Tra itements cibles des cancers du sein. N.Bedairia, M.Marty 02/2012 1

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1 Tra itements cibles des cancers du sein N.Bedairia, M.Marty 02/2012 1

2 Cibles adressées dans les cancers du sein N.Bedairia, M.Marty 02/2012 2

3 Traitements ciblés dans les cancers du sein Signalisation hormonale oestrogéno-dépendante androgèno-dépendante, cancers du sein moléculaires apocrines Signalisation HER dépendante Angiogenèse Cross signalisation Autre N.Bedairia, M.Marty 02/2012 3

4 Signalisation oestrogéno- et androgéno dépendante N.Bedairia, M.Marty 02/2012 4

5 Signalisation oestrogèno-dépendante (1) Yager et al, NEJM, 2006 N.Bedairia, M.Marty 02/2012 5

6 Signalisation oestrogèno-dépendante (2) Les inhibiteurs : pas de changement majeur (RE+>10%) SERM-Antioestrogènes Inhibiteurs stabilité du récepteur (fulvestrant) Inhibiteurs de la synthèse des oestrogènes: aromatase, antiandrogènes Antiandrogènes, inhibiteurs de Cyp17 (17-hydroxylase et C17,20-lyase ) (abiraterone) étudiés dans les CS RE+ ou RE-/RA+ Les questions cliniques Indications d un traitement adjuvant exclusif dans les CS RE+ localisés (RE+++/RP++, prolifération basse, pn0?) Traitement des rechutes «hormono-sensibles», place des différents agents et séquences Caractérisation des signalisations croisées et associations optimales aux autres agents ciblés N.Bedairia, M.Marty 02/2012 6

7 L activation de Akt induit la resistance à la majorité des agents antihormonaux Beeram M et al. Ann Oncol 2007;18: European Society for Medical Oncology N.Bedairia, M.Marty 02/2012 7

8 exemestane± everolimus chez des ptes atttientes de cancer du sein RH+ prétraité par antihormonaux: Bolero 2 N.Bedairia, M.Marty 02/2012 8

9 Letrozole±everolimus neoadjuvant Letrozole (2.5mg) +PBO Letro + everolimus (10mg) N Réponse clinique 59,1% 68,1% Réponse echographique 47% 58% pcr (N) 1 2 N.Bedairia, M.Marty 02/2012 9

10 Absolute change in histoscores from baseline to day 15 for cyclin D1, progesterone receptor (PgR), ps6-235, and ps6-240 in the letrozole and letrozole-plus-everolimus arms. Baselga J et al. JCO 2009;27: by American Society of Clinical Oncology N.Bedairia, M.Marty 02/

11 Cancers du Sein et Signalisation par les Protéines Tyrosine-Kinases Signalisation HER dépendante Signalisation VEGF dépendante N.Bedairia, M.Marty 02/

12 Familles de récepteurs membranaires à activité protéine tyrosine kinase ciblées dans les cancers du sein N.Bedairia, M.Marty 02/2012 Les kinases impliquées dans le cancer sont en gras Celles visées ds le CS entourées 12 de rouge ou violet

13 Inhibiteurs de la signalisation HER2 dépendante N.Bedairia, M.Marty 02/

14 Signalisation HER : 4 récepteurs HER1/EGFR Pas de ligand transmembranaires HER2: amplification Génique et/ou surex pression dans 15-25% CS HER3 HER4 Pas d activité tyrosine kinase, Mais activation PI3K N.Bedairia, M.Marty 02/

15 Voies de Signalisation HER dépendantes mtor Cytosquelette PTEN p27 FKHR Cyclin D1, E Progression dans le cycle P110 PI3K GSK3 PI3K P110 P85 Akt BAD Survie, inhibition apoptose ATP Grb2 Shc Sos Grb2 Sos RS au trastu zumab Ras Raf MEK 1/2 MAPK Proliferation 15 N.Bedairia, M.Marty 02/2012

