Actualités thérapeutiques dans le mrcc

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1 10ème congrès national d'urologie Du 12/12/2014 au 13/12/2014 Hotel Aurassi - Alger Actualités thérapeutiques dans le mrcc M-A.BENSAKHRIA Oncologue Médical CHU de Tizi Ouzou

2 Plan 1) Données de littérature : Angiogenèse et mrcc Classification pronostic Première ligne Deuxième ligne Algorithme décisionnel en ) Questions pratiques 3) Molécules à venir 4) conclusion

3 L angiogénèse Elément clé de la prolifération tumorale Tumor secretion of proangiogenic factors stimulates angiogenesis Somatic mutation Small avascular tumor Folkman J. N Engl J Med. 1971;285: Rapid tumor growth and metastasis Angiogenic inhibitors may reverse this process

4 Expression of VEGF in ~6,500 tissue specimens GeneLogic / Affymetrix Normal Diseased Invasive Cancers

5 Bevacizumab Mutant pvhl HIF Everolimus Temsirolimus mtor Axitinib VEGFR VEGF Sunitinib Sorafenib Pazopanib PDGF PDGFR Kaelin WG Jr. Clin Cancer Res. 2004;10:6290S-6295S.

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7 Pas un cancer du rein.mais plusieurs Clear Cell 75% Papillary Type 1 5% Papillary Type 2 10% Chromophobe 5% Oncocytoma 5% Hybrides Maladie de VHL VHL 3p25-26 Suppresseur «HPRC» MET 7q Oncogène «HLRCC» FH 1q Suppresseur Birt-Hogg-Dubé BHD 17p11.2 Suppresseur

8 La classification MSKCC (ou Motzer s)

9 Classification de Heng Six facteurs de risque: Karnofsky performance status < 80% Haemoglobin < lower limit of normal Time from diagnosis to treatment < 1 year Corrected calcium > upper limit of normal Platelets > upper limit of normal Neutrophils > upper limit of normal Number of Risk group Median OS 2-year OS risk factors 0 Favourable 43 75% 1-2 Intermediate 23 months 53% 3-6 Poor 8.8 months 7% Heng DY, et al. Lancet Oncology 2013;14(2):141-8

10 Le système français PS 0 PS 1 PS >1 1 met site >1 met site Liver mets + 1 met site + Interval <1 year Good risk PS = performance score met = metastatic Intermediate risk Poor risk Negrier, et al. Ann Oncol 2002

11 Première ligne

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16 N = 626 Eligibility Criteria Previously untreated mrcc Poor prognosis ( 3 predictors of poor risk): LDH >1.5 ULN Hemoglobin <LLN Corrected calcium >10 mg/dl Diagnosis to first treatment <1 year KPS Multiple organ sites of metastasis IFN-α escalating to 18 MU SC tiw (n = 207) Temsirolimus 25 mg IV weekly (n = 209) Temsirolimus 15 mg IV weekly + IFN- 6 MU SC tiw (n = 210) Randomized, international multicenter trial All histologies included Primary end point: OS Treatment continued until PD, toxicity, or symptom deterioration LLN = lower limit of normal; ULN = upper limit of normal; OS = overall survival.

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19 Première ligne thérapeutique (bon pronostic) Agent n patients Spécificité ORR (%) PFS (mois) OS (mois) Sunitinib vs IFN 375 vs 375 Nephrectomie 90% 39 vs 8 11 vs vs 21.8 IFN + bevacizumab 327 vs 322 Nephrectomie 100% 31 vs vs vs 21.3 vs IFN (±placebo) 369 vs 363 Nephrectomie 85% 26 vs vs vs 17.4 Pazopanib vs placebo 290 vs % 1st ligne 32 vs vs vs 20.5

20 Deuxième ligne

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22 Deuxième ligne thérapeutique (post cytokines) Agent n patients Spécificité ORR (%) PFS (mois) OS (mois) Sorafenib vs Placebo 452 vs 451 Post cytokines 85% 10 vs vs vs 15.2 Pazopanib vs placebo 290 vs % post cytokines 29 vs vs 4.2 NA

