SESSION 3. Thérapies ciblées et cancers digestifs non colorectaux. Modérateur : Dr. Emmanuelle SAMALIN

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1 SESSION 3 Thérapies ciblées et cancers digestifs non colorectaux Modérateur : Dr. Emmanuelle SAMALIN

2 Cancers gastriques Pr. Rosine GUIMBAUD

3 Chimiothérapies cytotoxiques + Thérapies ciblées Schémas «anciens» «modernes» 5FU / antimetabolite Anthracyclins CisPlatinum FUP (XP) ECF (ECX) DCF mdcf EOX FOLFOX FOLFIRI IF Taxane Oxaliplatine Oral 5FU Irinotecan? Survie médiane 7 à 11 mois < 1 an

4 HER HER1, HER2, HER5 KIT RET IGFR MET 1 - Récepteurs / Transduction 2 - Angiogenèse

5 HER 1 - Récepteurs / Transduction HER1, HER2, HER5

6 Ac anti-her2 (trastuzum ab / herceptin ) ASCO 2005 Cancer du sein (essais adjuvants)

7 Ac anti-her2 : Essai ToGA

8 Rappel Ac anti-her2 : Essai ToGA Phase III 1 ère ligne (M+ ou LA) ADK gastriques ou JOG surexprimant HER2 IHC : HER2 3+ ou FISH : + (même si HER2 : 0 ou + en IHC) 22% (810) des 3807 tumeurs testées : HER2 (584 soit 15% inclus dans ToGA)

9 Rappel ToGA Objectif : SG de 10 à 13 mois (NB : revu par IDMC). Stratification : Stade avancé / M+ Estomac / JOG Mesurable / non ECOG 0-1 / 2 Capé. / 5FU R N = /2005 à 12/2008 5FU ou Capécitabine Cisplat. (6C) / 3 semaines 5FU ou Capécitabine Cisplat. (6C) Trastuzumab (Herceptin ) / 3 semaines jusqu à PD NB : choix = 88% Capé - P et 12% 5FU - P Capé 2000 mg/m 2 /j x 14j ou 5FU : 800 mg/m 2 /j x 5 j CDDP 80 mg/m 2 J1 Trastuzumab 8 mg/kg J1 puis 6mg/kg / 3 sem.

10 Rappel Survie Globale. Probability FC + T FC Events Median OS HR % CI 0.60, Time (months) p value No. at risk CI, confidence interval; T, trastuzumab Sans majoration de la toxicité.

11 Rappel

12 Rappel Survie Globale des IHC2+/FISH+ ou IHC3+ (analyse exploratoire planifiée) Probability FC + T FC Events Median OS HR % CI 0.51, Time (months) No. at risk

13 Trastuzumab (herceptin ) & cancer gastrique 1 ère thérapie ciblée efficace dans sous-groupe de K gastriques AMM (en association avec CF) Traitement de choix des K gastriques surexprimant HER2 : Formes intestinales > formes diffuses IHC 3+ ou IHC 2+ et FISH+ Recherche d expression de HER2 à demander si indication de Ttt de 1 ère ligne et pas de CI Bloc tumoral paraffine / fixé par formol Évaluation IHC (et HIS par FISH ou CISH si IHC 2+ : 10% des cas)

14 Lapatinib (Tyverb ) TKI anti-her2 HER1 Lapatinib

15 Lapatinib (Tyverb ) TKI anti-her2 HER1 2 études de phase III LOGic : 1 ère ligne (ASCO juin 2013) TyTAN: 2 ème ligne (ASCO GI janvier 2013)

16 Lapatinib Essai TyTAN 2 ème ligne Avec amplification HER2 (FISH) Prétraités par L1 à base de 5FU et/ou Platine 6% prétraités par trastuzumab LAPATINIB : 1500 mg/j PACLITAXEL : 80 mg/m 2 /sem 3 w/ 4 (N = 261) Y J Bang. et al. (ASCO GI 2013, abs #11)

17 Etude négative Mais Essai TyTAN Survie Globale L + P (n = 132) P (n = 129) Médiane 11 mois 8,9 mois HR (95%CI) 0,84 (0,64-1,11) Two-sided p-value 0,2088 Survie sans Progression : 5,4 vs 4,4 mois (NS) Taux de réponse 27% vs 9% Profil de tolérance connu sans effets secondaires inattendus. Y J Bang. et al. (ASCO GI 2013, abs #11)