16 Les voies de signalisation dépendant des dimères formés N.Bedairia, M.Marty 02/

17 Trastuzumab Her-2 : cible pharmacologique Pertuzumab Lapatinib Transduction signal N.Bedairia, M.Marty 02/2012 prolifération 17

18 Inhibiteurs de la Signalisation HER2 MoAB MoAB bispécifique Conjugués AcMOcytotoxique HER1-2 TKI Pan HER inhibiteurs HER1/2/VEGFR TKI Inhibiteurs PI3K Inhibiteurs AKT Inhibiteurs MTOR Inhibiteurs HDAC Trastuzumab, pertuzumab ertumaxomab T-DM1, T-A-Z-CINN 310-paclitaxel Lapatinib, BIBW 2992, PKI-166, EKB-569 Neratinib, canertinib, BMS XL647, AEE788 > 100 en étude (LY , NVP-BEZ935, PKI-587 ) Perifosine Temserolimus, everolimus, deforolimus Vorinostat N.Bedairia, M.Marty 02/

19 TRASTUZUMAB: 5 Mécanismes d Action 1. Activation de la cytotoxicité cellulaire anticorpsdépendante (ADCC) 2. Prevention de la formation de la forme tronquée constitutionnellement activée HER2 3. Inhibition de la proliferation cellulaire par suppression de la signalisation (++ RAS) 4. Inhibition de l angiogenèse induite par HER2 5. Réduction du nombre de récepteurs disponibles par activation de l endocytose RAS Sos Grb2 Shc Raf mtor MEK MAPK PI3K Cyclin D1 p27 PDK1 AKT AKT NFκB BAD GSK3β Contrôle du cycle cellulaire apoptose survie N.Bedairia, M.Marty 02/2012 proliferation 19

20 Herceptin + Taxanes: Résumé des études P+H et D+H (CSM HER2+) H0648g 1,2 M H + P P H + D D Paramètre (n=68) (n=77) (n=92) (n=94) TR (%) TTP (mois) OS (mois))) Slamon et al. N Engl J Med. 2001;344: Baselga J. Oncology. 2001;61(Suppl. 2): Marty et al, J.Clin.Oncol 2005; 23: N.Bedairia, M.Marty 02/

21 Herceptin en adjuvant : efficacité Survie sans maladie HERA H 1 an HERA H 1 an Suivi médian, années 2 4 NSABP B-31 / N9831 AC PH BCIRG 006 AC DH BCIRG 006 DCarboH NOAH FinHER a,b 5 PACS 04 a 4 H, Herceptin AC, doxorubicine + cyclophosphamide; P, paclitaxel; D, docetaxel; Carbo, carboplatine a Basé sur des sous-groupes de patientes HER2+ b Survie sans maladie distante 0 Bénéfice 1 2 Herceptin Sans bénéfice Herceptin Perez et al 2007; Hazard ratio Smith et al 2007; Spielmann et al 2007; Gianni et al 2009; Joensuu et 21 al 2009; Slamon et al 2009; Gianni et al 2010 N.Bedairia, M.Marty 02/2012

22 Herceptin en adjuvant : efficacité Survie globale Suivi médian, années HERA H 1 an Sans biais crossover 2 HERA H 1 an Avec biais crossover 4 NSABP B-31 / N9831 AC PH 3 BCIRG 006 AC DH BCIRG 006 DCarboH Bénéfice 1 Sans bénéfice 2 Herceptin Herceptin Hazard ratio H, Herceptin AC, doxorubicine + cyclophosphamide; P, paclitaxel; D, docetaxel; Carbo, carboplatine N.Bedairia, M.Marty 02/2012 Perez et al 2007; Smith at 22 al 2007; Gianni et al 2009; Slamon et al 2009

