Traitements des CBNPC étendus avec addiction oncogénique

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1 Séminaire du DES de pneumologie Ile de France Cancers bronchiques non à petites cellules étendus, 11 avril 2014 Traitements des CBNPC étendus avec addiction oncogénique Jacques Cadranel THERANOSCAN GRC-UPMC

2 SUBVENTION ET AVANTAGES À TITRE COLLECTIF Essais thérapeutiques: Boehringer, GSK, Genentech, Roche, Novartis, Pfizer, Lilly Subventions à la recherche: Pfizer, Roche, Ventana Réunions de bibliographie: Astra-Zeneca, Janssen, Laboratoire MEDA, Mudi-Farma, MSD, Lilly, LVL médical, Novartis, Pierre Fabre Accueil des malades: Lilly, Vitalair RÉMUNÉRATION ET AVANTAGES À TITRE PERSONNEL Financement congrès: Astra-Zeneca, Boehringer, Pfizer, Roche, Vitalair Honoraires (symposium, conseil R&D et boards essais) Astra-Zeneca, Boehringer, Genentech, Lilly, Pfizer, Roche

3 Effet plateau de la chimiothérapie 2000 Microtubules inhibitors - vinorelbine - taxanes ECOG trial, Phase III, OS 1 st line, non-selected population insults apoptosis Platines Antimetabolites - gemcitabine - pemetrexed Alkylants - platines - ifosphamide Anti-topoisomerases - VP16 9 mois 30% Months Schiller J, N Engl J Med 2002, 346:92, Kelly K, J Clin Oncol 2001,19:3210

4 Histoguidage Inh. oncogènes addictifs 2 éme et 3 éme ligne Anti-angiogéniques Maintenance

5 Améliorations thérapeutiques PROFILE 1-5 bevacizumab Reck M, Lancet 2013, 382:709

6 Améliorations thérapeutiques

7 Caractéristiques d une addiction oncogénique EGFR-mutant, souris double transgénique dox-egfr Politi K, J Genes Dev 2006, 20:1496

8 Caractéristiques d une addiction oncogénique IPASS, Phase III 1 ére ligne, population enrichie Mok T N Engl J Med 2009, 361:947

9 Caractéristiques d une addiction oncogénique ADC EGFR mut, n=126 Afatinib (40 mg/dy), 1st/2nd line DCR=88% Emergence of EGFR TKI resistance (n=155) PFS 12 mo. OR=64% Préservée en 2nd ligne EGFR mut 98% Yang JC, Lancet Oncol 2012, 13:539; Cadranel J, Crit Rev Onco/Hematol 2013, 88:477

10 Caractéristiques d une addiction oncogénique Kris M, ASCO 2013

11 Oncogène ou addiction oncogénique? Amplification génique Surexpression protéique? FGFR MET/HGFR HER2 Gain de fonction Mutation dans la kinase EGFR, HER2, DDR2, BRaf Exon 19 Réarrangement chromosomique Protéine de fusion oncogénique ALK, ROS1, RET Exon 21 Blume-Jensen P, Nature 2001, 411:355

12 Comment les rechercher? Cadranel J, Cours du GOLF 2013, Rev Mal Respir

13 Quelles fréquences? Barlesi et al, ASCO 2013

14 Quels standards thérapeutiques? CBNPC de stade IV Epidermoïdes Non-épidermoïdes EGFR muté ALK réarrangé Statut EGFR indéterminé EGFR sauvage 1 L CT à base de platine sans pemetrexed TKI- EGFR CT à base de platine ± bevacizumab Erlotinib chez les stables (docetaxel chez les stables gemcitabine chez répondeurs gemcitabine) Erlotinib chez les stables Pemetrexed (docetaxel chez les stables) 2 L Docetaxel Erlotinib CT CRIZ O Docetaxel, pemetrexed Erlotinib (critères cliniques si EGFR inconnu) Gefitinib seulement si mutation EGFR

