Advisory Board Cancer de l Ovaire

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1 Advisry Bard Cancer de l Ovaire Alger, 5 mai 2012 Les labratires Rche nt rganisé le 5 mai 2012 à l hôtel Sfitel d Alger, un Advisry Bard cnsacré au cancer de l vaire animé par le Dr. F. Selle de l hôpital Tenn (Paris) et les Prs. K. Buzid et F. Hadj Arab (CPMC, Alger). Dans une première interventin, le dcteur Selle fera un rappel de l épidémilgie de ce cancer qui survient en France à un âge myen de 65 ans avec une incidence de 4500 nuveaux cas /an et 3000 décès/an. Il est la 4ème cause de mrtalité par cancer chez la femme et la première cause de décès par cancer gynéclgique. Ce prnstic smbre est en rapprt avec le diagnstic qui est tardif. Les rechutes surviennent chez 75 % des patientes à un stade avancé avec une médiane de 15/20 mis (2500 rechutes/an). Le taux de survie relative à 5 ans est de 42 % équivalent à celui des leucémies et dnc nettement plus faible que celui des cancers de la thyrïde, du sein, de l endmètre u du cl de l utérus. Les facteurs de risque snt représentés par l âge (incidencex6 entre 60-70ans), les antécédents familiaux (risque x 4 si atteinte d une parente de premier degré), les facteurs héréditaires (5 à 10 % des cancers de l vaire), la nulliparité et le traitement de la ménpause. Les Facteurs de risque discuté snt l endmétrise, l amiante, le talc, les raynnements inisants et l bésité. Les facteurs prtecteurs snt le nmbre de grssesse, les cntraceptifs raux (réductin du risque de 40% chez les utilisatrices, de 5-10% par année d utilisatin. L effet prtecteur persiste 10 à 20 ans après l arrêt). La ligature de trmpe et l hystérectmie nt également été invquées cmme facteurs prtecteurs. En matière de préventin et de dépistage, l annexectmie bilatérale prphylactique avec analyse histlgique exhaustive est précnisé en cas de risque génétique. La chirurgie est différée à l âge de 50 ans si BRCA2 et absence d antécédent de cancer de l vaire dans la famille. Sur le plan histlgique, les carcinmes épithéliaux de l vaire se subdivisent en : adéncarcinme séreux (30-70%), bilatéral dans 2/3 des cas, à trpisme péritnéal carcinme endmétriïde (10-20%), asscié à un adéncarcinme de l endmètre dans 25 % des cas, récepteurs hrmnaux fréquemment psitifs. carcinme à cellules claires (3-10%) de mauvais prnstic

2 adéncarcinme mucineux (5-20%), plus suvent unilatéral, de grande taille à surface lisse (rechercher un cancer digestif +++). tumeurs de Brenner u à cellules transitinnelles, rares. carcinme indifférencié, 1% Sur le plan de l rigine embrylgique, n distingue : les carcinmes issus de l épithélium de surface de l vaire à différentiatin papillaire (séreux), à différentiatin glandulaire (endmétriïde) à différentiatin mucineuse cancer de l vaire de type I. les carcinmes issus des canaux mullériens (trmpe, utérus, cl) cancer de l vaire type II. Le carcinme épithélial de sus-type mléculaire Type I est très suvent asscié à des lésins de tumeur «brder-line», l âge de diagnstic est plus jeune. Les tumeurs snt d évlutin lente, plus suvent unilatérales, un peu mins chimisensibles. Ce sus-type présente une stabilité génétique, les mutatins de p53 snt très rares. Les mutatins cnduisant à une activatin cnstitutive de la vie des MAPkinases (Ki-RAS, B-RAF) cnduisent à la transfrmatin maligne. Ces mutatins snt précces, identifiées dans les lésins de cystadénme. Le carcinme épithélial de sus-type mléculaire Type II est plus fréquent (60% des cancers variens) de présentatin clinique le plus suvent bilatérale avec carcinse péritnéale, de prfil génétique très prche des tumeurs de siège apparemment varien, tubaire u péritnéal (regrupé sus le nm de carcinme séreux pelvien de haut grade). L rigine cellulaire peut être levée par l analyse histlgique de pièce d annexectmie prphylactique de patientes asymptmatiques mais prteuses d une mutatin BRCA1. Il est caractérisé par une grande instabilité génétique, une mutatin de p53 très suvent présente (80%), des frmes familiales (90% par mutatins BRCA1/2), des frmes spradiques (BRCA1/2 rarement mutés). Les anmalies BRCA1 et p53 agissent synergiquement pur induire l instabilité génétique. Caractéristiques Age médian au diagnstic Evlutin clinique Type histlgique Type I (20%) 43 ans Indlente Séreux, Type II (80%) 61 ans Agressive Séreux

