Analyse de survie dans le cadre d une étude en oncologie, le modèle de Cox et ses alternatives

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1 Analyse de survie dans le cadre d une étude en nclgie, le mdèle de Cx et ses alternatives Mickaël Hartweg T cite this versin: Mickaël Hartweg. Analyse de survie dans le cadre d une étude en nclgie, le mdèle de Cx et ses alternatives. Methdlgy <dumas > HAL Id: dumas Submitted n 6 Sep 2013 HAL is a multi-disciplinary pen access archive fr the depsit and disseminatin f scientific research dcuments, whether they are published r nt. The dcuments may cme frm teaching and research institutins in France r abrad, r frm public r private research centers. L archive uverte pluridisciplinaire HAL, est destinée au dépôt et à la diffusin de dcuments scientifiques de niveau recherche, publiés u nn, émanant des établissements d enseignement et de recherche français u étrangers, des labratires publics u privés.

2 MASTER de statistique Université de Strasburg Du 1er Février au 31 Juillet 2013 Rapprt de stage : Analyse de Survie dans le cadre d'une étude en nclgie, le mdèle de Cx et ses alternatives. Hartweg Mickaël Département de Bistatistiques Quintiles Benet France RUE JEAN-DOMINIQUE CASSINI Illkirch-Graenstaden France Directrice : Madame Geneviève Jehl Respnsable du master : Mme Armelle Guillu Maitre de stage : Mnsieur Niclas Girard Référent lrs du stage : Mnsieur Niclas Pulain

3 Table des matières Intrductin 4 1 Outils mathématiques emplyés Ntatins chisies et vcabulaire Estimatin d'une prprtin Méthde apprchée apprximatin nrmale, Wald) Méthde de Wilsn Méthde d'agresti-cull Méthde de Clpper-Pearsn Analyse de survie Thérie de la survie et fnctins usuelles Thérie de la censure Estimatin des fnctins usuelles en présence de censure aléatire drite Les évènements cmpétitifs, thérie Estimatin des fnctins spéciques en présence de censure aléatire drite Le mdèle de Cx Le mdèle de Fine et Gray Le mdèle Quantiles Descriptin des dnnées et chix des analyses Le cntexte de cllecte des dnnées But de l'étude et extensin lrs du stage Descriptin des dnnées dispnibles Les valeurs manquantes Estimatins du taux de répnse mléculaire, estimatins nn-paramétriques et mdélisatins Estimatin pnctuelle du taux de répnse mléculaire Estimatins des fnctins de survie Mdèles de Cx Mdèles de Fine et Gray Mdèles de regressin Quantiles Cnclusin et discussin 40 A 41 A.1 Estimateur de la variance de la fnctin d'incidence cumulée en présence de risques cmpétitifs A.2 Résultats des estimatins du mdèle Quantiles

4 Remerciement et Intrductin Nus tenns à remercier Mme Geneviève Jehl pur nus avir accepté au sein de l'équipe de bistatistique de Quintiles - Illkirch. Nus remercins également ntre tuteur et mentr lrs de ce stage, mnsieur Niclas Girard qui nus a guidé tut du lng. Nus remercins tute l'équipe de bistatistique pur sn accueil chaleureux et ses précieux cnseils. Nus remercins pur nir tute l'équipe enseignante du master de statistique pur leur dispnibilité et leur répnses aux questins que nus nus smmes psés durant le stage. Ce rapprt a pur but de présenter le travail eectué et les enseignements tirés lrs du stage de n d'étude d'une durée de 6 mis réalisé au sein de l'entreprise Quintiles. Le temps de stage à été répartis en deux principales activitées. La première a été la décuverte du métier de bistatisticien en CRO : depuis la réceptin du prtcle jusqu'à la livraisn des diérentes srties cnstituant l'analyse à prprement parler, nus avns pu participer à chaques étapes de la rédactin d'un rapprt d'étude en nclgie. L'entreprise Quintiles, créée en 1982 par le bistatisticien Dennis Gillings, cmpte aujurd'hui prêt de emplyés et est présente dans plus de 50 pays à travers le mnde. Ce succès est du principalement à un maintient permanent de la meilleure qualité de service pssible. Cela se traduit dans le département bistatistique par une duble revue cmplète de tut les éléments de l'étude par un bistatisticien senir, ainsi qu'au cdage SAS des analyses par deux bistatisticiens en parrallèle et de manière indépendante an de cnfrnter les résultats et mettre en avant d'éventuelles erreurs). Figure 1 Le lieux de stage : Quintiles - Illkirch France) Dans le cadre de ntre stage, nus avns été cnvié à suivre en premier lieux le cursus de frmatin 3