15 CBNPC avec mutations activatrices d EGFR > 85% Sharma SV, Nature Reviews Cancer 2007, 7:169

16 CBNPC mutés EGFR, phase III en 1 ére ligne D après Cadranel J, Crit Rev Onco/Hematol 2013, 88:477

17 Traitement des CBNPC mutés EGFR, TKI > CT Essais concordants en faveur du bras ITK Gefitinib, erlotinib, afatinib (phase II dacomitinib) Populations asiatiques et caucasiennes Taux de réponse, 60% Probabilité de progression, 50% Hazard ratio similaires; IC superposables (sauf OPTIMAL) Profil de tolérance favorable Qualité de vie améliorée dans quatre essais Données médico-économiques favorables Cadranel J, Crit Rev Onco/Hematol 2013, 88:477

18 Traitement des CBNPC mutés EGFR, TKI > CT Y a t-il des limites à ces conclusions? Doublet de chimiothérapie pas toujours optimal Interruption précoce de la CT dans certains essais Jamais de maintenance ( taux de contrôle de 80% dans le bras CT) Jamais de bevacizumab ( population exclusive d ADC) Pas de bénéfice en survie globale Meilleur pronostic des CBNPC mutés EGFR? Cross-over vers l ITK dans le bras CT? Absence de résistance croisée entre ITK et CT? Cadranel J, Cours du GOLF 2012, Rev Mal Respir Monographie

19 Traitement des CBNPC mutés EGFR, CT ou TKI? Que faire en cas de récupération secondaire du test moléculaire? Poursuivre la CT jusqu à 4 ou 6 cycles, puis faire une switch maintenance par ITK Poursuivre la CT et une maintenance éventuelle et introduire l ITK en cas de progression Arrêter la CT et débuter l ITK Poursuivre la CT et introduire l ITK Cadranel J et al, Cours du GOLF 2012, Rev Mal Respir Monographie; Moran T et al, J Clin Oncol 2012,30:3330; NCCN guidelines for patients available at

20 CBNPC mutés EGFR, des populations à ne pas rater Malades inaptes à recevoir CT ou PS>2 7.5 mo 17.8 mo Inoue A, J Clin Oncol 2009, 27:1394

21 CBNPC mutés EGFR, des populations à ne pas rater EURTAC, sujets âgés LUX-Lung 3, sujets âgés Rosell R, Lancet Oncol 2012, 13:239; Sequist L, J Clin Oncol 2013, 31:3327

22 CBNPC mutés EGFR, des populations à ne pas rater Malades avec métastases cérébrales Pénétration des TKI Synergie avec la radiothérapie Emergence tardive des mutations T790M Risque accru? Jamal-Hanjani M, Clin Cancer Res 2012, 18 :938

23 CBNPC mutés EGFR, préférer les TKI en 1 ére ligne En faveur de l ITK Toutes les recommandations professionnelles Meilleur taux de contrôle de la maladie et SSP Dans tous les sous-groupes : age, sexe, statut tabagique, type de mutations, asiatique/caucasien Meilleure qualité de vie; meilleur profil de tolérance Coût efficace Risque de ne pas pouvoir administrer un ITK en deuxième ligne 30 à 41% des malades n ont pas reçu d ITK en deuxième ligne dans les essais de phase III Moins bonne efficacité des ITK en 2 éme ligne Intérêt dans les métastases cérébrales, les PS 2/sujets âgés? Intérêt de pouvoir recycler l ITK en 3 éme ligne? Cadranel J, Cours du GOLF 2012, Rev Mal Respir Monographie; Recommandations professionnelles, INCa, septembre 2010; Azzoli CG, J Clin Oncol 2011, 29:3825; Non-Small Cell Lung Cancer, NCCN guidelines for patients available at

24 CBNPC mutés EGFR, quel TKI en 1 ére ligne? Erlotinib, gefitinib Afatinib, ITK de 2 éme génération Cible EGFR, HER2 et HER4 Actif sur T790M, in vitro Hi D, Oncogene 2008, 27: 4702

25 CBNPC mutés EGFR, quel TKI en 1 ére ligne? En terme d efficacité? Aucune conclusion possible en l absence de comparaison directe Résultats des essais comparatifs en attente afatinib vs gefitinib et dacomitinib vs erlotinib Intérêt des méta-analyses en réseau Cadranel J, Cours du GOLF 2012, Rev Mal Respir Monographie