18 Essai TyTAN Analyse pré-spécifiée Sous-groupe IHC 3+ Efficacité du lapatinib dans le sous-groupe IHC 3+ Pose le problème de la population d étude sélectionnée sur le statut HER2 FISH+ avec une proportion inattendue de IHC1+ et 0 (35%) Y J Bang. et al. (ASCO GI 2013, abs #11)

19 Lapatinib Essai LOGiC 1 ère ligne Avec surexpression ou amplification HER2 HER2+ centralisé après randomisation : 487 / 545 inclus O 130 mg/m 2 J 1 C 850 mg x2/j J1-14 L 1250 mg/j J1-21 Estomac (87%) Cardia (9%) Œsophage (4%) (N = 487) Objectif principal : survie globale chez les patients avec relecture HER2 centralisée Stratification : région (Asie / USA reste du monde) et traitement antérieur J. Hecht, et al., ASCO 2013, A 4001

20 Essai LOGiC Survie globale Médane (mois) (95% CI) CapeOx + L N = mois (10.6, 14.2) HR (95% CI) 0.91 (0.73, 1.12) 2 sided p-value CapeOx + P N = mois (9.0, 11.3) Bénéfice dans les sous-groupes : - Asiatiques - > 60 ans J. Hecht, et al., ASCO 2013, A

21 Essai LOGiC Etude négative Mais CapeOx + L CapeOx + P N = 249 N = 238 Médiane (mois) 6.0 mois 5.4mois (95% CI) (5.6, 7.0) (4.4, 5.7) HR (95% CI) 0.82 (0.68, 1.00), p = 0,0381 Survie sans progression Taux de réponse 53% vs 40% Toxicités G3-4 majorées pour Diarrhée (58 vs 29%), Rash (21 vs 7%), SMP 20 vs 13%.

22 Anti-HER2 (les autres, en dehors du trastuzumab)

23 GATSBY Estomac ou cardia M+ (surexpression HER2) 2 ème ligne HER2 +++ Phase II (n = 175) Objectif : tolérance Phase III (n = +237) Objectif : Survie R 2 2 T-DM1 3.6 mg/kg / 3 sem. T-DM1 2.4 mg/kg / sem. T-DM1 Meilleure poso issue de la phase II vs 1 TAXANE (docé ou pacli.) TAXANE (docé ou pacli.) Promotion : Labo ROCHE

24 Anti-HER2 (les autres, en dehors du trastuzumab) Trastuzumab reste le seul anti-her2 validé en 1 ère ligne des cancers gastriques HER2+

25 Anti HER1 (EGFR) Expression : 40% Surexpression : > 10% Mutations Kras / Braf : rares. Thérapies anti-egfr : Ac anti-egfr : - Cmab - Pmab TKI : - Erlotinib - Gefitinib

26 REAL3 Anti EGFR (Pmab) 1 ère ligne Ac anti-egfr : Essais REAL et EXPAND N = 553 R EOX EOX + Pmab EXPAND Anti EGFR (Cmab) 1 ère ligne N = 713 R XP XP + Cmab

27 REAL3 Anti EGFR (Pmab) 1 ère ligne N = 553 R Waddel TS et al. EOX EOX + Pmab EXPAND Anti EGFR (Cmab) 1 ère ligne N = 713 Lordick F et al R XP XP + Cmab

28 8,8 vs 11,3 mois, HR 1.004, p = 0,954 REAL3 Anti EGFR (Pmab) 1 ère ligne N = 553 R Waddel TS et al. EOX EOX + Pmab EXPAND Anti EGFR (Cmab) 1 ère ligne 9,4 vs 10,7 mois, HR 1.37, p = 0,013 N = 713 Lordick F et al R XP XP + Cmab