5 que chaque bistatisticien est ammené à suivre lrs de sn arrivée dans la sciété : il s'agit d'un ensemble de présentatins, exercices de mises en situatin et tests présentant le cadre général de l'étude pharmaclgique, les lis en vigueurs en Eurpe et aux Etats Unis principalement), les GCP pur Gd Clinical Practices), une descriptin du cntenu de la cnférence ICH pur Internatinal Cnference n Harmnisatin f Technical Requirements fr Registratin f Pharmaceuticals fr Human Use) et une initiatin aux analyses médicales et au vcabulaire curant dans le dmaine de l'nclgie. En parrallèle nus avns suivis une frmatin au lgiciel SAS qui nus a permise de mettre en pratique ns cnnaissances et nus exercer à la prgrammatin sur une étude factice, ainsi qu'à tut les autres lgiciels dnt un bistatisticien se sert fréquement au sein de Quintiles. Après cette péride d'apprentissage, nus avns écrit des cdes SAS permettant de résumer les infrmatins présentes dans diérents jeux de dnnées aérant à plusieurs études en curs tables de statistiques descriptives et listings) à partir de mdèles déja rédigé, puis nus avns réalisé ces mdèles de tables à destinatins des prgrammeurs et bistatisticien pur une étude en particulier. Nus avns également écrit des prgrammes permettant la cnversin de jeu de dnnées d'un frmat standard SDTM pur Study Data Tabulatin Mdel 1 ) vers un frmat spécique CDISC ADaM Basic Data Structure fr Time-t-Event Analyses 2 ). La deuxième partie du stage a eu pur but de permettre la réutilisatin des cnnaissances acquises lrs du Master et du stage de première année au sein du FDM : Freiburg Center fr Data Analysis and Mdeling), dans le cntexte d'une étude clinique en nclgie. Pur cela nus avns analysé un jeu de dnnées à l'aide d'un util vu en curs d'analyse de survie le mdèle de Cx), puis nus avns étudié des slutins/méthdes alternatives existantes pur résudres les diérents prblèmes rencntrés : les dnnéess manquantes, les évènements cncurrents et le nn respect de l'hypthèse de risques prprtinnels nécessaire à l'estimatin des paramètres dans le cadre du mdèle de Cx). Ce rapprt présente les utils et méthde mathématiques utilisées pur les analyses : les bases de l'analyse du temps de survie et du mdèle de Cx, les bases de la thérie des risques cncurrents,le mdèle de Fine et Gray ainsi que les bases du mdèle de regressin sur les quantiles. Pur éviter tute redites nus renverrns le lecteur vers les articles/curs utilisés lrsqu'aucune explicatin cmplémentaire ne sera furnie, et au cntraire tacherns de détailler et expliquer au mieux les étapes de calculs lrsque celles-ci ne le snt pas dans le dcument de référence. Le rapprt présente ensuite une applicatin de ces méthdes sur un jeu de dnnées issus de l'analyse de survie dans le dmaine de l'nclgie dnt nus détaillerns le principe dans le chapitre Analyses 2). 1. Surce : CDISC, "Study Data Tabulatin Mdel","http :// 2. Surce : CDISC, "ADaM","http :// 4

6 Chapitre 1 Outils mathématiques emplyés 1.1 Ntatins chisies et vcabulaire Dans ce qui suit nus présenterns smmairement les utils mathématiques utilisés durant le stage. Les ntatins suivantes sernt adptés durant tute cette partie : i=1...i les individus bservés. i'=1...i' les individus bservés et nn censurés triés par dre crissant de temps bservé n a dnc I' I). j=1...j les j évènements cncurrents. k=1...k les K cvariables mesurées pur un patient en particulié. X la variable aléatire représentant le temps bservé, δ l'indicatrice de censure et Z la matrice des cvariables de taille IK+1) cmprennant l'intercept). T variable aléatire représentant le temps jusqu'à l'évènement d'interet pur les patients nn censuré, et T' sa versin rdnnée crissante. C variable aléatire représentant le temps jusqu'à censure pur les patients censurés. M i le nmbre de mrts bservés en t i R i le nmbre de sujets ni mrts ni censurés juste avant t i sujets dit "à risques"). z 1 α le quantile en 1 α 2 2 de la li nrmale centrée réduite. Y la variable aléatire qui indique le nmbre de patients présentant une répnse mléculaire psitive à la n de la péride d'bservatin. Y i la variable aléatire binaire indiquant l'ccurence d'une répnse mléculaire psitive pur le patient i durant la péride d'bservatin. p la prprtin de répnse mléculaire psitive bservée parmis les patients. γ la demi-lngueur d'un intervalle centré autur de l'estimatin pnctuelle à laquelle il se réfere. Et les abréviatins/désignatins suivantes : v.a. l'abréviatin pur variable aléatire. IC : intervalle de cnance L.) la li d'une variable aléatire 1.) la fnctin indicatrice CRO : Cntract Research Organizatin. Sciété de service qui prpse tutes srtes de prestatins aux entreprises pharmaceutiques recueil, structuratin et analyse statistiques des dnnées. Redactin de rapprt pur sumissin aux autrités). Onclgie : dmaine médical englbant tut les types de cancers. Hématlgie : étude de la cmpsitin du sang. Cytlgie : étude des cellules LMC : Leucémie myélïde chrnique : cancer aectant les cellules présentent dans le sang glbules blancs/ruges, plaquettes, cellules immatures) 5

