CANCERS DU POUMON NON A PETITES CELLULES DES SUJETS AGES. Christine le Maignan Hôpital Saint Louis

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1 CANCERS DU POUMON NON A PETITES CELLULES DES SUJETS AGES Christine le Maignan Hôpital Saint Louis 1 2 1

2 EPIDEMIOLOGIE nouveaux cas/an > décès/an 4ème rang des cancers Sex ratio 6,1 Mortalité > /an Âge médian H 67 ans, F 68 ans 3 EPIDEMIOLOGIE Cancers du poumon Incidence et mortalité par tranches d âge France 4 2

3 Des 2 grands types historiques Cancer non à petites cellules 85% Cancer neuroendocrine à petites cellules 5 aux groupes pronostiques et thérapeutiques Importance de l anatomo-pathologiste et du laboratoire Épidermoïde 40% p63, 4A4, 34βE12 Mutations et translocation 1% Adénocarcinome 40% TTF1+ Mutation EGFR 20% (15%fum / 40% non fum) Mutation Kras Translocation EML4-ALK 2 à 7% Grandes cellules 20% Autres.. 3

4 Facteurs favorisants Tabagisme > 80% Tabagisme passif RR 1,3 Expositions professionnelles Radiations ionisantes dont radon Amiante Arsenic Brais et goudrons de houille Nickel Oxyde de fer Ac. chlonique Bis(chlorométhyl)éther (85% CPC) Pollution atmosphérique Susceptibilité génétique 7 Les non fumeurs Susceptibilités génétiques, pollution, exposition passive Incidence en augmentation? Pas de comparatif Incidence 12 à 30 fois moindre que fumeurs 10 % des CBP Age idem Adénocarcinome ++ F > H Meilleur pronostic Carcinogenèse différente: mutations somatiques de EGFR ( 50% vs 10%) ou de K-ras ou EML4-ALK <5% 8 4

5 Patients âgés.. Cutoff? Les seniors: ans Les seniors âgés: ans Les seniorissimes: > 85 ans 9 ESPERANCE DE VIE A PARTIR DE 65 ANS Age pleine standard comorbidités forme 65 ans 20 18,5 9,7 70 ans 15,8 14,8 8,6 75 ans 12,1 11,5 7,3 80 ans 8,8 8,4 5,9 10 5

6 Caractéristiques des cancers du poumon La majorité des patients se présente à un stade avancé (IIIB ou IV): 60% La majorité des patients est symptomatique La majorité des patients a des comorbidités cardiovasculaires et pulmonaires 11 Cancer du poumon du sujet âgé > 65 ans: segment de population en progression rapide Plus de 2/3 des patients avec CBNPC > 65 ans Âge médian au diagnostic aux USA de 70 ans 35% des patients avec CBNPC > 75 ans 14% ont plus de 80 ans Probabilité de recevoir un ttt diminue avec l âge Participation aux essais cliniques diminue aussi avec l âge SEER Data

7 Patients âgés Spécificités Fréquences des comorbidités Fréquence des polymédications augmentant le risque d interactions délétères Altérations des fonctions hépatiques, rénales, pulmonaires, de l immunité et des réserves médullaires Isolement social et affectif, diminution des revenus Âge Nb pts CBNPC: PRINCIPALES COMORBIDITES au diagnostic Cardio-vasc. % ans 413 faibles modérées sévères 2 2,4 4 Broncho-pulm. % faibles modérées ,5 sévères p < 0, 0001 Chrischilles EA, JCO Février 2010 Comorbidités totales % 65 à 74 ans 75 ans faibles 38,6 37,5 modérées 22 23,7 sévères 27,5 27,9 14 7

8 CANCER NON A PETITES CELLULES PRONOSTIC Stade Survie à 1 an% à 2 ans% à 5 ans% I-II IIIA réséqués En fonction du stade clinique IIIA-IIIB non résécables IV 20 < 10% < 5% 15 Survie à 5 ans en fonction du stade Goldstraw et al

9 Impact du PS sur la réponse ECOG 1581 Performance Réponse Médiane Décès Status objective (%) Survie (sem) toxicité (%) BILAN DES CBP chez le sujet âgé qualité indispensable des biopsies Tolérance et complications équivalentes: de la fibroscopie bronchique (> 94 ans) de la ponction transthoracique (70-90 ans) de la ponction échoendoscopique transoesophagienne ou transbronchique TEP scanner versus staging conventionnel: Meilleur staging que le bilan conventionnel 10% du stade 33% du stade Moindre toxicité rénale Valeur pronostique du SUV 18 9

