Pr Julien TAIEB HEGP Sorbonne Paris-Cité

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1 Pr Julien TAIEB HEGP Sorbonne Paris-Cité

2 ! Adénocarcinome du côlon et du haut rectum " pôle inférieur de la tumeur sus-péritonéal Caecum 14 % Colon droit 10 % Colon transverse 12 % Colon gauche 7 % Sigmoïde 25 % Rectosigmoïde 9 % Rectum 23 %

3 ! Adénocarcinome du côlon et du haut rectum Risque de rechute locale faible " pas d indication à faire une radiothérapie Risque de rechute = à distance Chimiothérapie adjuvante! Rectum: Risque de rechute locale + " Radiothérapie

4 Eradication des cellules tumorales résiduelles = micrométastases = cellules persistantes malgré une chirurgie sans résidu microscopique = R0 Améliorer la survie sans récidive (SSR ou DFS) et la survie globale (SG ou OS) " Guérison = objectif n 1! " L efficacité de la chimiothérapie adjuvante est actuellement communément admise

5 SSR (3 ans) vs SG (5 ans) : Objectifs principaux des études adjuvantes dans le CCR: Meta-analyse d études randomisées La SSR à 3 ans est prédictive de la SG à 5 ans Ces données valident la SSR comme objectif principal des études dans le CCR adjuvant HR: SSR 3 ans vs SG 5 ans N= pts Sargent et al. JCO 2005

6 ! Adénocarcinome du côlon et du haut rectum +/ cas/an/france > cas/an/europe " Réel problème de santé publique " + 1% de guérison = milliers de vies sauvées

7 Stade Survie à 5 ans I = T1-2, N0 93,2% IIa = T3, N0 84,7% IIb = T4, N0 72,2% IIIa = T1-2, N1 83,4% Traitements Chirurgie Chirurgie +/- Chimio? Objectif Guérison! IIIb = T3-4, N1 64,1% IIIc = Tx, N2 44,3% Chirurgie Chimio Adjuvante IV = M+ +/- 10% Chirurgie et/ou TTT local Chimio Survie " Chirurgie carcinologique: seul TTT potentiellement curatif

8 Sélection des patients concernés Conflits d opinion (stades II, patients âgés)

9 Stades III

10 CT adjuvante des CCR stade III Quels bénéfices? SSR % Chirurgie seule Chirurgie + Chimiothérapie 12 à 20% 20% 20% 60% Pas de bénéfice à la chimiothérapie Guéris par la chirurgie + chimiothérapie Déjà guéris par la chirurgie Exposition aux toxicités Années

11 CT adjuvante des CCR stade III Step by step! Efficacité du 5FU: 5FU levamisole 12 mois (Moertel, NEJM 1990) FUFOL pendant 9 puis 6 mois : le FUFOL fort (étude IMPACT, Lancet 1995) ou le FUFOL faible (étude QUASAR, Lancet 2000) diminuent de 12 à 16 % le risque absolu de décès à 5 ans. Le protocole LV5FU2, est aussi efficace et mieux toléré que le FUFOL (André, JCO 2003) 6 mois semblent suffisants! Efficacité de l oxaliplatine: FOLFOX pendant 6 mois améliore significativement la survie à 6 ans des stade III comparé au LV5FU2 (étude MOSAIC, JCO 2009) (72,9 % vs 68,7 % RR 0,80 (IC 95 % 0,65-0,97 ; p=0,023)) NSAPB C07 a confirmé l intérêt de l oxaliplatine : schéma FLOX hebdo pendant 6 mois: amélioration de 6,2 % de la SSR à 3 ans (JCO 2007)

12 2004: essai MOSAIC FOLFOX4 vs LV5FU2: SSR en ITT HR: 0.77 [ ] p = % 3 years Probability FOLFOX4 (n= 1123) 78,2% LV5FU2 (n=1123) 72,9% DFS (months) 23% de réduction du risque de récidive avec FOLFOX " FOLFOX: standard européen André et al. N Engl J Med 2004

13 CT adjuvante des CCR stade III CT orale! Capécitabine est aussi efficace que le FUFOL pour la SSR à 3 ans (Twelves, NEJM 2005) et pour la SG à 5 ans (Twelves, ASCO GI 2008) avec moins d effets secondaires. 100 DFS ,3% 66,9% HR = 0.87 (95% CI: ) p= Year 3! Supériorite du XELOX sur une association de 5-FU bolus /AF (étude NO16968) pour la SSR à 3 ans (71 % vs. 67 %,HR 0,80 p=0,0045) " La CT orale est donc une alternative valide!