7 1.2 Estimatin d'une prprtin L'analyse des dnnées recquise par le client est axée autur de l'estimatin d'une prprtin. Nus présentns ici rapidement quelques méthdes prpsée par SAS, ainsi que la méthde emplyée par le bistatisticien du client) en charge de l'étude pur estimer la taille d'échantilln nécessaire lrs de la planicatin expérimentale Méthde apprchée apprximatin nrmale, Wald) C'est la méthde qui a été chisie pur eectuer le dimensinnement et les estimatins lrs de l'étude. Sit Y i, I variables aléatires de li de Bernuillp) indépendantes. En appliquant le thérème centrallimite n peut écrire : n i=1 L Y i) E ) n i=1 Y i) n V ar i=1 Y N0, 1) lrsque n + 1.1) i) Or Y = n i=1 Y i suit une li Binmialen,p) d'espérance np et de variance np1 p). Ce qui nus dnne en remplaçant dans la frmule 1.1) : n ) i=1 L Y i np N0, 1) lrsque n + 1.2) np1 p) Et ainsi, en factrisant par n dans 2.2) n btient : L n Y n p) = L Y n p) N0, 1) lrsque n + 1.3) n p1 p)) p1 p)) 1 n 1 n Avec Y n = 1 n n i=1 Y i. On estime p par p = y n. Ou y est l'bervatin de Y sur l'échantilln. En prcédant par plug-in dans 1.3) n btient p p ± z 1 α p 1 p) 2 n En inversant cette frmule pur n, en suppsant une valeur pur p et une valeur pur la précisin de l'intervalle de cnance demi-lngueur) ntée γ ici γ = z 1 α 2 dimmensinnement utilisée dans l'étude : Méthde de Wilsn n requis = γ z 1 α 2 ) 2 ) ) 1 1 p1 p) La frmule de l'intervalle de Wilsn pur une prprtin est : p + z 1 α 2 2n 1 + z 1 α 2 )2 n ± z 1 α 2 p1 p) + z 1 α 2 4n 1 + z 1 α 2 )2 n p 1 p) n ) n btient la frmule de 1.4) 1.5) L'idée est de pndérer l'estimatin de p en mélangeant l'estimatin classique p avec 1 2, cnsidérée cmme la meilleure estimatin en absence d'infrmatins plus le nmbre d'bservatin est imprtant mins n va accrder de pid à 1 2 ). En inversant cette frmule pur n, en suppsant une valeur pur p et une valeur pur la précisin de l'intervalle de cnance demi-lngueur) ntée γ n btient la frmule de dimmensinnement asscié à cette méthde en réslvant une équatin du secnd degrée en n) : 6