10 Stades IA-IIIA La chirurgie est le standard Si elle est possible Alternative pour lésion isolée:. Radiofréquence.Radiothérapie stéréotaxique 19 STADES II-IIIA Chimiothérapie adjuvante BR10 analyses spécifiques > 65 ans cisplatine 50 J1 + vinorelbine 25 J1 J8 X 4 cycles vs observation 327 < 65 ans, 155 > 65 ans Les + de 65 ans reçoivent moins de cycles de chimiothérapie Toxicité accrue hémato et non hémato Survie globale spécifique idem: < 65 / 66 à 70 / 71 à 75 ans Décès non liés au cancer: < 65: 11,9% > 65: 21,1% > 75: 50% 20 10

11 BR10: Survie globale par groupe d âge Probabilité N = N = N = 48 >75 N = H-R = 2.38 p = % N = > 75 N = 23 26% Années Pepe, JCO 25(12): Stades II-IIIA Chimiothérapie adjuvante Chimiothérapie adjuvante: LACE: Bénéfice absolu à 5 ans: 5,4% 9% de patients > 70 ans A discuter jusqu à 75 ans, < 2 mois post op PS

12 NPC localement avancés IIIA-IIIB non opérables avec tumeur comprise dans les champs d irradiation La radiothérapie seule est le standard La supériorité de la combinaison chimioradiothérapie est démontrée < 70 ans sujets > 70 ans:. quelques phases II. des analyses de sous groupes de pts âgés dans des phases III Bénéfice de la CT limité en valeur absolue au prix d une toxicité accrue 23 RT seule vs RTCT concomitante méta analyse: 16 essais, 2910 patients 24 12

13 Radio-chimiothérapie concomitante Aggrave les toxicités Faisabilité dépend de la fonction respiratoire et du PS La chimiothérapie concomitante comporte un sel de platine Toxicités aiguës: oesophagite de haut grade, anorexie, neutropénie Toxicités tardives accrues Sélectionner les patients 70 ans, anticiper les toxicités, surveiller l état nutritionnel, prévoir soins de 25 support STADE III avancés et stades IV: peu de data de phases III spécifiques sujets âgés La majorité des essais exclut: les patients âgés 65 ou 70 ans Les patients PS 2 Les métastases cérébrales Les principales comorbidités Peu d inclusions dans les essais spécifiques sujets les plus âgés Réticences: médecins, patients ou familles? 26 13

14 Représentation des sujets âgés dans les essais cliniques CBNPC 65% des patients CBNPC 65 50% des patients CBNPC 70 Représentation dans les essais américains Essais % 70 E % S9509/ % E % E % CALGB % EXTRAPOLATIONS HASARDEUSES ETAT DES LIEUX CHIMIOTHERAPIE DES CNPC EVOLUES p < 0, 0001 Âge Nb pts ans 413 Ayant eu CT % Avec cisplatine % Avec carboplat Pas de platine inconnu Chrischilles EA, JCO Février

15 CANCER BRONCHO-PULMONAIRE EVOLUE Stades IIIB-IV Chimiothérapie «palliative» Traitements symptomatiques associés Radiothérapie à la demande (os, SNC) Chirurgie des métastases osseuses Radiofréquence, alcoolisation, cimentoplastie Biphosphonates Antalgiques Soins de confort exclusifs 29 La chimiothérapie fait mieux que les soins de support exclusifs Chimiothérapies comportant toutes du platine 725 patients Méta analyse NSCLC Collaborative Group. BMJ

16 CBPNPC CHIMIOTHERAPIE: PAS D INFLUENCE DE L AGE SUR LA REPONSE Plus de toxicité chez les patients âgés Bénéfice identique L âge n est pas le critère décisionnel Le critère est le performans status < 2 31 DETERMINATION DES PATIENTS A TRAITER FACTEURS PRONOSTIQUES SPECIFIQUES Comorbidités Comédications Score d activité quotidienne Vieillissement des fonctions viscérales Performance status adapté à l âge Stratification par décennies? Absence de standardisation 32 16

17 IMPACT PRONOSTIQUE DU PERFORMANCE STATUS Médiane de survie ECOG 1960 pts SWOG 2531 pts ,4 mois 3,3 mois 6,4 mois 3,4 mois 33 CBNPC PS 2 : Impact sur la réponse Essai RR (%) TTP (mo) MS (mois) 1an SG% ECOG HeCOG HeCOG CALGB PCPP

18 NPC sujets âgés: monothérapie validée vs BSC Vinorelbine hebdomadaire IV 25 à 30 mg/m 2 ou orale 60 à 80 mg/m 2 Docetaxel 6O à 75 mg/m 2 /3 semaines Gemcitabine hebdomadaire 1000 à 1200 mg/m 2 JNCI Elvis Trial JCO Frasci 2000 JNCI Gridelli 2003 JCO Kudoh Ann oncol Camerini CHIMIOTHERAPIE ORALE VINORELBINE hebdomadaire Efficacité équivalente avec la forme IV Pharmacocinétique équivalente avec jeunes Biodisponibilité 40% Excrétion biliaire Interaction avec activateurs ou inhibiteurs du CYP3A4 du cytochrome P