23 Essai HERA Herceptin en adjuvant Tolérance cardiaque des études pivotales NSABP-31 NCCTG N9831 BCIRG 006 PACS 04 Ic incidence cumulative Bras contrôle H 1 an AC P AC PH AC P AC P H AC PH AC D AC DH DCarboH FEC/ET FEC/ET H FEVG basale (%) ICC (%) ic 4.1 ic ic 2.5 ic 3.5 ic Décès cardiaque (n) N.Bedairia, M.Marty Baselga 02/2012 J. The Oncologist 2006;11(suppl1): Spielman et al. SABCS 2007, abstract

24 Chimiothérapie Neoadjuvante avec trastuzumab dans les Cancers du Sein HER2+ve Ref N pts Bras pcr% Buzdar et al, Px4 FAC x 4 4P+trastu 4FAC+Trastuzumab REMAGUS, EC 4D 4EC 4D +Trastuzumab GETN(A)-1, D-CBDCA x6 + Trastuzumab 39 Hurley et al, D-DDP + Trastuzumab 17 Limentani et al, D-VNB/2w x 6 + Trastuzumab 39 Sikov et al, P-CBDCA x4 + trastuzumab 76 Burstein et al, P+trastuzumab Horiguchi,J.e al Weekly P +CBDCA x 6 Weekly P +CBDCA x 6 + trastuzumab ABCSG 24, ED+trastuzumab EDC+trastuzumab N.Bedairia, M.Marty 02/

25 Mécanismes de Résistance au Trastuzumab 1. Absence ou perte des épitopes reconnus par le(s) AcMO Clivage protéolytique Traduction anormale du marn 2. Encombrement stérique par les mucines 1, 3,4 3. Activation d autres RTK: IGF1R, MET 4. activation de la signalisation d aval (inactivation de PTEN, activation de PI3K ) 5. ADCC réduite (FcγR de faible affinité sur les cellules immuno-compétentes) 6. activation de la signalisation oestrogéno-dépendante 7. Sanctuaire (SNC ) N.Bedairia, M.Marty 02/

26 Inhibiteurs de la Signalisation HER2 dépendante Inhibiteurs de la fonction Kinase N.Bedairia, M.Marty 02/

27 Lapatinib: mécanisme(s) d action Dimérisation Activation TK par ATP Activation bloquée par TKI: lapatinib ErbB1 ErbB2 ErbB1 ErbB2 ATP Shc Grb2 Sos Ras Lapatinib PI3K Raf Akt P MAPK Akt Survie Proliferation Survie Xia W, et al. Oncogene 2002;21: ; Rusnak DW, et al. Mol Cancer Ther 2001;1: N.Bedairia, M.Marty 02/2012 MAPK Proliferation 27

28 Etudes Cliniques avec lapatinib dans les CSM HER2+ve Activité non significative en utilisation Isolée Activité additive à celle De la capecitabine Du paclitaxel Du letrozole De EC/AC/FEC/FAC? Toxicité de type EGFR I Diarrhée Rash, syndrome palmo plantaire N.Bedairia, M.Marty 02/

29 Etude Pivotale EGF Capecitabine vs CAPE+Lapatinib (ITT) % patientes sans progression, données cumulées ,3 mois 6,2 mois Hazard ratio (95% CI) : 0,57 (0, 43-0,77) p=0,00013 Lapatinib + capecitabine n =198 capecitabine n = Temps (semaines) 90 Lapatinib + capecitabine capecitabine Progression ou décès 82 (41%) 102 (51%) N.Bedairia, M.Marty 02/2012 * Comité d experts indépendants Cameron D et al. A phase III randomized comparison of lapatinib plus capecitabine versus capecitabine alone in women with advanced breast cancer that has progressed on trastuzumab:updated efficacy and biomarker analyses. Breast Cancer Res Treat

30 Cameron et al. Brest Cancer Res Treat 2008 Étude EGF : Principales toxicités Lapatinib + Capécitabine n= 198 Capécitabine n= 201 % de patients % de patients Grade NCI Total Total Diarrhée Nausée Vomisst SMP Fatigue <1 25 Rash N.Bedairia, M.Marty 02/