8 z 1 α 2 p1 p) + z 1 α 2 4n 1 + z 1 α 2 )2 n = γ ) 2 4np1 p) + z 1 α )2 γ 2 z 4n 2 1 α 2 4n 2 = 0 n = z 1 α 2 )2 2γ 2 si 4 p1 p)) 2 16 p1 p) + ) p1 p)) 2 γ 2 γ z 1 α 2 ) z 1 α 2 )2 > 0 1.6) Méthde d'agresti-cull Il s'agit de l'intervalle btenu par apprximatin nrmale nn pas pur la variable Y Y +2 n mais pur n+4 ajut de deux succès et deux échecs.). Cette idée vient de l'bservatin de l'expressin de l'intervalle de cnance btenu par la méthde de Wilsn en psant z 1 α 2 et p = y 2 n. On btient p 2 = n p+2 n+4 n p+z 1 α 2 n+z 1 α 2 ) Méthde de Clpper-Pearsn Sit Y une v.a. suivant une li Binmialeθ, I). L'idée est de résudre les équatins en θ u θ [0; 1]). Et P Y y) = P Y y) = n n i i=y y n i i=0 ) θ i 1 θ) n i = α 2 ) θ i 1 θ) n i = α 2 Ou n est le nmbre ttal de patients, y le nmbre de patients présentant le critère dnt n veut estimer la prprtin et α la précisin suhaitée. Ntns l y et u y les slutins respectives à y xé de ces équatins. Alrs l'intervalle de cnance pur θ avec I xé est [l y ; u y ]. Cette méthde, idéale en apparence, a en réalité une prbabilité de cuverture prbabilité que la vraie valeur sit cmprise dans l'intervalle) tujurs supérieure u égale à la prbabilité suhaité en général 95 %), furnissant des intervalles de cnances plus larges que nécessaire. Cela prvient du fait que la fnctin de densité d'une li binmiale n'est pas cntinue li discrète), ce qui pse des prblèmes lrs de la réslutin numérique des équatins. 1.3 Analyse de survie Thérie de la survie et fnctins usuelles. On cherche à mdéliser la distributin d'une variable aléatire T représentant un temps de survie. Le terme décès sera synnyme par la suite d'ccurrence de l'événement d'intérêt, ainsi le décès sera l'ccurrence d'une répnse mléculaire psitive pur plus de précisin quand à la dénitin d'une répnse mléculaire se réferer à la partie Analyses ). La li de T est déterminée de manière unique par sa fnctin de répartitin : 1.7) 1.8) F t) = P T t) avec t 0 1.9) Aussi appelée fnctin d'incidence cumulée, représentant la prbabilité de décès avant l'instant t. 7

9 De manière équivalente aux autres lis de prbabilité, n peut déduire de la fnctin d'incidence cumulée une fnctin de densité telle que : ) F t + h) F t) ft) = F t) = lim 1.10) h 0 h L'aire sus la curbe entre deux pints de l'axe des abscisses t 1 et t 2 se traduit par la prbabilité de décès entre ces deux instants. Nus intrduisns aussi une fnctin directement calculée à partir de celles citées ci-dessus, qui mdélise la prbabilité de décès à l'instant t pur un patient sachant que ce patient a survécu jusqu'à l'instant t Survivre signie ne pas subir de décès au sens présenté plus haut). C'est la fnctin de risque instantané : ) P t T t + h T t) ft) λt) = P T = t T t) = lim = h 0 h 1 F t 1.11) ) Et sa versin cumulée : Λt) = t 0 λu)du 1.12) Attentin à l'interprétatin, il s'agit d'un risque cumulé et nn d'une prbabilité, en eet cette smme cntinue des prbabilités cnditinnelles en t peut être supérieure à 1. ). Remarque : ces fnctins snt frtement liées entre elle, cmme le pruve ces relatins : Λt) = Thérie de la censure. = = t 0 t 0 t 0 λu)du fu) 1 F u ) du 1 F u )) 1 F u du ) = [ln1 F u))] t 0 = ln1 F t)) 1 F t) = exp Λt)) En réalité les dnnéess recueillies ne snt pas tutes des réalisatins de la variable aléatire T. En eet l'bservatin peut s'arrêter alrs qu'aucun décès n'a été bservé pur certains patients. Néanmins la durée d'bservatin est reprtée puisqu'elle cntient l'infrmatin suivante : le patient i n'est pas décedé pendant la péride d'bservatin, il s'agit d'un patient censuré. On intrduit les ntatins suivantes pur traduire ce type bservatins appelée bservatins censurées à drite) : On bserve en réalité la variable aléatire X=minT,C) représentant la durée jusqu'à l'ccurrence du premier événement parmi deux pssible : le décès et la censure. Avec T la v.a. mesurant le temps jusqu'au décès et C la variable mesurant le temps jusqu'à la censure. Pur indiquer quel événement s'est prduit, n intrduit également l'indicatrice de censure δ = 1T C) qui vaut 0 en cas de censure et 1 si la durée d'intérêt est bservée. Au nal les dnnéess pur le patient i se présenternt sus la frme des triplés x i, δ i, z i ) réalisatin du vecteur aléatire X,, Z) u x représente la durée bservée, δ la variable binaire de censure et z le vecteur cntenant les dnnéess persnelles du patient, appelée cvariables. 8

