Facteurs prédictifs d efficacité des chimiothérapies et des biothérapies

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1 Facteurs prédictifs d efficacité des chimiothérapies et des biothérapies Symposium de cancérologie digestive SAHGE-FFCD Alger,12 décembre 2010 S Manfredi, CHU Rennes

2 Intérêt des facteurs prédictifs? Traitement adjuvant Traitement à visée curative: Rendre résécable des métastases Encadrer la résection et diminuer le risque de reprise évolutive Gestion des lignes de traitement: du plus au moins efficace ou du moins au plus efficace? Coût

3

4 Cancer colorectal métastatique survie globale en mois Ttt symptomatique Fufol, UFT, capécitabine LV5FU2 FOLFOX FOLFIRI FOLFIRI puis FOLFOX THERAPIES CIBLEES Mois

5 PRIX Estimation pour 2 mois 170 cm 70kg Protocoles LV5FU2 FOLFIRI FOLFOX4 FOLFIRI-bevacizumab FOLFIRI-cetuximab cetuximab dollars D Schrag. N Engl J Med 2004

6 Cancers colorectaux Ttt adjuvant

7 Statut MSI et bénéfice de la chimiothérapie adjuvante à base de 5FU Statut MSI : Absence de bénéfice de la CT adjuvante à base de 5FU (Ribic NEJM 2003) Objectif : confirmer cette donnée sur une série indépendante de cancers coliques stade II III inclus dans des essais randomisés de CT adjuvante vs chirurgie seule. Statut MSI : IHC et biologie moléculaire (extinction de hmlh1 ou hmsh2) Suivi : 6,4 ans D. J. Sargent et al., ASCO 2008, A 4008, JCO 2010

8 Statut MSI et bénéfice de la chimiothérapie adjuvante à base de 5FU Analyse poolée 1027 tumeurs analysées St II et III 165 MSI et 862 MSS MSI MSS SSP 5 ans (%) Chir seule Chir +CT SG 5 ans (%) Chir seule Chir +CT SSP 5 ans (%) Chir seule Chir +CT (p=0,05) (p=0,03) (p=0,38) Stade II Stade III Confirmation de l'absence de bénéfice de la CT adj. par 5FU pour les patients MSI + stade III voire même délétère pour les stades II (p=0,86) (p=0,001) D. J. Sargent et al., ASCO 2008, A 4008, JCO 2010

9 Ttt adjuvant du cancer du côlon : impact du statut MSI sur la récidive Le statut MSI (dmmr) / MSS (pmmr) profils évolutifs et sensibilité au 5FU différents 3 études sur un nombre important de patients confirment ces données 1) Série QUASAR (G. Hutchins et al., ASCO 2010, A 3517) 1915 pts stades II avec 11,5% de dmmr testés pour leur risque de récidive : dmmr vs pmmr : 11 vs 26% de récidive, p<0,0001 KRAS WT vs MT : 21 vs 28%, p=0,003 BRAF WT vs MT : NS différences conservées après ajustement sur T, différenciation, perforation

10 Ttt adjuvant du cancer du côlon : impact du statut MSI sur la récidive 2) 2141 pts, 16% de dmmr (F. Sinicrope et al., A 3519) dmmr vs pmmr : 20 vs 32% de récidive, p<0,0001 plus de récidive locale et meilleure survie globale 3) Essais NSABP 5FU vs chir. (GP. Kim et al., A 3518) 1562 pts stades II/III du risque de récidive chez les dmmr traités par chirurgie seule surtout dans les 4 premières années : dmmr vs pmmr : 21,6% vs 38,2% en cas de chimio adjuvante : dmmr vs pmmr : 21 % vs 26% Confirmant l intérêt du 5-FU chez les pmmr essentiellement

11 Cancers colorectaux Métastatiques

12 Mutation Kras et anti EGFR: - cetuximab (Erbitux) - panitumumab (Vectibix)

13 L'étude CRYSTAL CCRM 1 ère ligne Influence du Status KRAS 577 pts analysés pour mutation KRAS évaluables 64,4 % KRAS WT (n =348) - 35,6% KRAS mut ( n=192) Pas de différence notable entre les 2 groupes pour age, sexe, CT adjuvante, n site méta. KRAS WT KRAS muté Réponse % Réponse % FOLFIRI FOLFIRI + Erbitux FOLFIRI FOLFIRI + Erbitux P = 0,0025 P = 0,46 E. Van Cutsem et al., ASCO 2008, A 2