14 3 phases III positives en faveur de l Oxaliplatine Δ 3y DFS Δ 5y DFS Δ 5-6y 0S Mosaic + 5.3% + 5.9% + 2.5% HR 0.84 C % + 5.2% + 4.2% (median FU: 82 m) HR 0.85 (median FU: 67 m) Xelox + 4.5% + 6.3% + 3.4% HR 0.85 (median FU?)

15 CT adjuvante des CCR stade III Les décep9ons:! Le FOLFIRI n a jamais démontré d efficacité (Saltz, JCO 2007; Ychou, Ann Oncol 2009; Van Cutsem, JCO 2009 PETACC 3)! Le Bevacizumab associé au FOLFOX ne présente pas d intérêt. (Wolmark NSABP C08, JCO 2011; De Gramont AVANT, lancet oncol 2012)! Le Cetuximab non plus (Alberts et al, JAMA 2012 N0147; Taieb et al, Lancet Oncol 2014 PETACC 8) même si KRAS WT Nombreuses études de phase III négatives pour les thérapies ciblées et l irinotécan, " 1 milliard de dollar d investissement en recherche " plus de patients randomisés

16 SSM 2014: essai PETACC 8 Kras WT n=1602 SG DFS rate FOLFOX4 + cetuximab FOLFOX4 OS rate FOLFOX4 + cetuximab FOLFOX Years Number of patients at risk FOLFOX4 + cetu. 791 FOLFOX4 811 FOLFOX4 + cetuximab n=791 FOLFOX4 n=811 No. of Events DFS-Year 3 [95% CI], % [71.7, 78.1] HR for DFS [95% CI] [0.853, 1.286] p-value (log-rank) [74.8, 80.8] 0 0 FOLFOX4 + cetu FOLFOX FOLFOX4 + cetuximab n=791 FOLFOX4 n=811 No. of Events Survival-Year 3 [95% CI], % 0.0 Number of patients at risk [85.6, 90.6] Years HR for OS [95% CI] [0.813, 1.466] p-value (log-rank) [87.9, 92.5] Taieb et al, Lancet Oncol 2014 PETACC 8

17 PETACC8 RAS/BRAF WT KRAS exon 2 WT BRAF & RAS WT RAS Mutant adjhr:1.003 NS adjhr:0.7 NS adjhr:1.08 NS

18 ! Options: CT adjuvante des CCR stade III Référen9el TNCD:

19 Stades II

20 Taux de survie des cancers du colon New American Joint Committee on Cancer 6 ème édition Stade Survie à 5 ans Fréquence au diagnostic I = T1-2, N0 93,2% 15% IIa = T3, N0 84,7% IIb = T4, N0 72,2% 20-30% IIIa = T1-2, N1 83,4% IIIb = T3-4, N1 64,1% 30-40% IIIc = Tx, N2 44,3% IV = M+ +/- 10% 20-25% " La survie à 5 ans est statistiquement meilleure pour les stades IIIa que pour les stades IIb (p < 0,001)

21 CT adjuvante des CCR stade II Step by step Pour! Diminution relative de mortalité identique à celle des stades III (tests d interaction de NSABP C01-4)! QUASAR: phase III positive à majorité de stade II, RR de récidive à 2 ans diminué de 29 % (HR : 0,71 IC 95 % 0,54-0,92, p=0,01)! Bénéfice thérapeutique, +2 % à +8% en SG à 5 et 8 ans selon méta-analyses Contre! Diminution brute de la mortalité limitée 3 à 5%! QUASAR : tendance non significative à l amélioration de la SG (HR : 0,83 IC 95 % 0,65-1,07). Etude mélangeant tout! MOSAIC (FOLFOX4 vs LV5FU2) aucun bénéfice de survie à 6 ans à traiter par FOLFOX 4 (86,9 vs 86,8 %, RR 1,00 ; (IC 95 % 0,70-1,41).