10 1.3.3 Estimatin des fnctins usuelles en présence de censure aléatire drite. L'estimateur de Nelsn-Aalen du risque cumulé Λt) en présence de censure aléatire drite avec les ntatins présentées en début de dcument) : Λ n t) = I i =1 T i t M i R i 1.13) On peut estimer sa variance et utiliser un résultat de cnvergence en li pur en déduire des intervalles de cnances pnctuels en t pur Λ n t). Mais nus ne nus attarderns pas dessus puisqu'aucune estimatin de cette grandeur ne sera présentée. L'estimateur de Kaplan-Meier de l'incidence cumulée en présence de censure aléatire drite est déni par : 1 F I n t) = 1 M i ) R i = Ŝnt) 1.14) i =1 T i t Une méthde de cnstructin d'intervalles de cnance pnctuels est présentée dans le cur d'analyse de survie de Mme Geray Séglène. Il existe également une méthde de cnstructin de bande de cnance dnt les brnes snt matérialisées par deux curbes et assurant une prbabilité 1 α que la"vraie" curbe sit tut entière cmprise entre ces brnes ce qui n'est pas le cas pur les intervalles de cnance pnctuels mis but à but. Pur plus de détails quand aux méthdes utilisées se référer à [7]). Cette méthde se base sur la thérie des prcessus, que l'n peut présenter cmme des fnctins cntinues aléatires. Les auteurs se basent alrs sur des résultats de cnvergence vers des prcessus particuliés dans les cas les plus simples des prcessus Gaussiens, généralisatin cntinue des vecteurs Gaussiens. Pur plus de précisin se référer au cur [1] cnsultable sur internet.) pur déterminer les bandes de cnances Les évènements cmpétitifs, thérie Les évènements cmpétitifs snt tut les évènements entrainant un arrêt des bservatins exceptin faite de l'évènement d'interêt). Dans la thérie présenté précédement, ces évènements snt cnsidérés cmme faisant partie intégrante de la censure aléatire drite. Or nus avns vu que pur furnir les estimatins des diérentes fnctins, il faut suppser que cette censure est indépendante de l'évènement d'interêt. Cette hypthèse n'est pas valable dans tut les cas. Il faut alrs mdier la mdélisatin des dnnées. On bserve en thérie les cuples x i, j i ) qui représentent le sujet i ù x est une réalisatin de X temps jusqu'au premier évènement parmis les J+1 pssible avec la censure). et j réalisatin de D la v.a. représentant le premier évènement subit parmis les J+1 évènements pssibles). De cette nuvelle mdélisatin décule directement de nuvelles fnctins : La li du cuple T, D) est déterminée par l'ensemble des fnctins d'incidence cumulée cumulative incidence functin) : F j t) = P T t D = j) 1.15) Ce snt des sus fnctins de répartitin, c'est à dire que : lim F j t) = P D = j) 1 t J F j t) = P T t) = F t) la fnctin de répartitin de T présentée en 1.9). j=1 9

11 On ntera f j t) la "sus")-densité asscié à F j t) telle que : ) ) f j t) = F j t) Fj t + h) F j t) P t T t + h) d = j) = lim = lim h 0 h h 0 h Et n remarque de la même façns que : 1.16) J f j t) = ft) la densité assciée à T 1.10) j=1 On intrduit ensuite les fnctins de risques spéciques cmme la prbabilité instantanée de murrir en t de cause j sachant que l' n a survécu tutes causes cnfndues jusqu' en t. ) P t T t + h) d = j T t) λ j t) = lim h 0 h P t T t + h) d = j T t) = lim 1 ) h 0 P T t) h = f jt) 1 F t ) A partir de cette fnctin est déduite la fnctin de risque spécique cumulée : 1.17) Λ j t) = t 0 λ j u)du 1.18) Ces fnctins ne snt néanmins pas satisfaisantes pur interpreter crrectement les résultats. Gray 1988) [6] a alrs intrduit la fnctin de risque assciée a la fnctin d'incidence cumulée à la cause j : γ j t) = f j t) 1 F j t ) = δ δt ln1 F jt)) En remplaçant f j t) et F j t) par leur dénitin : = lim h 0 *) En remarquant que : P t T t+h) D=j) h ) 1 P T < t D = j) ) P t T t + h) D = j) T t T t D j))) = lim h 0 h P T t T t D j)) ) P t T t + h) D = j T t T t D j))) = lim h 0 h *) 1.19) 1 P T < t D = j) = P T t D j) = P T t T > t T t) D j)) = P T t T > t D j) T t D j))) = P T t T > t D j)) T t D j)) = P T t T t D j)) *)Et que : P t <T t + h) D = j) T > t T t D j))) = P t < T t + h) D = j) T > t)) t < T t + h) D = j) T t D j))) = P t < T t + h) D = j) ) = P t < T t + h) D = j) 10