29 EXPAND Analyse de l efficacité en fonction du statut HER2 et EGFR HER2+ (n = 144) HER2- (n = 535) Survie globale médiane (mois) XP + cetuximab 13,3 9,2 XP 14 9,7 Taux de réponse tumorale (%) XP + cetuximab 51,4 27 XP 37,5 26,4 HER2- (vs HER2+) : Risque de décès majoré : HR : 1,55 [95IC : 1,244 1,936], Taux de réponse moindre : OR : 0,477 [95IC : 0,316 0,72] EGFR (n=774/904) Score IHC : Médiane 0 (0-300) Pas de seuil discriminant Haut score EGFR : Tendance à l amélioration de la SG, la PFS et le taux de RO dans le bras cetux. F. Lordick, et al., ASCO 2013, A 4021

30 Anti HER1 (EGFR) Quelques études de phase II Peu d activité Thérapies anti-egfr : Ac anti-egfr : - Cmab - Pmab TKI : - Erlotinib - Gefitinib

31 Cancer de l œsophage métastatique Phase III randomisée en 2 e ligne ou plus : placebo versus géfitinib Cancer de l œsophage progressif après 1 ou 2 lignes de CT (n = 450) R 1:1 Géfitinib 500 mg/j* Placebo* * Jusqu à progression Inclusion Cancer de l œsophage ou du cardia (Siewert I ou II) ADK ou épidermoïde (EOA) 1 ou 2 lignes de CT antérieures OMS 0, 1 ou 2 Maladie mesurable ou évaluable au scanner Objectif principal : SG Caractéristiques Placebo (n = 225) Géfitinib (n = 225) ADK/EOA (%) 75/25 77/22 OMS 0-1/2 (%) 80/20 78/22 L2/L3 (%) 61/33 61/35 ESMO D après Ferry DR et al., abstr. LBA20, actualisé

32 Cancer de l œsophage métastatique Phase III randomisée en 2 e ligne ou plus : placebo versus géfitinib Résultats Placebo (n = 225) Géfitinib (n = 225) SSP médiane (mois) 1,17 1,60 0,017 SG médiane (mois) 3,60 3,73 0,285 p Placebo (SSP médiane = 1,17 mois) Géfitinib (SSP médiane = 1,60 mois) Plus de toxicité tous grades dans le bras géfitinib (p < 0,001) Plus de diarrhée et de toxicité cutanée HR = 0,795 (IC 95 : 0,657-0,962) Log rank test : p = 0,017 ESMO D après Ferry DR et al., abstr. LBA20, actualisé

33 Autres cibles Etc HER1, HER2, HER5 HER KIT RET IGFR MET

34 HGF/c-Met Pathway MET & cancer gastrique : 5 % : amplification de Met 25 % : surexpression (2+ ou 3 +) Facteur de mauvais pronostic

35 Rilotumumab - Phase II

36 Rilotumumab - Phase II Analyse de l expression de c-met par IHC sur 90/120 tumeurs (c Met high : > 50 cellules avec marqueur cytoplasmique 1) 38 c-met High / 52 c-met Low Facteur pronostique Bras C (sans Rmab) : SSP c-met high (5,7 mois) < c-met low (NA) HR 3,22 [1, 08 9,63] p = 0,023 Facteur prédictif

37

38 Anti-MET En cours d évaluation MEGA (PRODIGE 17 / ACCORD 20) Rilotumumab (AMG102) : Ac anti-hgf

39 Anti-MET En cours d évaluation Ph III ECX + Rilotumumab R n = 450 Objectif : S. Globale ECX + placebo MEGA (PRODIGE 17 / ACCORD Etude 20) RILOMET-1 (AMGEN) Rilotumumab (AMG102) : Rilotumumab Ac anti-hgf (AMG102) : Ac anti-hgf Tumeurs avec surexpression de cmet

40 Anti-MET En cours d évaluation Ph III ECX + Rilotumumab Ph III FOLFOX + Onartuzumab n = 450 Objectif : S. Globale R ECX + placebo n = 800 Objectif : S. Globale FOLFOX + placebo MEGA (PRODIGE 17 / ACCORD Etude 20) RILOMET-1 (AMGEN) Etude YO28322 (ROCHE) Rilotumumab (AMG102) : Ac anti-hgf Rilotumumab (AMG102) : Ac Onartuzumab anti-hgf : AC anti-met Tumeurs avec surexpression Tumeurs de cmet avec surexpression de cmet