22 CT adjuvante des CCR stade II Quels bénéfices? Survie globale Chirurgie seule Chirurgie + Chimiothérapie 3 % 15% 5% 80% Pas de bénéfice à la chimiothérapie Guéris par la chirurgie + chimiothérapie Déjà guéris par la chirurgie Exposition aux toxicités Années

23 MOSAIC 2009 Probability 5 Year Disease-free Survival: Stage II and Stage III Patients Stade II p=0.258 Stade III p=0.005 HR [95% CI] p-value FOLFOX4 stage II LV5FU2 stage II Stage II 0.84 [ ] FOLFOX4 stage III Stage III 0.80 [ ] LV5FU2 stage III 3.8% 7.5% Data cut-off: June 2006 mois André, et al. JCO 2009

24 2009: essai MOSAIC FOLFOX4 vs LV5FU2: SG à 6ans II / III Probability HR [95% CI] Stage II 1.00 [ ] Stage III 0.80 [ ] p=0.996 p=0.029 FOLFOX4 stage II LV5FU2 stage II FOLFOX4 stage III LV5FU2 stage III 0.1% 4.2% 0 Data cut-off: January Overall survival (months) André et al. JCO 2009

25 2009: essai MOSAIC FOLFOX4 vs LV5FU2: SG à 6ans II / III Probability p=0.996 p= % 4.2% " Stades II T4 ou ggl< 12, FOLFOX4 améliore la SSR à 5 ans comparé au LV5FU2 (RR : 0,72 ; IC95% 0,50 1,02, NS) et la SG à 6 ans (RR : 0,81 ; IC 95% 0,52-1,26, NS) Overall survival (months) André et al. JCO 2009

26 Stage II : 10-year follow-up of MOSAIC: OS Stage II low risk - 5.5% Stage II high risk (T4, Perforation, < 10N) +3.7% André T et al. JCO 2015

27 MSI : OS for stage IIA (T3N0) After surgery only Parc Y et al, Gut year DFS : 90% versus 70%; p=0,02 Multivariate analysis (age, gender, location, VELIPI, MSI status) : => MSI = independent prognostic marker VELIPI: vascular emboli, lymphatic invasion and perineural invasion

28 Relapse in QUASAR Stage II Colon Hutchins G et al. J Clin Oncol Apr 1;29(10):

29 CT adjuvante des CCR stade II No9on de «risque»:! Stades II: grande hétérogénéité++! Facteurs pronostiques qui ressortent en analyse multivariée dans toutes les études : statut MSI (HR 0,34), stadet4 (HR de 1,84), nombre de ganglions analysés (1,47 si moins de 12) et score de récurrence par analyse génomique ASCO 2009! Tumeurs stade II MSI: excellent pronostic (T4 MSI???) Ribic et al, NEJM 2003; Parc et al, Gut 2004! La chimiothérapie adjuvante à base de 5FU semble même avoir un effet délétère sur la survie des tumeurs MSI de stade II (RR : 2,95, p=0,04) Sargent et al, JCO 2010 " Détermination du statut microsatellite stable (MSS) ou instable (MSI) : indispensable pour poser l indication d une chimiothérapie adjuvante!

30 TIL CD45RO+ LOH 18q Stade T4 Perfora`on / Occlusion T4 N0 ou T3 + 1 facteur de mauvais pronostic: Pronostic proche des stades III Ggl examinés <12 MSS VELIPI Peu différenciée

31 TIL CD45RO+ LOH 18q Stade T4 Perfora`on / Occlusion T4 N0 ou T3 + 1 facteur de mauvais pronostic: Pronostic proche des stades III Ggl examinés <12 MSS V L pn Peu différenciée

32 CT adjuvante des CCR stade II Référen9el TNCD:

33 ! Options: CT adjuvante des CCR stade II Référen9el TNCD:

34 CT adjuvante des CCR stade II : RCP++ séparer les stades II selon leur risque de récidive+++ statut MSI ou MSS +++ cas par cas (âge, comorbités, souhait ) évalua`on du rapport bénéfice-risque Arrêt si toxicité DPD à évaluer chez tous les pa`ents avant chimio?