12 On ntera que cette fnctin crrespnd à la fnctin de risque instantanée de la variable aléatire imprpre) Tj = 1d = j)t + 1d j) en eet : λ T j t) = lim h 0 P t T t + h T t) h 1.20) P t 1D = j)t + 1D j)) t + h 1D = j)t + 1d j)) t) = lim h 0 h P [t T t + h) D = j)] [t t + h) D j)] T t D = j) t D j) = lim h 0 h P [t T t + h) D = j)] [ D j)] T t D = j) Ω D j) = lim h 0 h Car t, t+h <, dnc l'ensemble {t < < t+h} est l'ensemble vide. Et l'ensemble { > t} est l'univers Ω. P t T t + h) D = j) T t D = j) D j)) = lim h 0 h P t T t + h) D = j) T t) D j)) D = j D j)))) = lim h 0 h P t T t + h) D = j) T t) D j))) = lim h 0 h = γ j t) *) 1.21) Cela nus suggère une transfrmatin de ns dnnées : le temps mesuré devient T si d=1 l'évènement d'interet), + sinn. astuce utilisée lrs du stage de M1, permettant d'utiliser une fnctin estimant un mdèle de Cx sur des dnnées crrectement mdiées pur estimer un mdèle de Gray). Une dernière fnctin intéressante est la fnctin CP j t) pur cnditinnal prbability) intrduite par Peppe et Mri 1993) [13], crrespndant à la prbabilité cnditinelle de murrir avant t de cause j sachant que l'n à survécus jusqu'en t aux autres causes de déces : F j t) CP j t) = 1 J F u t) u=1 u j 1.22) L'estimatin de cette fnctin et des intervalles de cnances pnctuels assciés est explicitement recquise dans le prtcle de l'étude. La prise en charge de la censure aléatire drite cnstituée des évènements pur qui l'hypthèse d'indépendance est prbable) s'eectue de manière similaire à celle précédemment présentée. On pse X=minT j, T 1..T j 1, T j+1..t J,C) u T j la durée jusqu'à l'évènement d'intéret ici le j-ième), T k avec k = 1...j 1, j J le durée jusqu'à l'évènements cmpétitif k et C la durée mesurée jusqu'à la censure. On pse D=k si mint j, T 1..T j 1, T j + 1..T J, C) = T k. On pse =0 si mint, T 1..T j 1, T j + 1..T J,C)=C et =1 sinn. On bserve{ dnc les triplés x i, δ i j i, z i ) réalisatin des variables aléatire X, D, Z) 0 si le sujet est censuré ù δ j = j si le sujet meurt de cause j Estimatin des fnctins spéciques en présence de censure aléatire drite. L'incidence cumulée spécique Nus utiliserns l'estimateur de l'incidence cumulée spécique prpsé par Marubini et Vasecchi [5] page 338 équatin 10.11) et détaillerns l'btentin de l'estimateur de sa variance, nécessaire à la 11

13 cnstructin de l'intervalle de cnance pnctuel asscié [5] page 341 équatin 10.12). L'estimateur s'btient en smmant l'estimateur de f j t) btenus par plug-in dans f j t) = λ j t) 1 F t)) 3.9) et s'écrit : F j t) = I t T i T i t 1 F n t)) M i j R i 1.23) 1 F n t) = I i =1 T i t 1 M i ) R i = Ŝnt) 1.24) Avec 1 F n t) l'estimateur de Kaplan Meier tutes causes de décès cnfndues ie avec M i = j M i j 3.6), et M i j R i sujet à risque en T i l'estimateur de λ j t i ) avec M i j le nmbre de mrt de cause j en T i et R i, c'est à dire ni censurés ni décédés d'une autre cause que j). le nmbre de A partir de l'écriture de cet estimateur, n peut démntrer que l'estimateur de Kaplan-Meier surestime l'incidence cumulée si il est utilisé en présence d'évènements cmpétitifs. En eet, si l'n s'interesse à la cause de décès 1 chisie parmis les J pssibles) n a : F 1 t) = t 0 Su )λ 1 u)du estimée par 1.23) avec j=1 Avec Su) = exp Λt)) = exp J j=1 Λ jt))) = = t 0 t On nte exp J 0 exp exp j=1 j 1 J Λ j u )))λ 1 u)du j=1 J Λ j u )))exp Λ 1 )λ 1 u)du j=1 j 1 )) = Cu) et n remarque que Cu) 1 Si à présent n cnsidère les J-1 autres évènements cmpétitifs cmme des censures nn infrmatives, n suppse qu'il n'y a qu'une seule cause de décès, la 1. Dnc : S u) = exp Dans ce cas de gure : F 1t) = = t 0 t 0 t 0 1 Λ j t))) = exp Λ 1 t)) 1.25) j=1 Su )λ 1 u)du exp Λ 1 )λ 1 u)du estimée par 1 Ŝt) u Ŝt) est l'estimateur de Kaplan Meier Cu )exp Λ j )λ j u)du car Cu) 1 u) estimée par 1.23) Dnc le cmplémentaire à 1 de l'estimateur de Kaplan Meier appliqué à un cntexte d'évènements cmpétitifs mais en le négligeant) estime une fnctin qui n'est pas l'incidence cumulée spécique recherchée, 12