41 Inhibition m-tor

42 Phase 3 GRANITE-1 Study Design SCREEN RANDOMISE (N = 656) 2 1 Everolimus 10 mg/d PO + BSC (n = 439) Placebo PO daily + BSC (n = 217) Stratification by region: Asia vs rest of world Stratification by number of lines of previous systemic chemotherapy: 1 vs 2 Confirmed advanced gastric cancer Progression after 1 or 2 lines of previous systemic chemotherapy ECOG PS 2 Treatment until disease progression or intolerable toxicity Safety follow-up: EOT + 28 d Study End Points Survival follow-up: every 3 mo Primary: OS Secondary: PFS, ORR, ECOG PS, HRQoL, safety Exploratory: Biomarkers BSC, best supportive care; ECOG PS, Eastern Cooperative Oncology Group performance status; EOT, end of treatment; HRQoL, health-related quality of life; ORR, overall response rate; OS, overall survival; PFS, progression-free survival; PO, orally. ClinicalTrials.gov identifier: NCT

43 Survie Globale (Full Analysis Set) Probability of Overall Survival (%) Censoring Times Everolimus + BSC (n/n = 352/439) Placebo + BSC (n/n = 180/217) Kaplan-Meier medians Everolimus + BSC: Placebo + BSC: 5.39 months 4.34 months Hazard ratio: 0.90 (95% CI, ) Log-rank P value = No. of patients still at risk Time (months) Everolimus Placebo Time (months)

44 Survie sans progression Probability of Progression-Free Survival (%) Kaplan-Meier medians Everolimus + BSC: Placebo + BSC: Censoring Times Everolimus + BSC (n/n = 386/439) Placebo + BSC (n/n = 206/217) 1.68 months 1.41 months Hazard ratio: 0.66 (95% CI, ) Log-rank P value < No. of patients still at risk Time (months) Everolimus Placebo Time (months)

45 Best Percentage Change From Baseline in Tumour Size Best % Change From Baseline (Measurable Lesions) 160% 140% 120% 100% 80% 60% 40% 20% 0% 20% 40% 60% 80% 100% 160% º No change º 140% Everolimus 10 mg/day (n = 304) 120% 100% 80% 60% 40% 20% 0% 20% 40% 60% 80% 100% Placebo (n = 154) No change Everolimus + BSC (n = 304) Placebo + BSC (n = 154) Decrease in best percentage change from baseline, n (%) 115 (37.8) 19 (12.3) Zero change in best percentage change from baseline, n (%) 16 (5.3) 2 (1.3) Increase in best percentage change from baseline, n (%) 109 (35.9) 98 (63.6) Best % change from baseline available but contradicted by overall lesion response of progressive disease, n (%) 64 (21.1) 35 (22.7) 43

46 HER HER1, HER2, HER5 KIT RET IGFR MET 1 - Récepteurs / Transduction 2 - Angiogenèse

47 Rappel Essai AvaGast Beva / 1 ère ligne Etude Négative mais : - SSP positive (HR 0,80, p = 0,0037) - sous groupes : efficace hors Asie Survival rate XP + Placebo XP + Bevacizumab 10,1 mois vs 12,1 mois HR = 0,87 (p = 0,1) Study months N = 774

48 Rappel Essai AvaGast Beva / 1 ère ligne Etude Négative mais : - SSP positive (HR 0,80, p = 0,0037) - sous groupes : efficace hors Asie

49 «Bevacizumab & cancer gastrique» : quelles suites? Post AVAGAST : Efficacité à re-évaluer? Identifier des sous-groupes? Van Cutsem E. JCO 2012;30: Autre étude de phase III : En situation «(néo)-adjuvante» péri-opératoire MAGIC 2

50 C S Fuchs. et al., ASCO GI, 2013, abs LBA #5 Ramucirumab Anti-VEGFR2 REGARD phase III en 2 ème ligne Ramucirumab + BSC vs Placebo + BSC N = 355 Objectif principal : Survie Globale Ramucirumab Placebo Médiane : 5,2 vs 3,8 mois HR : 0,776 (IC 95 ) P = 0,0473 Survie globale (mois)