26 CBNPC mutés EGFR, quel TKI en 1 ére ligne? Caractéristiques Gefitinib Erlotinib Afatinib Dose max tolérée mg 150 mg 50 mg Présentation 250 mg 150, 100, 25 mg 50, 40, 30, 20 mg Biodisponibilité 59%, non modifiée par repas 60%, augmentée par repas - diminuée par repas gras Effet du ph gastrique aucun diminue AUC non évalué Fixation protéique >85% 95% 95% Interactions CYP CYP3A4 CYP3A4>>CYP1A2 non Effet du tabac aucun diminue AUC aucun 1/2 vie d élimination 41h 36h 37h Elimination hépatique 96% 90% 85% Cadranel J, Crit Rev Onco/Hematol 2013, 88:477

27 CBNPC mutés EGFR, quel TKI en 1 ére ligne? 1% d arrêt 0% d arrêt 16/14% 14/11% Cadranel J, Crit Rev Onco/Hematol 2013, 88:477

28 Quels standards thérapeutiques? CBNPC de stade IV Epidermoïdes Non-épidermoïdes EGFR muté ALK réarrangé Statut EGFR indéterminé EGFR sauvage 1 L CT à base de platine sans pemetrexed TKI- EGFR CT à base de platine ± bevacizumab Erlotinib chez les stables (docetaxel chez les stables gemcitabine chez répondeurs gemcitabine) Erlotinib chez les stables Pemetrexed (docetaxel chez les stables) 2 L Docetaxel Erlotinib CT CRIZ O Docetaxel, pemetrexed Erlotinib (critères cliniques si EGFR inconnu) Gefitinib seulement si mutation EGFR

29 CBNPC réarrangés ALK, les essais de phase II/III AMM conditionnelle Phase 3 PROFILE 1007 (N=318) ALK-positive by central laboratory 1 prior chemotherapy (platinum-based) Phase 2 PROFILE 1005 (N=400) AMM première ligne ALK-positive by central laboratory 1 prior chemotherapy and not eligible for 1007 R A N D O M I S E Crizotinib 250 mg BID (n=159) [continuous] Pemetrexed 500 mg/m 2 or docetaxel 75 mg/m 2 (n=159) infused on day 1 of a 21-day cycle Crossover on PD Crizotinib 250 mg BID (n=400) [continuous] Phase 3 PROFILE 1014 (N=334) ALK-positive locally advanced/ metastatic non-squamous NSCLC No prior treatment for advanced disease R A N D O M I S E Crizotinib 250 mg BID (n=167) [continuous] Crossover on PD Pemetrexed/cisplatin or pemetrexed/carboplatin (n=167) infused on day 1 of a 21-day cycle

30 CBNPC réarrangés ALK, les essais de phase II/III Frampton JE, Drugs 2013, 73:2031

31 CBNPC réarrangés ALK, les essais de phase II/III AMM conditionnelle Phase 3 PROFILE 1007 (N=318) ALK-positive by central laboratory 1 prior chemotherapy (platinum-based) Phase 2 PROFILE 1005 (N=400) AMM première ligne ALK-positive by central laboratory 1 prior chemotherapy and not eligible for 1007 R A N D O M I S E Crizotinib 250 mg BID (n=159) [continuous] Pemetrexed 500 mg/m 2 or docetaxel 75 mg/m 2 (n=159) infused on day 1 of a 21-day cycle Crossover on PD Crizotinib 250 mg BID (n=400) [continuous] Phase 3 PROFILE 1014 (N=334) ALK-positive locally advanced/ metastatic non-squamous NSCLC No prior treatment for advanced disease R A N D O M I S E Crizotinib 250 mg BID (n=167) [continuous] Crossover on PD Pemetrexed/cisplatin or pemetrexed/carboplatin (n=167) infused on day 1 of a 21-day cycle

32 Effets indésirables du crizotinib Camidge DR, Nat Rev Clin Oncol 2012, 9:268

33 Les difficultés, le cerveau comme sanctuaire? Profil 1007 phase III trial, 2nd line 15 à 37% au diagnostic > 25% des progressions sous crizotinib Camidge DR, Nat Rev Clin Oncol 2012, 9:268