14 mais une fnctin supérieure u égale. strictement supérieure dès lrs que J surestimatin. z=1 z j Λ z u )) > 0), d'u la Nus détaillns en annexe A.1) les étapes de calculs nécessaires pur déterminer l'estimateur de la variance de l'incidence cumulée spécique, et dnnerns en partie Analyses une estimatin de l'incidence cumulée spécique à l'évènement d'intêret accmpagnée de ses intervalles de cnances pnctuels. La fnctin CP j L'estimateur de CP j est btenu par plug-in dans la dénitin 1.22) Peppe et Mri [?]) : ĈP j = F j t) 1 F g t) 1.26) Avec j l'evenement d'interet et g l'unin de tut les autres évènements cmpétitifs. Les auteurs prpsent un résultat de cnvergence assympttique pur en dériver intervalles de cnances et tests. On a : n ĈP j t) CP j t)) NO, σ 2 t)) 1.27) Avec : σ 2 t) = Ŝt))2 1 F g t)) 4 ) n k=1 t k t 1 F g t k )) 2 M jk + F j t k )) 2 M gk R k R k 1) n ) 1.28) Le mdèle de Cx. Il s'agit d'une méthde pur mdéliser la fnctin de risque instantanée λt). On pse : λt Z i ) = λ 0 t) expz i β). 1.29) Avec λ 0 t) la fnctin de risque instantanée assciée au patient de référence. β le vecteur des paramètres et Z i le vecteur cvariable pur l'individus i. On remarque qu'au travers de cette mdélisatin, n cherche a impser au hasard instantanée le fait d'être prprtinnel d'un individus à un autre. Cette hypthèse permet de simplier le prblème d'estimatin, mais dit être vériée pst-mdélisatin. De prime abrd seul le paramètre β nus imprte, c'est lui qui nus permettra de quantier l'imprtance de l'eet de la cvariable à laquelle il est rattaché. De plus le parametre λ) est une fnctin nn paramétrique quelcnque) de R + [0; 1], dnc le nmbre de pints à estimer est innis. Pur estimer uniquement le paramètre β, n utilise le maximum de vraisemblance partielle en présence de censure aléatire drite pur plus de détail se réferer à Cx 1975 [2] et en particulié à l'exemple 2). On se place dans le cntexte de censure aléatire drite présenté précédement. On dispse de réalisatin x,δ,z) du triplé X,, Z) et l'n suhaite maximiser la vraisemblance, qui pur rappel est le prduit des valeurs prises par la fnctin de densité f dans le cadre de l'analyse de survie elle est aussi appelée fnctin d'incidence) pur chaque patient en chaques pints de l'interval de temps. Si δ=1 alrs : ) P x X x + h, δ = 1 Z) f X, Z x, δ) = lim h 0 h ) P x X x + h, C T Z) = lim h 0 h 13