3 mucineux, endmétriïde Bas grade 81 mis Grade Médiane de survie stades III-IV u indifférencié Haut grade 24 mis Implicatins thérapeutiques Sus-type II/ séreux haut grade I/ bas grade Endmétriïde Séreux et mucineux Tut type Cibles BRCA1 P53 EGFR pten Raf1 et Ki-Ras SRC VEGF Thérapeutiques ptentielles Inhibiteurs de PARP Inhibiteurs du cycle cellulaire Anticrps EGFR, erltinib Inhibiteurs de m-tor Srafenib, Inhibiteurs de MAPK Dasatinib Bevacizumab, inhibiteurs de VEGF-R Les facteurs prnstiques snt : Au stade lcalisé : rupture capsulaire spntanée u chirurgicale grade histlgique histlgie : à cellules claires u nn. bilan d extensin chirurgicale cmplet. Aux stades avancés : vlume tumral +++ stade FIGO (stade III A,B,C et IV) vlume pst-chirurgical (<1cm vs >1 CM)

4 chimithérapie à base de sels de platine, âge et indice de perfrmance CA 125(Nadir sus chimi et demi-vie) histlgie La 2ème interventin du dcteur Selle a été cnsacrée à la stratégie de prise en charge thérapeutique en 1ère ligne des cancers de l vaire en D emblée, il insistera sur l imprtance du geste chirurgical initial qui dit être ptimal sans aucun résidu macrscpique. Le résidu tumral est un facteur indépendant de survie Dans les standards SOR 2009, un effrt chirurgical initial, chaque fis que pssible permettant une exérèse cmplète, une exérèse et une stadificatin cmplète snt indispensables lrsqu elles ne présentent pas de difficultés pératires (stade II, IIIA et certains IIIB). Cette exérèse et la stadificatin cmplètes nécessitent des cmpétences et des myens techniques pur l btentin de ce résultat. Quant à la chirurgie d intervalle (interval debulking) elle se définit cmme une chirurgie réalisée après 3-4 cures de chimithérapie et une chirurgie incmplète, dans le but justement de réaliser une exérèse cmplète. L rateur rapprtera les résultats des essais EORTC et GOG 152 de chirurgie d intervalle après chirurgie initiale. La chirurgie d intervalle se discute lrsqu une chirurgie initiale dans un but d exérèse cmplète n est pas faisable (après discussin en RCP avec des équipes chirurgicales entrainées et une cœliscpie première utilisant les scres prédictifs de résectin). Cette chirurgie d intervalle dit être planifié et prgrammer après 3 cycles de chimithérapie, si répnse à la chimi (la discuter à 6 cycles) si à la 3ème cure, la chirurgie cmplète ne permet pas d espérer la chirurgie cmplète. Devant un cancer avancé de l vaire, il faut cmmencer par évaluer l extirpabilité (par la clinique : état général, pérabilité ; l imagerie Scanner et IRM, + Pet-Scan, la cœliscpie et scre de carcinse). En cas de lésins résécables : chirurgie première ; si lésins nn résécables, chirurgie d intervalle.les résultats de l essai EORTC-NCIC (718 patients stade FIGO IIIC-IV) de chimithérapie néadjuvante suivie de chirurgie d intervalle snt rapprtés.