31 Lapatinib: essais EGF et HER2 FISHpositive 1, 0 0, 8 0, 6 0, 4 0, L + C ou L + P (n = 182) C ou P (n = 142) p < 0,0001 RR = 0, Semaines C ou P seul L + C ou L + P N.Bedairia, M.Marty 02/

32 Letrozole ± lapatinib dans les CSM HER2+ve JCO 2009; 27,. 33: 5538 N.Bedairia, M.Marty 02/

33 GEPARQUINTO (CNA) : HER2+ve EC Doce Biopsie R Trastuzumab (T) EC Doce Surgery () T 6 mo Lapatinib (L) ( qd T 12 mo Untch M et al. SABCS Abs S3.1

34 GEPARQUINTO: compliance et pcr n=620 EC-Doce + T EC-Doce + L Random (N) Traités(N) % % Traitement complet Interruption de la chimiothérapie Effets indésirables EC Effets indésirables Doce Décision de l investigateur Décision du patient Progression Décès 0 0 pcr 45% 29.9% Untch M et al. SABCS Abs S3.1

35 Associations d inhibiteurs de HER2 Et nouveaux inhibiteurs N.Bedairia, M.Marty 02/

36 Essais associant trastuzumab and lapatinib Trial Studied options Phase Stage EGF103892(54) Escalating doses of lapatinib ( mg/d) in I IV combination with paclitaxel and carboplatin with or without weekly trastuzumab EGF Escalating doses of lapatinib ( mg/d) in I IV combination with docetaxel (75mg/sqm/3w) and weekly trastuzumab EORTC10054 Arm I FEC chemotherapy and docetaxel and lapatinib I/II III, neoadjuvant Arm 2: FEC chemotherapy and docetaxel and weekly trastuzumab Arm 3: FEC chemotherapy and docetaxel,weekly trastuzumab and lapatinib NCT Lapatinib and trastuzumab every 3 weeks II IV CHERLOB P/w x 12 then FEC plus trastuzumab and/or lapatinib II, randomized I-III, neoadjuvant EGF104900(34) Lapatinib 1500mg qd vs weekly trastuzumab + lapatinib III IV 1000mg qd NCCTG-N083E Docetaxel, carboplatin, trastuzumab, lapatinib II I-II, adjuvant MCCRC-RC0639 AC followed by trastuzumab, paclitaxel, lapatinib II I-II, adjuvant MSKCC AC followed by trastuzumab, paclitaxel, lapatinib II I-III, (neo)adjuvant LPT Trastuzumab and/or Lapatinib Sequential FEC75 and II, randomized I-III, neoadjuvant Paclitaxel ALTTO Lapatinib and/or trastuzumab in sequence or combination III I-II, adjuvant following 3 cycles of chemotherapy NeoALTTO Paclitaxel and lapatinib and/or trastuzmab III I-III, neoadjuvant ONCOMO-0105 Any chemotherapy + lapatinib and/or trastuzumab II, randomized I-III, neoadjuvant NSABP-B41 AC followed by paclitaxel with trastuzumab and/or lapatinib III I-III, neoadjuvant EGF Paclitaxel + trastuzumab and/or lapatinib III IV CALGB Paclitaxel + trastuzumab and/or lapatinib III I-III, neoadjuvant N.Bedairia, M.Marty 02/

37 Neo-ALTTO: pcr% 24.7% 29.5% 51.3% N.Bedairia, M.Marty 02/

38 Pertuzumab, AcMO inhibant la dimérisation de HER2 HER2 Trastuzumab Domaine IV Pertuzumab Domaine II: dimérisation Liaison au sous-domaine IV Liaison au domaine de dimérisation (II) Inhibition préférentielle de la signalisation indépendante du ligand Prévention de la formation de la forme tronquée Activation de l ADCC Inhibition de la dimérisation de HER2 Suppression de la signalisation d aval, ++ PI3K dépendante Activation de l ADCC N.Bedairia, M.Marty 02/ Junttila et al. Cancer Cell 2009