15 Et n sait que x = mint, c), δ = 1T C) dnc δ = 1 x = t c ) P x T x + h, C x Z) = lim h 0 h ) P x T x + h Z) P C x Z) = lim h 0 h = f T Z x) S C Z x) par de T et C Et ainsi : f X,,Z x, δ, z) = f X, Z x, δ) f Z z) = f T Z x) S C Z x) f Z z) lrsque δ = 1 De la même manière : Si δ=0 alrs : ) P x X x + h, δ = 0 Z) f X, Z x, δ) = lim h 0 h ) P x X x + h, T C Z) = lim h 0 h Et n sait que x = mint, c), δ = 1T C) dnc δ = 0 x = c t ) P x C x + h, T x Z) f X, Z x, δ) = lim h 0 h ) P x C x + h Z) P T x Z) = lim h 0 h = f C Z x) S T Z x) par de T et C Et ainsi : f X,,Z x, δ, z) = f X, Z x, δ) f Z z) = f C Z x) S T Z x) f Z z) lrsque δ = 0 Au nal : f X,,Z x, δ, z) = f T Z x) S C Z x) f Z z)) δ f C Z x) S T Z x) f Z z)) 1 δ δ = f T Z x) S C Z x)) δ f C Z x) S T Z x)) 1 δ f Z z) δ Ceci résud le prblème de la prise en cmpte de la censure dans la déterminatin du maximum de vraisemblance. Vyns maintenant cmment transfrmer la vraisemblance déculant de l'expressin ci-dessus et faisant intervenir à la fis β et λ 0 ) en une vraisemblance partielle ne faisant intervenir que β. Cmmençns par rappeler que : λ T Z x) = λ 0 x)expz β) S T Z x) = exp Λ T Z x)) f T Z x) = λ T Z x)s T Z x) Et ntns que : Λ T Z x) = x λ T Z u)du = = Λ 0 x)expz β) On en déduis que : x λ 0 u)expz β)du = expz β) x λ 0 u)du 14

16 f T Z x) = λ T Z x)s T Z x) = λ T Z x)exp T Z x)) = λ 0 x)expz β)exp Λ 0 x)expz β))) En remplaçant dans la densité qui nus intéresse : f X,,Z x, δ, z) = f T Z x) S C Z x)) δ f C Z x) S T Z x)) 1 δ f Z z) = λ 0 x)expz β)exp Λ 0 x)expz β))) S C Z x) ) δ fc Z x) exp Λ T Z x)) ) 1 δ f Z z) = λ 0 x)expz β)exp Λ 0 x)expz β))) S C Z x)) δ f C Z x) exp Λ 0 x)expz β))) 1 δ f Z z) = λ 0 x) δ expz β) δ exp Λ 0 x)expz β))) δ S C Z x) δ f C Z x) 1 δ exp Λ 0 x)expz β)) 1 δ f Z z) = λ 0 x) δ expz β) δ exp Λ 0 x)expz β))) S C Z x) δ f C Z x) 1 δ f Z z) Sus hypthèse de censure nn infrmative et en suppsant que Z ne dépend pas de β, λ 0 )) n peut s'aranchir de la partie de l'expressin qui ne dépend ni de β ni de λ 0 ), le maximum de cette nuvelle fnctin étant atteint pur les même valeurs de β, λ 0 )) que la précédente λ 0 x) δ expz β) δ exp Λ 0 x)expz β))) La vraisemblance à maximiser serai alrs l = I i=1 λ 0x i ) δi expz i exp Λ β)δi 0 x i )expz i β))) avec x i, δ i, z i ) le triplé bservé pur le patient i. En intrduisant un terme intermédiaire, n peut réecrire cette densité ainsi : l = = = I λ 0 x i ) δi expz iβ) δi exp Λ 0 x i )expz iβ))) i=1 I λ 0 x i )expz iβ) m R xi λ 0 x i )expz j β) )) δi m R xi λ 0 x i )expz j β) exp Λ 0 x i )expz iβ))) I λ 0 x i )expz i β) δi I I m=1 λ λ 0 x i )expz mβ) 0x i )expz mβ) 1T i T m )) 1T i T m ) i=1 i=1 exp Λ 0 x i )expz iβ))) Cette écriture se simplie en factrisant par λ 0 x i ) = m=1 I expz i β) δi I I λ 0 x i )expz mβ) m=1 expz mβ) 1x i x m )) 1x i x m ) i=1 exp Λ 0 x i )expz iβ))) En utilisant la thérie de la vraisemblance partielle, n mntre que si l'n s'interesse uniquement au paramêtre β, il est quasiment équivalent de maximiser cette vraisemblance u de maximiser la parenthèse de gauche uniquement vir Cx 1975 [2] et Tsiatis 1981 [18]). On abutit nalement à la vraissemblance partielle de Cx utilisée pur estimer le paramètre β : l partielle = m=1 I expz i β) δi I 1.30) m=1 expz mβ) 1x i x m )) i=1 A maximiser en β pur btenir l'estimatin β. ) δi ) δi 15