14 L'étude CRYSTAL CCRM 1 ère ligne Influence du Status KRAS sur PFS KRAS WT KRAS muté PFS 1an: 25% vs 43 % Kaplan-Meier Estimate B:FOLFIRI A:ERBITUX+FOLFIRI Kaplan-Meier Estimate A:ERBITUX+FOLFIRI B:FOLFIRI Progression-free time (months) Progression-free time (months) Log Rank p :0.017 Log Rank p :0.47 KRAS wt HR=0.68 Erbitux+Folfiri: 9.9 mo mpfs Folfiri: 8.7 mo Résection métas H: 4.5% / 9.8% mpfs KRAS mt HR=1.07 mpfs Erbitux+Folfiri: 7.6 mo mpfs Folfiri: 8.1 mo E. Van Cutsem et al., ASCO 2008, A 2

15 Etude OPUS: CCRM 1 ère ligne Résultats en fonction du status KRAS Phase II randomisée n = 337 patients Objectif principal : taux de réponse FOLFOX vs FOLFOX + Cetuximab 233 patients évalués pour status KRAS KRAS WT : n=134 (58%) KRAS muté: n= 99 (42%) FOLFOX FOLFOX + Erbitux FOLFOX FOLFOX + Erbitux P = 0,011 P = 0,16 C. Bokemeyer et al., ASCO 2008, A 4000

16 Kaplan-Meier Estimate Etude OPUS CCRM 1 ère ligne Survie sans progression KRAS WT KRAS muté FOLFOX ERBITUX + FOLFOX ERBITUX + FOLFOX FOLFOX Progression-free time (months) Progression-free time (months) Log Rank p = 0,016 Log Rank p = 0,0192 KRAS wt: HR=0.57 mpfs ERBITUX+FOLFOX: 7.7 months mpfs FOLFOX: 7.2 months KRAS mt HR=1.83 mpfs ERBITUX+FOLFOX: 5.5 months mpfs FOLFOX: 8.6 months C. Bokemeyer et al., ASCO 2008, A 4000

17 ERBITUX + CT in KRAS wt : Des données concordantes Response rate (%) ERBITUX + FOLFIRI ERBITUX + FOLFOX Kaplan-Meier Estimate Progression-free time (months) HR % CI [0.351, 0.894] p-value: CRYSTAL - KRAS wt HR= % risk reduction for progression Hazard Ratio % CI [0.501, 0.934] p-value: OPUS - KRAS wt: HR= % risk reduction for progression

18 Facteur prédictif et pronostique de KRAS et cetuximab : analyse poolée SURVIE SANS PROGRESSION SURVIE GLOBALE KRAS wt : 5.5 (CI: ) KRAS wt : 13,2 (CI: ) KRAS mt: 2.7 (CI: ) KRAS mt: 8.0 (CI: ) P < 0, P < 0, Time (months) Time (months) F Di Fiore et al., ASCO 2008, A 4035

19 Essais CRYSTAL et OPUS Résultats finaux poolés selon KRAS et BRAF Analyse des données individuelles des deux essais KRAS WT N=845 KRAS/BRAF WT N=730 KRAS WT/BRAF MT N=70 CT CT + Cet CT CT + Cet CT CT+Cet SG (mois) 19,5 23,5 21,1 24,8 9,9 14,1 p 0,0062 0, ,079 SSP (mois) 7,6 9,6 7,7 10,9 3,7 7,1 p <0,0001 <0,0001 0,27 Réponse (%) 38,5 57,3 40,9 60,7 13,2 21,9 p < 0,0001 < 0,001 0,46 BRAF en CCRML1 pronostique mais pas prédictif C. Bokemeyer et al., ASCO 2010, A 3506

20 Impact de facteurs cliniques et moléculaires sur la survie après récidive 1564 blocs de patients opérés d un CCR stades II ou III traités dans l essai PETACC 3 (FOLFIRI/LV5FU2 adjuvant) 990 récidives analysables pour les critères cliniques dont 392 pour les critères moléculaires Au delà du stade de la maladie sont significatifs en S ap récidive : BRAF muté (29,8%) BRAF WT 7,5 mois 25,2 mois p < 0,00001 Colon gauche Colon droit 27,6 16,1 p < 0,00001 récidive < 18 mois récidive > 18 mois 17,9 mois 30 mois p < 0,00001 A. Roth et al., ASCO 2010, A 3504

21 Conclusion Statut MSI/MSS: prédictif de la réponse au 5FU Kras: prédictif de réponse au cétuximab/panitumumab BRAF: moins bon pronostic Au final: peu de facteurs prédictifs de réponse à la chimiothérapie, en pratique courante Intérêt de la recherche translationnelle ++++