35 Sujets âgés

36 CT adjuvante des pa9ents âgés Référen9el TNCD:! Options: Mais quel est l âge médian des cancers colorectaux?

37 Es`ma`on FRANCIM Le cancer colorectal est une maladie du patient âgé

38 Adjt Tt for Colorectal Cancer in Elderly Pts: idem for 5FU Sargent NEJM 2001 N=3351 (15% 70 yrs) 7 trials of 5-FU + levamisole/leucovorin vs surgery No significant interaction observed between age and efficacy of treatment DFS OS <70 >70 <70 >70 < 70 yrs > 70 yrs

39 Sujets Agés ACCENT Forest plots by drug class, all stages DFS OS TTR McCleary N et al. JCO 2013

40 Stades III des pa9ents «âgés»: Harmonious Group Cancer < Live Expentency < Cancer Adapted Treatment BSC FOLFOX ou XELOX LV5FU2, capecitabine, No CT? No CT The Oncologist 2000;5:

41 Sujets Agés: Conclusion ACCENT conclusions 1 : l oxaliplatine amène un bénéfice sur la rechute de la maladie chez les sujets de plus de 70 ans, mais mortalité plus importante dans ce sous groupe lié à l âge expliquant l absence de retentissement sur la DFS ou l OS. ACCENT conclusions 2: pour les patients 70 ans, un sous groupe pourrait bénéficier de l oxaliplatine mais lequel? Capecitabine: pas toujours facile chez le sujet agé mais efficace, si prise orale aisée et fonction rénale correcte => OK Le LV5FU2 est le standard pour les patients de 70 ans st III Améliorer notre prédiction dans cette population reste une urgence Mon opinion: Oxaliplatine peut être un standard chez les sans comorbidité importante Sinon l oxaliplatine doit se discuter au cas par cas : N2? MSI? Femmes?

42 Quand débuter la chimiothérapie adjuvante

43 Quel est le bon timing Chaque retard de 4 semaines entraine en une diminu`on rela`ve de 14% sur la survie globale Homme de 65 ans, T3N2 - si 5FU/LV commence: - à 4 sem, survie à 5 ans es`mée = 60% - à 8 sem, weeks, survie à 5 ans es`mée = 54% - à 12 sem, survie à 5 ans es`mée = 48% Ces différences = bénéfice rela`f de l ajout de l oxalipla`ne : 6% Conclusion: Des que possible et idéalement avant 35 jours!!! Mais il semble exister quand même encore un bénéfice à 12 semaines Au delà? Biagi JJ et al. JAMA 2011

44 Le virage moléculaire

45 RAS and BRAF muta9ons in pa9ents with NGS assessed tumors (n=1900) NRAS mutants KRAS exon 4 4,2% KRAS exon 3 2,2% 0,1 1,6 1,6 BRAF V600E 10,1% BRAF non V600E 1,1% WT 37,8% KRAS exon 2 41,2% Taieb et al. ESMO 2016

46 Impact of rare individual muta9ons impact on TTR Taieb et al. ESMO 2016

47 Impact of rare individual muta9ons impact on TTR Taieb et al. ESMO 2016

48 Impact of rare individual muta9ons impact on OS Taieb et al. ESMO 2016

49 Impact of rare individual muta9ons impact on OS Taieb et al. ESMO 2016

50 POLE UN FACTEUR DE BON RPONOSTIC RECHUTE EN FONCTION DU STADE Mul`variable HR=0 22; 95%CI ; P=0 014 Mul`variable HR=0 54; 95%CI ; P=0 21 ICO L Hospitalet Domingo et al. Lancet Gastro & Hepatology, 2016

51 HER2 un facteur de mauvais pronos9c chez les pa9ents ameints d un cancer colique de stade III HER2- HER2+ 3.9% de tumeurs HER2+ An`-HER2 en adjuvant??? Laurent-Puig et al. ESMO 2016

52 BRAF Mutant n=202 KRAS Mutant n=73 Flow chart MSI tumors n=499 Double WT n=208 n=16 BRAF or KRAS not determined - unsufficient material - Technical failure - Double mutant Global population N=5577 n=903 MSS tumors n=4175 n=241 MSI status not determined -no IC for TR - Block not received - unsufficient material - Technical failure - Irinotecan in NO147 KRAS and BRAF tested n=3934 Taieb et al. JNCI 2016 BRAF Mutant n=279 KRAS mutant n=1450 Double WT n=2205

53 TTR: KRAS exon 2 and BRAF mutational status 80% 70% HR for TTR [95% CI] p-value (adjusted ) 69% BRAF KRAS exon [1.19; 1.87] [1.60; 1.83] < Taieb et al. JNCI 2016