39 Pertuzumab Développement clinique dans les cancers du sein HER2- positifs Néoadjuvant /Adjuvant 1 ère ligne métastatique 2 ème ligne métastatique 3 ème ligne métastatique NEOSPHERE (n = 417) D + H vs D + H + P vs H + P vs D + P CLEOPATRA (n = 808) D + H ± P PHEREXA (n = 450) Cap + H ± P BO17929 cohorte 1+2 (n = 66) P + H TRYPHAENA (n = 225) FEC + D + H + P vs C + D + H + P MARIANNE (n = 1 092) T + H vs T-DM1 + P vs T-DM1 + placebo BO17929 cohorte 3 (n = 29) P monothérapie puis P + H APHINITY (n = ) Etude en adjuvant VELVET (n = 210) V + H + P PERTAIN (n = 250) H + AI ± P PERUSE (n = 1500) T + H + P Inclusions terminées Inclusions en cours Etude planifiée D = docétaxel ; Cap = capécitabine ; V = vinorelbine ; H = Herceptin ; P = pertuzumab ; FEC = 5-fluorouracil, épirubicine et cyclophosphamide ; IA = inhibiteur de l aromatase ; T = taxane ; C = carboplatine ; T-DM1 = trastuzumab emtansine

40 NEOSPHERE: phase 2 randomisée Neoadjuvante TH (n=107) docetaxel + trastuzumab S FEC /3 sem x 3 trastuzumab /3 sem cycles 5 17 HER2+ve CS inéligibles pour une chirurgie N=417) THP (n=107) docetaxel + trastuzumab + pertuzumab HP (n=107) trastuzumab + pertuzumab U R G E FEC /3 sem x 3 trastuzumab /3 sem cycles 5 17 Docetaxel 3 sem x 4 FEC /3 sem x 3 Trastuzumab /3 sem cycles 5 17 TP (n=96) docetaxel + pertuzumab 3 sem x 4 R Y FEC /3 sem x 3 trastuzumab /3 sem cycles 5 21 T: Docetaxel mg/m 2 ; H: Trastuzumab (8 6 mg/kg)/21j ; P: Pertuzumab ( mg/21j) Gianni L et al. SABCS Abs S3.2 3

41 NEOSPHERE : pcr (ITT) p = p = p = pcr, % ± 95% CI TH THP HP TP H, trastuzumab; P, pertuzumab; T, docetaxel Gianni L et al. SABCS Abs S3.2

42 IGF1R Neosphere: Biomarqueurs HER1 HER2 HER3 évalués HER2 NK cell FcGR HER ligands p95 HER2 ER PTEN mtor p27 FKHR PI3K Akt GSK3 BAD ER Grb2 Shc Sos Grb2 Sos Ras Raf MEK 1/2 Cyclin D1, E Cell-cycle progression Cell survival Nucleus c-myc MAPK Cell proliferation

43 Neosphere: Expression haute de cerb2 associée à la PCR HER2 Mem H-score pcr non pcr TH THP HP TP Cependant, la variation se situant dans un créneau de valeur très réduit son utilisation en routine n est pas recommandée H, trastuzumab; P, pertuzumab; T, docetaxel (study dosing: q3w x 4 cycles)

44 Statut mutationnel de PIK3CA et pcr Analyse poolée Mutation non-pcr pcr pcr/non-pcr Exon /4 Exon /28 (7.1%) Moins de pcr en cas de Mutations dans exon 9 Exon /66 (28.7%) Patients (%) All patients ER-positive ER-negative N: % de mutations de PIK3CA / pas de différences par rapport au statut hormonal PIK3CA wild-type: pcr PIK3CA wild-type: nonpcr PIK3CA mutant: pcr PIK3CA mutant: nonpcr

45 Chimiothérapie-Trastuzumab± pertuzumab en 1ere ligne métastatique: étude Cleopatra Doce-trastu-PBO Doce-trastu-pertuzumab N Docetaxel/3 sem 75 mg/m 2 75 mg/m 2 Trastuzumab/3 sem 8 6mg/kg 8 6mg/kg Pertuzumab PBO mg N.Bedairia, M.Marty 02/