51 Ramucirumab Anti-VEGFR2 REGARD phase III en 2 ème ligne Ramucirumab + BSC vs Placebo + BSC N = 355 Objectifs secondaires : SSP, RO, Toxicité Survie sans progression : Médianes : 2,1 vs 1,3 mois, HR 0,48, p<0,001 Taux à 12 semaines : 40 vs 16 % Taux de réponse : RO : 3,4 vs 2,6% taux de contrôle : 49 vs 23% p < 0,0001 Bonne tolérance A suivre : A Randomized, Multicenter, Double-Blind, Placebo-Controlled Phase 3 Study of Weekly Paclitaxel With or Without Ramucirumab (IMC-1121B) Drug Product in Patients With Metastatic Gastric Adenocarcinoma, Refractory to or Progressive After First-Line Therapy With Platinum and Fluoropyrimidine C S Fuchs. et al., ASCO GI, 2013, abs LBA #5

52 Ramucirumab Anti-VEGFR2 REGARD phase III en 2 ème ligne Ramucirumab + BSC vs Placebo + BSC N = 355 Objectifs secondaires : SSP, RO, Toxicité Relance l intérêt de l approche antiangiogène / voie VEGF? A suivre (essai RAINBOW, n = 665) : A Randomized, Multicenter, Double-Blind, Placebo-Controlled Phase 3 Study of Weekly Paclitaxel With or Without Ramucirumab (IMC-1121B) Drug Product in Patients With Metastatic Gastric Adenocarcinoma, Refractory to or Progressive After First-Line Therapy With Platinum and Fluoropyrimidine C S Fuchs. et al., ASCO GI, 2013, abs LBA #5

53 MET HER2 IGFr HER2 FGFr

54 Carcinomes hépatocellulaires Dr. Eric ASSENAT

55 Carcinome Hépatocellulaire Thérapie ciblée Eric Assenat CHU Montpellier ICM Montpellier CNRS UMR 5535 Montpellier VHC et Cancer

56 SORAFENIB AMM: 09/2006: Carcinome Rénal 03/2008: CHC

57 SORAFENIB AMM: 09/2006: Carcinome Rénal 03/2008: CHC Sorafenib 1. Sunitinib 2. Sorafenib 3. Bevacizumab 4. Axitinib 5. Everolimus 6. Temsirolimus

58 «Devoir d inventaire?»

59 «Devoir d inventaire?»

60 CHILD A Intéractions Médicamenteuses!!! CHILD B? CHILD C

61 Education thérapeutique: Effets secondaires et Adaptations premières semaines Llovet JM et al. N Engl J Med. 2008;359:

62 Médiane Survie 10 mois SHARP 1 Asia Pacific 2 Survival probability Sorafenib (n=299) Median OS: 10.7 months Placebo (n=303) Median OS: 7.9 months Survival probability Sorafenib (n=150) Median OS: 6.5 months Placebo (n=76) Median OS: 4.2 months Months HR = Months HR = 0.68 HR = hazard ratio; OS = overall survival; SHARP = Sorafenib Hepatocellular Carcinoma Assessment Randomized Protocol. Llovet JM et al. N Engl J Med. 2008;359: Cheng A L, et al. Lancet Oncol. 2009;10:25 34.

63 25 % Progression à2mois 20% Bonne réponse> 1 an Llovet JM et al. N Engl J Med. 2008;359:

64 Quelques rémissions complètes Complete histologic response induced by sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma: a case report.curtit E, et al.j Clin Oncol Apr 20;29(12)

65 Réponse Tumorale; αfp? Llovet JM; AASLD JNCI. J Natl Cancer Inst 2008 Réponse Tumorale RECIST RECIST modifié Réponse Complète Disparition des lésions Disparition de toutes composantes artérialisées Réponse Partielle diamètre > 30% diamètre > 30% des composantes artérialisées Maladie Stable Ni réponse partielle ni progression Ni réponse partielle ni progression Progression diamètre > 20% ou nouvelles lésions diamètre > 20% des composantes artérialisées ou nouvelles lésions

66 Mode d action? Biomarqueurs? PK? RESPONSE, Central tumor necrosis skit (sunitinib), HGF AFP(sorafenib) SORAFENIB Mais aussi STAT 3, MYC, cyclin D1 RESISTANCE, No Necrosis AFP, skit, SDF1 (sunitinib) Limited decrease in HGF (sorafenib)