54 SAR regarding KRAS exon 2 and BRAF mutational status 1,0 2,09 2,57 years Taieb et al. JNCI 2016

55 OS: KRAS exon 2 and BRAF mutational status 91% 86% HR for OS [95% CI] p-value (adjusted) 74% BRAF KRAS exon [1.33; 2.22] < [1.29; 1.79] < Taieb et al. JNCI 2016

56 Détermina>on KRAS, BRAF, MSI Pour la recherche clinique: incontournable comme facteurs de stratification pour les futurs essais Pour la pratique quotidienne: à discuter Avantages: Meilleure connaissance du pronostique de nos patients Impact sur la surveillance? Profil moléculaire déjà prêt en cas de rechute Inconvénients: Couts pour la société

57 Development and Validation of a Multi-Gene RT- PCR Colon Cancer Assay Colon Cancer Technical Feasibility NSABP and CCF Collaborations genes studied in 1,851 patients to select genes which predict recurrence and/or differential 5FU/LV benefit Development Studies Surgery Alone NSABP C-01/C-02 (n=270) CCF (n = 765) Development Studies Surgery + 5FU/LV NSABP C-04 (n=308) NSABP C-06 (n=508) Clinical Validation of final assay in a large, prospectivelydesigned independent study Selection of Final Gene List & Algorithm Validation of Analytical Methods Clinical Validation Study Stage II Colon Cancer QUASAR (n=1,436) Test Prognosis and Treatment Benefit D. Kerr et al., ASCO 2009, A 4000

58 QUASAR RESULTS: Colon Cancer Recurrence Score Predicts Recurrence Following Surgery Prospectively-Defined Primary Analysis in Stage II Colon Cancer (n=711) RECURRENCE SCORE Calculated from Tumor Gene Expression Group Risk (by Kaplan-Meier) 12% 18% 22% STROMAL FAP INHBA BGN CELL CYCLE Ki-67 c-myc MYBL2 GADD45B REFERENCE ATP5E GPX1 PGK1 UBB VDAC2 p=0.004 D. Kerr et al., ASCO 2009, A 4000

59 Genomic profiling: many other tests Oncotype DX (GenomicHealth Inc.) standardisé, validé, commercialisé expression de 12 gènes (RT-PCR), paraffine 3 groupes à risque de récidive (bas, intermédiaire, élevé) indépendant (MSS, facteurs histopronostiques habituels) Coloprint (Agendia) 18 gènes, tissu congelé en cours de validation (essai prospectif PARCS) Yothers - J Clin Oncol 2013 Venook - JCO 2013;31:1775 Gray - JCO 2011;29:4611 PARCS : clinicaltrials.gov/show/nct

60 Genomic profiling: ColDX (Almack Group Limited Ltd.) puce Affymétrix, paraffine en cours de développement many other tests Colo Guide EX expression de 132 gènes développé spécifiquement pour les stades II Onco Defender-CRC expression de 5 gènes stades I et II Kennedy - JCO 2011;29:4620 Agesen - Gut 2012;61:1560 Lenehan - Cancer 2012;118:5234

61 Genomic profiling: ColDX (Almack Group Limited Ltd.) puce Affymétrix, paraffine en cours de développement many other tests Colo Guide EX expression de 132 gènes développé spécifiquement pour les stades II Onco Defender-CRC expression de 5 gènes stades I et II Kennedy - JCO 2011;29:4620 Agesen - Gut 2012;61:1560 Lenehan - Cancer 2012;118:5234

62 Critères moléculaires tumoraux demain Unsupervised gene expression analysis of the discovery set (n = 1459 probe sets) Consensus Matrix K=6 Distance between Group C 4 10% C 6 C 2 C 3 19% 13% 10% C 1 C 5 Parameters : nb probe sets used = 1459 (CVr>0.15) proportion of probesets and tumors resampling = 0.9 n iterations = 1000 Reference : Matt Wilkerson (2011). ConsensusClusterPlus: R package version % 27% C4 (n=46, 10%): the most distinct cluster C2 (n=83, 19%), C3 (n=56, 13%), C6 (n=45, 10%): well individualized clusters More overlap between GEP of C1 (n=95, 21%) and C5 (n=118, 27%)

63 Réseau des échantillons et sous-types consensus (CMS) identifiés Hors consensus CMS2 CMS4 CMS3 Hors consensus Nœuds=échan`llons Arcs= mesures de co-classement CMS1 L analyse du réseau des échantillons fait ressortir 4 sous-types consensus.