46 étude Cleopatra: principales caractéristiques Doce-trastu-PBO Doce-trastu-pertuzumab N Age 54 (27-89) 54 (22-82) Visceral/non visceral (%) 77,8/22,2 78,1/21,9 RO et/ou RP+ (%) RO-, RP- (%) 48,3 52,7 cerbb2 +/-/NA (FISH)(%) 94,3/1/4,7 95,5/0,2/4,2 Chimio. adjuvante O/N (%) 47,3/52,7 45,8/54,2 Anthra/taxanes/trastu adjuv (%) 40/23/10 37,3/22,6/11,7 N.Bedairia, M.Marty 02/

47 CLEOPATRA: SSP N.Bedairia, M.Marty 02/

48 Cleopatra, SSP: analyse par sous-groupe N.Bedairia, M.Marty 02/

49 Cleopatra EIG >grade 3 N.Bedairia, M.Marty 02/

50 Trastuzumab-DM1: conjugué AcMO-cytotoxique AcMO: trastuzumab Cible HER2, conserve (partiellement) les mécanismes d action du trastuzumab Cytotoxique: DM1, dérivé de la maytansine Agent tubulo affine Linker Stable dans la circulation Rupture dans la cellule surexprimant HER2 T-DM1 N.Bedairia, M.Marty 02/

51 T-DM1: données de phase II 110 ptes avec un CSM HER2+ve prétraitées par Trastuzumab et Lapatinib Dose : 3.6 mg/kg IV tous les 21j EIG >5% des ptes: thrombopénie (5.4%) Activité Taux de réponses: 33% bénéfice clinique : 44% N.Bedairia, M.Marty 02/

52 Etudes avec T-DM1 dans les CSM HER2+ve 3e ligne 2eme ligne 1ere ligne TDM3569g (n=52) T-DM1 mono hendomadaire TDM4258g (n=112) T-DM1 3.6mg/KG /21 j EMILIA (n=580) T-DM1 vs X + L TDM4450g (n=137) T-DM1 vs H + docetaxel MARIANNE (n=1092) H + T vs T-DM1 vs T-DM1 + pertuzumab TDM4374g (n=110) T-DM1 3.6mg/KG /21 j T-DM1 + paclitaxel + pertuzumab T-DM1 + docetaxel + pertuzumab T-DM1 + GDC0941 QTc Study (n=51) T-DM1 mono TDM4373g (n=67) T-DM1 + pertuzumab N.Bedairia, M.Marty 02/2012 T = Taxan; X = capecitabine H = Herceptin; L = lapatinib 53

53 Inhibiteurs de la Neoangiogenèse N.Bedairia, M.Marty 02/

54 Antiangiogènes:Bevacizumab AcMO liant toutes les isoformes de VEGFA N.Bedairia, M.Marty 02/

55 Bevacizumab : Ac MO liant toutes les formes du VEGFA N.Bedairia, M.Marty 02/

56 Etude E2100 Paclitaxel± Bevacizumab 1.0 Paclitaxel + bevacizumab: mois Progression-free survival proportion Paclitaxel: 6.11 mois Risque relatif = ( ) Log rank test p< N.Bedairia, Months M.Marty 02/

57 E2100 toxicités de grade 3 et 4 Paclitaxel (n=330) Paclitaxel + bevacizumab (n=342) Grade 3 Grade 4 Grade 3 Grade 4 HTN* (%) Thromboemboliques (%) Hémorragie (%) Proteinurie (%) NCI-CTC = National Cancer Institute N.Bedairia, M.Marty 02/

58 AVF3694g-capecitabine±bevacizumab PFS % At risk, n Cap + Bev Mois Cap + Pl N.Bedairia, M.Marty 02/

59 BO17708: Docetaxel ±Bevacizumab PFS estimate Mois At risk, n Doc + Bev Doc + Pl NPT = non-protocol therapy N.Bedairia, M.Marty 02/2012 Data Cutoff 30 April