19 Supériorité des doublets avec platine démontrée phases III CDDP- PACLITAXEL CDDP- DOCETAXEL CDDP- GEMCITABINE CDDP- VINORELBINE CDDP- PERMETREXED (adénok ++) Alternative: CARBOPLATINE (standard aux USA): plus de toxicité hématologique 37 Chimiothérapies standard des stades avancés 1ère ligne Schiller JH. N Engl J Med 2002;346:

20 CBPNPC AVANCES CHIMIOTHERAPIE SUJETS AGES Standard sujet jeune = doublet avec cisplatine Sujet âgé = faisabilité du cisplatine? Fonction rénale Tolérance de l hyper hydratation Anémie et tolérance hématologique Neuropathie ++, ototoxicité Nausées, vomissements, anorexie Asthénie Sujet âgé = Carboplatine? Thrombopénie Toxicité hématologique 39 Doublets sans platine: NON GEMCITABINE- VINORELBINE GEMCITABINE- PACLITAXEL Inférieurs aux doublets avec platine Toxicité hématologique neuropathie 40 20

21 Traitement des seniorissimes (> 80) avec CBNPC évolués 20% des décès par cancer du poumon dans la tranche des patients > 80 ans Le nombre des patients avec cancer du poumon > 85 ans aura quadruplé en 2050 Ces patients sont absents des essais de phase III Il n y a pas de données prospectives Choisir le traitement approprié est une gageure 41 Résultats des patients 80 ans ECOG 1594 (cisplatine) Age Nbre pts cycles reçus * SG (%) SSP (mo) Survie médiane (mo) CONCLUSION: faible nombre de patients. Les octogénaires même en forme supportent mal la CT avec cisplatine Tx complétion >80 Nb 1 cycle 2 2 cycles 3 3 cycles 3 4 cycles

22 J Thoracic Oncol, 2007;2: Evalue les résultats du traitement (réponse, toxicité, survie) de 2 cohortes de patients > 80 from dans 2 essais: S0027 (N = 23) et LUN 6 (N = 26) Compare les résultats du traitement des 2 groupes > 80 (N = 49) avec ceux des patients < 80 in S0027 (N = 94) Traitement: S0027 vinorelbine docetaxel séquentiel LUN 06 docetaxel hebdomadaire ou /3 sem 43 RESULTATS COMBINES SWOG 0027 et LUN06 SWOG 0027 patients < âge 80 SWOG 0027 and LUN06 patients > âge 80 Nombre de patients Médiane âge 82 (80-87) PS 0-1 / 2 37 / 12 PR 17% 8% SD 27% 45% Médiane survie Survie à 1 an PS mois 7 mois PS 2 5 mois 4 mois PS % 32% PS 2 15% 0% Grade 2-4 toxicités 87 / /

23 Cancers du poumon et inhibiteurs de l activité tyrosine kinase du récepteur EGFR (Tki) GEFITINIB et ERLOTINIB 40 à 80% des CBNPC surexpriment le récepteur à l EGF La surexpression du EGFR n est pas un facteur prédictif de réponse Dans les essais non ciblés: réponses limitées : - 19 % des patients japonais - 12% des patients caucasiens Profil clinique des répondeurs: adénocarcinome, bronchioloalvéolaire, non fumeur, asiatique, sexe féminin Les mutations des exons 19 et 21 du gène EGFR sont les facteurs prédictifs de la réponse 45 Les mutations activatrices EGFR ne sont pas restreintes à des sous groupes spécifiques Spanish Lung Cancer Group study in advanced NSCLC patients with activating EGFR mut+ disease (n=350) Femme Jamais fumeurs Adénocarcinome Patients (%) % 26% Fumeurs Homme 9% Non-adéno/BAC Sexe Tabac Histologie BAC = carcinome bronchio-alvéolaire Rosell, et al. NEJM

24 Structure du EGFR L1 CR1 L2 Anticorps bloquants ex: Cetuximab Domaine extracellulaire: liaison au ligand Surexprimé dans 40 à 80% des cancers du poumon non à petites cellules CR2 Domaine intracellulaire: domaine kinase et signalisation Y Y Y Y Y Inhibiteurs de l activité kinase Gefitinib (Iressa ), Erlotinib (Tarceva ) 47 Mutations EGFR associées à la réponse à Gefitinib/Erlotinib EGF ligand binding Tyrosine kinase autophos TM K DFG Y Y Y Y GXGXXG K DFG L L Exon: LREA G719A/C deletion L858R L861Q Lynch et al 04; Paez et al 04; Pao et al