5 Après avir rappelé les grandes étapes de la chimithérapie de première ligne pur arriver en 2004, au standard carbplatine-paclitaxel, il citera les différentes tentatives d améliratin de ce prtcle sit par (tentatives le plus suvent négatives) : adjnctin d une 3ème drgue en cncmitant u séquentiel (Tptécan, Gemcitabine, Epirubicine etc...) chimithérapie intrapéritnéal (essais GOG 104 et 172) Seln les recmmandatins SOR 2008, les standards snt représentés par la chimithérapie IV assciant carbplatine et paclitaxel pur un minimum de 6 cures. Une chimithérapie intrapéritnéale à base de sels de platine, réalisée par une équipe ayant l expérience de cette mdalité thérapeutique, peut être prlngée chez des patientes clairement infrmée sur les avantages en survie et sur les incnvénients de la chimithérapie intrapéritnéale. En l absence d expérience de l équipe en chimithérapie intrapéritnéale, la vie IV est précnisée. mdulatin du paclitaxel (étude du JGOG) d autres cmbinaisns avec platine mais sans taxl cnslidatin (prtcle GYNECO/FNCLCC-/SFGM-TC) maintenance (chimithérapie, bithérapie) Après un rappel de l angigénèse dans le maintien de la crissance tumrale, le Dr. Selle abrdera le ratinnel du traitement par l Avastin (bevacizumab) en mntrant le rôle du VEGF cmme

6 médiateur clé de l angigénèse tumrale au stade précce. Une expressin du VEGF est également assciée à une augmentatin des ascites et à une faible survie. Le cancer de l vaire est une maladie induite par le VEGF. L Avastin anticrps mnclnal humanisé qui se lie au VEGF et inhibe sn activité bilgique entraine une réductin de la masse tumrale et inverse l accumulatin de l ascite dans un mdèle de cancer de l vaire de suris. Il est synergique à la chimithérapie dans le cancer clrectal, le cancer brnchique et le cancer du sein. Le dévelppement clinique de l Avastin dans le cancer de l vaire, en phase II, en 1 ère ligne de traitement et en cas de rechute est rapprté. Par la suite, le Pr. F. Hadj Arab du service d nclgie du CPMC (Pr. K. Buzid) présentera la situatin de cette lcalisatin néplasique en Algérie. Le cancer de l vaire arrive en 5 ème psitin des néplasies chez la femme. Sn incidence est passée de 3,8/ à 7,5/ entre 1996 et La myenne d âge au diagnstic est de 60 ans. Elle présentera les résultats d une étude réalisée entre 2003 et 2007, assciant dcetaxel-cisplatine en première ligne dans les stades avancés du cancer épithélial de l vaire chez 75 patientes classées stades III 78% et IV 22% (seules 39 % des patientes avaient pu avir une chirurgie radicale initiale). Le taux de répnse bjective était de 92% (RC 73,3 % ; RP 18,7%) avec un taux de récidive à 24 mis de 53%. Le dcteur Selle reviendra pur présenter les résultats des 2 études GOG 0218 et ICON 7 qui nt mntré l efficacité du bevacizumab asscié au carbplatine et au paclitaxel.