60 GBG, Gepar Quinto, étude neoadjuvante N.Bedairia, M.Marty 02/

61 Gepar Quinto SAE N.Bedairia, M.Marty 02/

62 Gepar quinto, pcr N.Bedairia, M.Marty 02/

63 Associations avec inhibiteurs de kinase Association CAPE±Sorafenib multicibles antiangiogènes Kinases ciblées CRAF, BRAF, V600E BRAF, c-kit, FLT-3, CRAF, VEGFR-2, VEGFR-3, PDGFR-ß PFS/Benefice clinique RR 4.1 vs FULV±cediranib pan VEGFR, KIT 42% vs 42% NS CAPE vs sunitinib KIT, VEGFR, PDGFR, 4.2 vs 2.8 NS FLT3 p DOCE±sunitinib 8.3vs NS DOCE±axitinib pan VEGFR 7 vs N.Bedairia, M.Marty 02/

64 Inhibiteurs de la Neoangiogenèse dans les cancers du Sein Augmentation inconstante de la SSP; pas d augmentation de la survie Toxicité accrue (HTA, mucites, toxicité cutanée, MTEV Pas de biomarqueur prédictif reconsidérer la neoangiogenèse tumorale Dans l importance de son rôle dans la progression tumorale Comme paramètre pronostique Comme cible thérapeutique N.Bedairia, M.Marty 02/

65 Voie PI3 kinase et cancers du sein HER2/HER3 activation constitutive : 20-25% des cancers du sein surtout HER2+ PI3K Ras Mécanismes de l activation PTEN TORC2 S6 PIP 3 Akt Tuberin Rheb TORC1 S6K PDK1 4EBP1 Raf MEK Erk Rsk N.Bedairia, M.Marty 02/2012 Mutations activatrices PIK3CA (amplification, exons 9 et 20) Mutations inactivatrices de PTEN L activation de la voie PI3K induit la transformation cancéreuse, la prolifération et l invasion, l angiogenèse tumorale et la résistance aux autres agents 66

66 Strategies de ciblage de la voie PI3K PI3K PI3K I : >15 en étude PTEN PIP 3 mtor I TORC2 Akt PDK1 Tuberin Rheb TORC1 S6 S6K 4EBP1 eif4e-f-g N.Bedairia, M.Marty 02/

67 Phase 2 paclitaxel + trastuzumab+ everolimus dans les CSM HER2+ Malades résistantes à Paclitaxel et Trastuzumab Paclitaxel 80 mg/m 2 J1,8,15 + T 2mg/kg/sem + E 10mg/j 20% RP Tolérance acceptable N.Bedairia, M.Marty 02/

68 Cancers du sein autres agents étudiés Dovitinib (TKI258) TKI de FGFR, VEGFR, & PDGFR. Actif précliniquement dans des modèles avec amplification de FGFR1 Chez des malades avec amplification de FGFR1 lourdement prétraitées 57% de réponses ou stabilisations>4 mois IGFR1 I : 1 phase II randomisée négative N.Bedairia, M.Marty 02/

69 Traitements Ciblés des Cancers du Sein Conclusions N.Bedairia, M.Marty 02/

70 Impact Thérapeutique Majeur pour Les agents antihormonaux dans les cancers du sein RH+ Les inhibiteurs de la signalisation HER2 dépendante dans les cancers du sein HER2+ve Au prix d une tolérance acceptable A démontrer pour toutes les autres cibles D aval Ou collatérales N.Bedairia, M.Marty 02/

71 Associations de TMC dans les cancers du sein Faible prédictivité des modèles précliniques Toxicité accrue dans la plupart des associations avec inhibiteur de kinase: ++ rash, diarrhée, fatigue. Pas de toxicité inattendue rencontrée. Activité inconstamment additive N.Bedairia, M.Marty 02/