64 Survie sans rechute stratifiée par sous-type consensus logrank test global: p = proportion CMS4 vs. CMS1 RR = 1.8 ( ) p = 0.01 CMS4 vs. CMS2 RR = 1.6 ( ) p = mois N 2,252 1,936 1,650 1,453 1,231 1,

65 Last but not least Immunoscores Time to recurrence for immunoscore 100 TS 100 IVS 100 EVS Sans rechute (%) LOW MEDIUM HIGH 5 year KM 67,3 81,9 92, LOW MEDIUM HIGH 5 year KM 74,3 86,1 91, LOW MEDIUM HIGH 5 year KM 58,3 72,0 83, Année à par`r de la chirurgie Année à par`r de la chirurgie Année à par`r de la chirurgie Immunoscore (n=2667 pa`ents) TTR DFS 100 OS Sans rechute (%) LOW MEDIUM HIGH 5 year KM 69,0 80,6 88, LOW MEDIUM HIGH 5 year KM 57,6 69,2 75, LOW MEDIUM HIGH 5 year KM 66,9 77,3 81, Année à par`r de la chirurgie Année à par`r de la chirurgie Année à par`r de a chirurgie Galon J. et al., ASCO 2016, OS 3500

66 On change de paradigme doucement

67 What s next?

68 Recommandations actuelles: 6 mois # 12 cures! Le futur?

69 IDEA un travail mondial ASCO 2017 Greece Japan patients en 6.5 ans

70 PRODIGE 34 - ADAGE FFCD GERCOR UNICANCER - GERICO Adjuvant pa9ents >70 ans, stade III Pa`ent «harmonieux» Pa`ent vulnérable N=598 N=178 T Aparicio

71 Demonstrated benefit of neoadjuvant or peri-operative strategy in most gastrointestinal cancers The neo-adjuvant setting Rectum Stomach Œsophagus Colorectal Liver Mets Neoadjuvant treatment* γ γ γ γ Correlation between histological Response and prognosis γ γ γ γ *R0 resection, OS, PFS Randomized trials and meta-analysis

72 Patients will be randomized between immediate surgery and neoadjuvant chemotherapy with FOLFOX-4 alone or in combination with Cetuximab according the KRAS status of the primary tumor. Locally advanced Non metastastic Colon cancer on CT scan R Arm A according to referentials - Surgery - FOLFOX 4 (12 cycles) Arm B - FOLFOX 4 (4 cycles) - Surgery - FOLFOX 4 (8 cycles) (M Karoui, J Taieb) KRAS WT only! Arm C - FOLFOX 4 + cetuximab (4 cycles) - Surgery - FOLFOX 4 + cetuximab (8 cycles)

73 Actualités 2016 ASPIK New ways 2300 pts screening, 450 pts randomized In PI3K mutated patients Standard + Aspirin R Standard (P Michel)

74 Actualités 2016 IROCAS Intensify current treatments: In T4 and/or N2 patients FOLFOX (12 cycles) R FOLFOXIRI (12 cycles) (J Bennouna, J Taieb)

75 Checkpoint blockers Efficacy signal in MSI-H colorectal cancer Treatment with pembrolizumab (an9-pd-1 an9body) (n=11 mismatch repair-deficient CRC, n=21 mismatch-repair proficient CRC, n=9 mismatch-repair deficient non-crc) Radiographic responses* OS in CRC Immune-related ORR in mismatch-repair deficient vs proficient CRC: 40% vs 0% Adjusted OS HR for mismatch-repair deficient vs proficient CRC: 0.18, P =.05 *RECIST-based radiographic response **Adjusted for elapsed `me since the ini`al diagnosis Le DT, et al. N Engl J Med. 2015;372(26): J Taieb WCGIC Barcelona 2016

76 Alliance Trial of Atezolizumab as Adjuvant Therapy in Stage III MSI Colon Cancer Cura9vely resected stage III colon cancer with Actualités 2016 R Arm A: Atezolizumab* + mfolfox6 x 6 mo, then Atezo x addi9onal 6 mo. MSI/dMMR Arm B: mfolfox6 x 6 mo. Atezo (an`-pd-l1 Ab); dose of 800 mg IV q2 wk. Stra`fica`on factors: N1 vs N2, primary site and age. Accrual goal: N= 900; HR 0.65 Primary endpoint: DFS PI: Frank Sinicrope, Mayo Clinic