34 CBNPC avec addiction oncogénique, résistance 2 ndaire Résistance secondaire 3 mois? Stop 3CT Jakman D et al, J Clin Oncol 2010, 28:357; Maemondo M et al, New Engl J Med 2010, 362:25

35 De quelle(s) progression(s) parle t-on? Limites de la définition de la progression selon RECIST CT Réponse Progression -30% +22% Oxnard GR et al, J Natl Cancer Inst 2012, 104:1534

36 De quelle(s) progression(s) parle t-on? Limites de la définition de la progression selon RECIST Progression lente/indolente R Durée P1 P2-70% +22% +22% EGFR muté ALK réarrangé TKI Progression rapide R Durée P1 P2-30% +22% +53% Oxnard GR et al, J Natl Cancer Inst 2012, 104:1534

37 De quelle(s) progression(s) parle t-on? Brain progression Local progression/ Oligo-metastatic 3 EGFR-TKI Sensitive to EGFR-TKI EGFR pathway dependant resistance Non EGFR pathway dependant resistance 2 Multiple progression Cadranel J, Crit Rev Onco/Hematol 2013, 88:477

38 Hétérogénéité moléculaire de la progression? Emergence of EGFR TKI resistance Emergence of ALK TKI resistance Cadranel J, Crit Rev Onco/Hematol 2013, 88:477; Doebele RC, Clin Cancer Res 2012, 18:1472

39 CBNPC mutés EGFR avec résistances secondaires Cadranel J, Crit Rev Onco/Hematol 2013, 88:477

40 CBNPC mutés EGFR avec résistances secondaires Chong CR Nature Med 2013, 19:1389

41 CBNPC étendus avec addiction oncogénique Tout ce qui brille n est pas or Les CBNPC métastatiques avec addiction représentent 10 à 50% des ADC en France Le diagnostic peut se faire : sur une cytologie ou une biopsie sur la lésion principale ou métastatique à n importe quel moment de la prise en charge Leur traitement a un impact sur le pronostic La réponse et la progression doivent être redéfinies Les mécanismes de progressions peuvent être analysés et ainsi, les stratégies thérapeutiques ultérieures anticipées

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43 CBNPC mutés EGFR, phase III en 1 ére ligne D après Cadranel J, Crit Rev Onco/Hematol 2013, 88:477

44 Traitement des CBNPC mutés EGFR, CT ou TKI? En faveur de la chimiothérapie Ne pas retarder un traitement dans l attente du résultat du test moléculaire Matériel inexistant ou insuffisant, échec technique : 30% (données ERMETIC) Echec des techniques moléculaires : 6 à 17% (données INCA) Délai de 4 à 20 jours une fois arrivé dans la plateforme Risque de ne pas pouvoir administrer un doublet à base de platine ± bevacizumab en 2 éme ligne 78 à 88% des malades ont reçu un doublet dans les essais Meilleure efficacité de la CT dans les CBNPC mutés EGFR? Efficacité préservée des ITK en 2 éme ligne? Cadranel, Cours du GOLF 2012, Rev Mal Respir Monographie; Cadranel J, JTO 2012, 7:1490; INCa rapport activité 2010 et 2011

45 Quelle chimiothérapie en première ligne? PROFILE 1007 Phase III trial, ALK+ 2nd line treatment Crizotinib vs docetaxel/pemetrexed?quel doublet en 1ére ligne Place du bevacizumab Shaw AT, N Engl J Med 2013, 20:368

46 CBNPC réarrangés ALK avec résistances secondaires Second generation ALK inh Camidge DR, Nat Rev Clin Oncol 2012, 9:268; Hallberg B, Nat Rev Cancer 2013, 13:685

47 CBNPC réarrangés ALK avec résistances secondaires Rapide Traitement loco-régional Augmentation doses crizotinib Chimiothérapie Maintien du crizotinib ± TKI-EGFR Oligo-métastatique Diffuse Traitement loco-régional Maintien du crizotinib Indolente