et PI3K/mTor Inhibiteurs HER3 HER2 TKI PAN HER antiher2 conjugué à la chimio: T-DM1 37

38 Associations de Thérapies Ciblées anti HER2: Conclusions De nombreux candidats sur de nombreuses cibles. Des résultats prometteurs dont certains modifient d ores et déjà nos référentiels, (Cléopatra, Emilia, Néosphère ou Néoalto) du moins sur le plan théorique. Une seule évidence: besoin urgent d un modèle prédictif (biologique?) ET LA PROBLÉMATIQUE DU COÛT. 38