67 Apprendre de «nos échecs» Axitinib

68 SUN Probabilité (%) 1 0,75 0,50 Main objective : OS (ITT) Sunitinib Médian : 7,9 mo (IC 95 : 7,4 9,2) Sorafénib Médian : 10,2 mo (IC 95 : 8,9 11,4) HR = 1,30 ; IC 95 : 1,13 1,50 p = 0,0010 Probabilité (%) 1 0,75 0,50 TTP (ITT) Sunitinib Médian : 4,1 mo (IC 95 : 3,2 4,1) Sorafénib Médian : 3,8 mo (IC 95 : 2,9 4,2) HR = 1,13 ; IC 95 : 0,98 1,31 p = 0,1688 0,25 0, Mois Patient at risk (n) Mois Sunitinib SEARCH Sorafénib Cheng A et al., abstr actualisé S+ Placebo S+ Erlotinib HR p OS (mo) 8,5 9,5 0,929 0,204 TTP (mo) 4 3,2 1,135 0,91 Disease control rate (%) ,0104 Objectiveresponse (%) 4 7 0,051 Abst LBA2, AX, Zhu et al.

69 BRISK FL

70 BRISK PS Placebo Brivanib HR p OS (mo) 8,2 9,4 0,89 0,33 TTP (mo) 2,7 4,2 0,56 0,0001 Disease control rate (%) ,003 Objective response (%) ,0001

71 Une situation clinique particulière DeuxMaladies en Une: ⅓ DC en rapport avec Insf Hépatique ⅔ DC en rapport avec CHC Critères de stratification!!! Cancérogenèse complexe/étiologie

72 Villanueva et al. Clin Cancer Res 2012 Perspectives TGF, MET,

73

74 Tivantinib (ARQ197, anti MET) Pretreated HCC patients Child Pugh A (n = 107) R Tivantinib (n = 71) 2 dose levels A: 360 mg x 2/d B: 240 mg x 2/d Placebo (n = 36) Survie globale 1,0 0,8 Met + SG médiane Patients Événements 7,2 mois ,8 mois Probabilité de survie 0,6 0,4 0,2 0, Mois HR = 0,38 ; IC 95 : 0,18 0,81 (p = 0,01) ASCO 2012 Rimassa L et al., abstr. 4006

75 Tivantinib (ARQ197, anti MET) IDMC: 2DC Neutropénie fébrile!!! Réduction Dose 120mgx2/j

76 Efficacité/Tolérance: Regorafenib?

77 Le retour de la chimiothérapie?

78 Le retour de la chimiothérapie?

79 Le retour de la chimiothérapie?

80 STORME TACERTE Soramyc Sarah SPACE

81 Prise de décision multidisciplinaire Etat général Âge, comorbidités Appoche Cancérologique La Tumeur, nb, forme (nodulaire/infiltrante) AFP, extension, localisation Approche hépatologique Fonction hépatique Child Pugh, MELD, HTP RCP spécialisée

82 Merci..

83 Tumeurs endocrines Pr. Michel DUCREUX

84 Thérapies ciblées et tumeurs neuro- endocrines Michel Ducreux Gustave Roussy Cancer Campus Grand Paris

85 La première thérapie ciblée??? LES ANALOGUES DE LA SOMATOSTATINE

86 Octreotide LAR 30 mg prolonge le temps à progression Octreotide LAR vs placebo HR=0.34 P= [95% CI: ] Octreotide LAR (n = 42) Median 14.3 mo Proportion Without Progression Placebo (n = 43) Median 6.0 mo Based on conservative ITT analysis Time (mo) Rinke A et al. JCO 2009 : 40% de tumeurs fonctionnelles, 95% Ki67<2%(G1), 75% Métastases hépatiques < 10% 91

87 Etude Clarinet Lanreotide versus placebo TNE bien différenciées démontrées progressives Communiqué de presse: Somatuline Autogel significantly delays the time to tumor progression in patients with non functioning gastroentero pancreatic NET"