7 L étude GOG-0218, a randmisé en duble aveugle 1873 patientes pérées d un cancer épithélial de l vaire avec reliquat macrscpique entre 3 bras de traitement avec cycles tutes les tris semaines cmprtant tus 6 cycles de chimithérapie par paclitaxel 175 mg/m² carbplatine AUC 6 et sit un placeb du cycle 2 au cycle 22, sit du bevacizumab (15mg/kg) du cycle 2 au cycle 6 (bevacizumab cncmitant), sit du bevacizumab du cycle 2 au cycle 22 (bevacizumab prlngé). Le critère principal était initialement la survie glbale puis est devenu la survie sans prgressin en curs d étude. La survie médiane sans prgressin u décès était significativement amélirée dans le bras avec bevacizumab prlngé, d envirn 6 mis (18 mis vs. 12 mis, p<0,001) et seulement avec une tendance à l améliratin dans le bras avec bevacizumab cncmitant. Aucune différence en survie n était en revanche ntée. L étude ICON7 a prté sur des cancers de l vaire débutant à haut risque (stade FIGO I-IIA) u lcalement avancé (stade IIB-IV). Les facteurs de stratificatins étaient le grupe, le recurs à la chirurgie ainsi que le type de reliquat carcinmateux et le délai planifié entre la chirurgie et l initiatin de la chimithérapie. La randmisatin s est faite chez 1528 patientes entre chimithérapie seule (6 paclitaxel 175 mg/m² carbplatine AUC 5 u 6 tutes les 3 semaines) u avec bevacizumab (7,5mg/kg tutes les 3 semaines) pendant 5 u 6 cycles en cncmitant de la chimithérapie puis pendant 12 cycles u jusqu à prgressin. Le critère principal était un critère mixte assciant survie sans prgressin et survie glbale. La survie médiane sans prgressin u décès était significativement amélirée dans le bras avec bevacizumab (20 mis vs. 17 mis) mais ce bénéfice était maximal un an après la randmisatin, sit au mment de l arrêt du bevacizumab, et s estmpait ensuite. Dans ces deux études, l administratin du bevacizumab était assciée à un risque majré de dévelpper des txicités à type surtut d hypertensin, de prtéinurie u de perfratins intestinales (jusqu à 2%). Ces deux études, nt démntré : que le bevacizumab amélire les résultats de l assciatin carbplatine-paclitaxel dans les cancers épithéliaux de l vaire particulièrement dans les frmes à haut risque de récidive et ce lrsque le bevacizumab est prlngé, vire jusqu à prgressin pur une txicité faible. L autrisatin de mise sur le marché du bevacizumab dans le cancer de l vaire suit, depuis 2012, les indicatins et les mdalités d administratin décrites dans le prtcle du GOG-218.

8 Tenant cmpte de la txicité du bevacizumab, l rateur insistera sur le timing de l avastin par rapprt à la chirurgie de debulking (initiale u d intervalle) : tujurs après 4 semaines cicatrisatin cmplète plus de 48 heures après pse du site implantable au 2ème cycle de chimithérapie si chirurgie lurde avec anastmses digestives. Surveillance pendant la phase de maintenance (TA, prtéinurie, créatininémie) A la questin, quels sus-grupes de patientes bénéficient plus du bevacizumab, l rateur précisera que l Avastin, en assciatin au carbplatine et au paclitaxel, est indiqué en traitement de 1ère ligne des stades avancés (FIGO IIIB, IIIC et IV) du cancer épithélial de l vaire, des trmpes de Fallpe u péritnéal primitif. Il est recmmandé à la pslgie de 15 mg/kg de pids crprel, administré une fis tutes les semaines, en perfusin IV. L avastin est administré en assciatin au carbplatine et au dcetaxel jusqu à 6 cycles de traitement, suivis de Avastin en mnthérapie en cntinu jusqu à prgressin de la maladie u jusqu à txicité inacceptable, seln le premier événement qui survient en premier. En pratique, la prescriptin du bevacizumab peut se discuter après chirurgie initiale incmplète, cmplète, en situatin néadjuvante? En France, en 2012, le bevacizumab est recmmandé en : Résidu tumral macrscpique après chirurgie de cytréductin initiale pur les stades FIGO IIIB à IV ; Stade IIIC-IV définitivement nn résécables de façn cmplète (le caractère définitivement nn résécable des lésins dit être jugé en présence d une équipe chirurgicale entrainée). Le bevacizumab sera intrduit au 1er cycle de chimithérapie pstpératire si le délai est au minimum de 28 jurs après la chirurgie. Si le délai est inférieur à 28 jurs u si anastmse digestive, initiatin du bevacizumab au 2ème cycle. Dans tus les cas, l avis de l équipe chirurgicale est indispensable. La durée ttale du bevacizumab est de 15 mis sit 22 cycles au ttal à la dse de 15 mg/kg tutes les 3 semaines cependant la dse de 7,5 mg/kg tutes les 3 semaines est également efficace et peut être prpsée cmme une ptin.