25 EGFR TKIs vs chimiothérapie dans les CBNPC EGFR muté+ médiane PFS poolée (95% intervalle de confiance) Erlotinib (n=365) 13.2 ( ) Gefitinib (n=1,069) 9.8 ( ) Chimiothérapie (n=375) 5.9 ( ) PFS (mois) Paz-Ares L et al. Clinical outcomes in non-small-cell lung cancer patients with EGFR mutations: pooled analysis. J Cell Mol Med 2010;14: GEFITINIB ou CARBOPLATINE/DOCETAXEL 1ère ligne CBNPC stades IIIB et IV Mok TS. NEJM, Sept 2009 Phase III randomisé Gefitinib: 609 pts CD: 608 pts Age médian: 57 ans (24 à 84) pts asiatiques + essai enrichi sur critères épidémio: Sexe H/F %: 21 / 79 Adénocarcinomes > 95% Non fumeurs ou arrêt tabac > 15 ans Médiane survie G/CD: 18,6 / 17,3 mois RC G/CD: 5/1 RP: G/CD: 257/195 Toxicités: diarrhées, cutanées, muqueuses 50 25

26 GEFITINIB ou CARBOPLATINE /DOCETAXEL 1 ère ligne CBNPC: Survie sans progression ? Mok TS NEJM, Sept Phase III randomisée: IPASS Gefitinib vs Carbo/Paclitaxel, 1 ère ligne EGFR mutation positive EGFR mutation negative Probability of progression-free survival Gefitinib Carboplatin / paclitaxel Months 0 Probability of progression-free survival Gefitinib Carboplatin / paclitaxel Months 0 0 Gefitinib RR 71% Gefitinib RR 1% Mok et al

27 Réponse rapide au Gefitinib 53 Cancer bronchique non à petites cellules 1 ère ligne ADJUVANT LOCALEMENT AVANCE METASTATIQUE et non irradiable < 75 ans et PS 0-1 CDDP NAV X 4 Fonction respiratoire Compatible < 70 ans et PS 0-1 RADIOTHERAPIE < 70 ans et PS 0-1 < 80 ans PS 0-1 Pas de CI Doublet platine Permetrexed ou Vinorelbine > 80 ans PS 2 CI platine Vinorelbine Taxane Gemcitabine PS 2-4 CI ttt BSC CHIMIO concomitante EGFR muté GEFITINIB ERLOTINIB 54 27

28 DOCETAXEL 2èmes lignes ALIMTA (adénocarcinome) ERLOTINIB (adénocarcinome, femmes, asiatiques, non fumeurs, EGFR muté) Les patients > 70 ans bénéficient de la 2 ème ligne si PS 0-1 Weiss GJ. J Clin Oncol 26: ème ligne DOCETAXEL vs BSC AMM Cumulative probabilité 0.4 Docetaxel 75 mg/m 2 (n=55) Best supportive care (n=49) Mediane survie (mois) Survie à 1 an (%) Docetaxel 75 mg/m BSC Log rank: p= Mois 56 Shepherd et al

29 Médiane de survie globale 2ème ligne NPC pts < 70 ans permetrexed, 7,8 mois docetaxel 8 mois pts 70 ans pemetrexed 9,5 mois docetaxel 7,7 mois Toxicité hématologique Docetaxel + que permetrexed Weiss, G. J. et al. J Clin Oncol; 24: Erlotinib vs Placebo 2 ème ligne CBNPC Shepherd FA. NEJM July 14, 2005 Survie globale P < 0,001 Survie sans progression 58 29

30 Cancer bronchique non à petites cellules 2 ème ligne EGFR muté adénocarcinome Adénocarcinome Épidermoïde Grandes cellules ERLOTINIB ALIMTA DOCETAXEL DOCETAXEL 1 ALIMTA 1 PS 2-4 CI ttt BSC Translocation ALK Essai clinique CRIZOTINIB 59 E1505: BEVACIZUMAB + Chimiothérapie standard (doublet avec platine). Améliore le taux de réponse. Augmente la survie sans progression MAIS. Ne démontre pas de bénéfice en survie dans les analyses post hoc. Entraine plus de toxicités, neutropénies, NF, hémorragies digestives, protéinuries, neuropathies motrices, vertiges et décès liés au traitement 60 30

31 patients âgés avec CBNPC avancé Conclusion L âge seul ne doit pas être le critère décisionnel du traitement Toujours demander les mutations Le PS est le facteur pronostique principal Les essais dédiés chez les patients de 70 à 79 ans avec PS 0-1 ne sont plus nécessaires Des essais dédiés aux octogénaires sont indispensables Les soins de support, voire les soins palliatifs associés précocemment à la chimiothérapie 61 améliorent la qualité de vie et allongent la survie Pronostic NPC en fonction du statut EGFR muté / EML4- ALK / sauvage TTP avec TKi TTP avec CT platine Survie globale 31