88 Les vraies thérapies ciblées LES DÉJÀ VIEILLES: SUNITINIB ET EVEROLIMUS

89 Everolimus et Sunitinib améliorent la survie sans progression 2 phase III positives (RECIST 1.0, lecture investigateur local) Niveau de preuve le plus élevé en 2012 Everolimus Sunitinib Yao J et al. NEJM 2011 (410) Raymond E et al. NEJM 2011(171) Statistiquement significatif Réponse objective : 5% Cliniquement significatif Réponse objective : 9%

90 RADIANT-2: TNE non pancréatique Etude de phase III, randomisée, en double aveugle Pavel M et al. The lancet nov 2011

91 RADIANT-3:survie globale Lombard-Bohas, et al. European Multidisciplinary Cancer Congress, September 2011, Stockholm, Sweden : 30 month median fup

92 Arrêt pour toxicité en fonction du traitement Tmt Référence Arrêt pour toxicité SMS ANA IFN CHIMIO Faiss 2003 (25 pts) Arnold 2005 (51 pts) Rinke 2009 (42 pts) Faiss 2003 (27 pts) Dahan 200 (32pts) Ramanathan 2001 (54 pts, DTIC) Sun 2005 (61 pts, DTIC ) Sun 2005 (88 pts, Fu-DXR) Sun 2005 (88 pts, Fu-STZ) Dahan 200 (32pts, Fu-STZ) LR 12% OC 4% OC 12% IFN 15% IFN 6% % PRRT Bushnell 2010 (90 pts) 10% SUNITINIB Raymond 2011 (83 pts) 17% (vs 8%) EVEROLIMUS Yao 2011 (204 pts) 17% (vs 3%)

93 Décès toxiques essais thérapeutiques TNE Tmt Référence Décès SMS ANA IFN CHIMIO PRRT Faiss 2003 (25 pts) Arnold 2005 (51 pts) Rinke 2009 (42 pts) Faiss 2003 (27 pts) Dahan 200 (32pts) Ramanathan 2001 (54 pts, DTIC) Sun 2005 (61 pts, DTIC ) Sun 2005 (88 pts, Fu-DXR) Sun 2005 (88 pts, Fu-STZ) Dahan 200 (32pts, Fu-STZ) Bushnell 2010 (90 pts) Aucun Aucun 4% Aucun 1.6% 1% Aucun SUNITINIB Raymond 2011 (83 pts) 6% (vs 11%) EVEROLIMUS Yao 2011 (204 pts) 6% (vs 2%)

94 TNE iléale-première ligne du contrôle tumoral : recommandations Pavel M, Baudin E, Couvelard A et al. Neuroendocrinology 2011 ; Cadiot G et al. SNFGE 2011

95 TNE pancréas-première ligne du contrôle tumoral : recommandations CROISSANCE TUMORALE Chimiothérapie Alternatives -Surveillance -Analogues de de la la SMS SMS -Everolimus-Sutent Pavel M, Baudin E, Couvelard A et al. Neuroendocrinology 2011 ; Cadiot G et al. SNFGE 2011

96 TNE pancréas-deuxième ligne : recommandations TUMEUR Options Chimiothérapie Everolimus Sunitinib TLR Chimiothérapie 2 Everolimus RTM, IFN

97 Everolimus ou Sunitinib : première ligne TNE du pancréas évolutive : autorisée par l AMM Patients éduqués Chimiothérapie contre-indiquée Insulinome malin Stabilisation tumorale acceptable Préférence du patient?

98 En attente de résultats phase III LE BEVACIZUMAB

99 Better: bevacizumab + 5FU + STZ TNE pancréas Ducreux M et al ASCO 2012

100 Better: Capecitabine + bevacizumab TNE non pancréatiques Mitry et al. ASCO 2012

101 SSA + bevacizumab : Essai SWOG Antiangiogenic therapy in non-pancreatic NET SDS LAR + BEVA 0R + IFN : a randomized phase II study Traitement (n) SDS +BEVA (22) SDS+IFN * (22) RO à 18 sem 4(18%) 0 PFS à 18 sem 95% 68% Phase III finie Yao J et al JCO 2008 :

102 Et au-delà: nouvelles associations AVEC ANALOGUES DE LA SOMATOSTATINES

103 Essai SUNLAND Randomised phase II, double-blind, placebo-controlled study Patients with mid gut NETs well differentiated (G1, G2) functioning (CgA and 5HIAA >1.5xULN) progression within 12 months measurable (CT/MRI) N=104 RANDOMISATION (1:1) Lanreotide 120 mg / 28d + Sunitinib 37.5 mg CDD Lanreotide 120 mg / 28d + placebo Treatment continued until tumour progression or death Primary endpoint: PFS Secondary endpoints: OS, RR, DoR, quality of life, safety Recruiting (CI: Pr Eric Raymond) ClinicalTrials.gov identifier: NCT

104 ClinicalTrials.gov Identifier: NCT Essai LUNA Advanced (unresectable or metastatic) welldifferentiated lung and thymus progressive NET R. 60 mg Pasireotide LAR 10 mg Everolimus 60 mg Pasireotide LAR + 10 mg Everolimus Primary endpoint : PFS at one year per RECIST 108 patients (36 pts/arm) Randomization 1:1:1 to the 3 treatment arms

105 Et au-delà: nouvelles associations SANS ANALOGUES DE LA SOMATOSTATINES

106 Le sunitinib est difficile à associer à d autres molécules Exemple: Folfiri Sunitinib côlon Carrato et al JCO 2013

107 Une liaison pas trop dangereuse? Temozolomide et everolimus Equipe de Kulke, Cancer 2013 Phase I-II Temozolomide 150 mg/m² J1-J7 puis J15-J21 Everolimus: 1ère cohorte 5mg, 2 ème 10 mg continu Tolérance correcte, passage palier 2 40% RO Médiane SSP 10,4 mois

108 Bevacizumab-Temozolomide Chan J et al JCO 2012: 34 pts, 5 mg/kg D1 = D15 = D28 / 150 mg/m2 every other week and prophylaxis agains opportunistic infection Nci ctc v3. 10 pts discontinued because of AE (30%, haematological, sepsis, fatigue) 5 infections including 1 opportunistic in a patient also treated corticosteroid

109 TNE pancréas : Temsirolimus + Bevacizumab Dans les TNE pancréatiques : Inh de mtor (everolimus) bénéfique en phase III (RADIANT-2) Yao N Engl J Med 2011 Bevacizumab prometteur en phase II (BETTER) Ducreux ASCO 2012 #4071 TNEP moy-bien différenciées Résultats RO (%) 23 (41%) PFS Progressive selon RECIST (< 7 mois) PS=0-1 SSP à 6 mois (%) SSP à 12 mois (%) 11,7 mois 44 (79%) (48%) Temsirolimus : 25 mg IV /sem Bevacizumab : 10 mg/kg IV /2 sem N= 56 Objectifs principaux : RO et SSP à 6 mois % Tumor Change Waterfall Plot of Best Response Progressive Disease Unconfirmed Responder Stable Disease Confirmed Responder 52 Patients Combinaison prometteuse dans les TNEP progressives à tester en phase III TJ Hobday et al., ASCO 2013, A 4032

110 Et au-delà: nouvelles associations AVEC LA CHIMIO-EMBOLISATION

111 Etude EVACEL Chimioembolisation des TNE Avec ou sans everoliumus Intérêt conceptuel empêché la repousse Essai PRODIGE GTE Coordonné par E. Mitry

112 Arrêt pour toxicité en fonction du traitement Tmt Référence Arrêt pour toxicité SMS ANA IFN CHIMIO Faiss 2003 (25 pts) Arnold 2005 (51 pts) Rinke 2009 (42 pts) Faiss 2003 (27 pts) Dahan 200 (32pts) Ramanathan 2001 (54 pts, DTIC) Sun 2005 (61 pts, DTIC ) Sun 2005 (88 pts, Fu-DXR) Sun 2005 (88 pts, Fu-STZ) Dahan 200 (32pts, Fu-STZ) LR 12% OC 4% OC 12% IFN 15% IFN 6% % PRRT Bushnell 2010 (90 pts) 10% SUNITINIB Raymond 2011 (83 pts) 17% (vs 8%) EVEROLIMUS Yao 2011 (204 pts) 17% (vs 3%)

113 N est-il pas temps.. DE PARLER STRATEGIE???

114 Faut-il??? LES ASSOCIER OU LES UTILISER SEQUENTIELLEMENT.