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27 Deuxième ligne thérapeutique (TKIs) Agent n patients Spécificité ORR (%) PFS (mois) OS (mois) Everolimus vs Placebo 277 vs 139 2ème, 3ème ou plus ligne 2 vs vs vs 14.4 Axitinib vs Sorafenib 361 vs 362 2ème ligne 19.4 vs vs 4.7 NA

28 Guidelines ESMO 2014 «NEW» Setting Risk group Standard Option First line Good/Intermediate risk Sunitinib [I,A] Bevacizumab + IFN-α [I,A] Pazopanib [I,A] High-dose IL2 [III,C] Sorafenib [II,B] Bevacizumab + low-dose IFN-α [III,A] Poor risk Temsirolimus [II,A] Sunitinib [II,B] Sorafenib [III,B] Second line Post cytokines Post VEGFR-TKI Axitinib [I,A] Sorafenib [I,A] Pazopanib [II,A] Axitinib [I,B] Everolimus [II,A] Sunitinib [III,A] Sorafenib [II,A] Third line Post two VEGFR-TKIs Post VEGFR-TKI and mtor inhibitor Everolimus [II,A] Sorafenib [I,B] Other VEGFR-TKI [IV,B] Rechallenge [IV,B] Escudier B, et al. Ann Oncol. 2014;25(Suppl. 3):iii49 iii56.

29 7 médicaments démontrés actifs et approuvés en 6 ans

30 Toxicité différente de la chimiothérapie Sunitinib Sunitinib Sorafenib

31 HTA = inhibition de VEGF (effet de classe) PAS > 140 mm Hg Pareil pour l hypothyroidie, le syndrome M/P et l asthénie PAD > 90 mm Hg

32 Qui traiter, quand, comment?

33 Questions posées (pratique quotidienne) 1. Doit on opérer les Kc du rein métastatiques d'emblée? 2. Faut-il opérer les métastases? 3. Doit-on arrêter le traitement si réponse complète? 4. Quand traiter? 5. Comment choisir entre deux traitements? 6. Y a-t-il un intérêt aux combinaisons thérapeutiques? 7. Y a-t-il des traitements adjuvants efficaces?

34 Quel est l interet de la chirurgie premiere? SWOG 8949: Survival EORTC 30947: Survival Flanigan et al. N Engl J Med. 2001;345:1655-9; Mickisch et al. Lancet 2001;358:

35 Phase III à venir évaluant le rôle de la chirurgie du primitif Clinicaltrials.gov NCT , NCT

36 Role de la métastasectomie OS OS Cancer-specific survival Cancer-specific survival La survie spécifique et globale des patients après résection complète (médiane 4,8 ans) Seules les métastases pulmonaires apparaissent particulièrement favorable Alt A et al Cancer 2011

37 Rémission complète après une première ligne de TKI Sunitinib : n=59 Sorafenib : n=5 De longues réponses complètes sont possibles Les patients qui rechutent répondent bien (le plus souvent le même traitement) Le délai d obtention de CR = 12.6 mois, soulignant l importance de la maintenance Albiges et al JCO 2012

38 Traiter d emblé ou pas? Quelques cas de remissions complètes après néphrectomie Certains mrcc évoluent très lentement. Role de l immunité Ne pas traiter : Les patients âgés, avec comorbidités? Les patients avec une évolutivité lente D où la nécessité d une période d observation

39 Vs Choix de la première ligne?

40 Qu en pensent les patients?

41 Etude PISCES Pazopanib 800 mg once daily, 10 weeks Sunitinib 50 mg 4/2, 10 weeks 1:1 Randomisation Patient choice of treatment to progression n=169 Sunitinib 50 mg 4/2, 10 weeks Pazopanib 800 mg once daily, 10 weeks Period 1 2-week washout Period 2 Double-blind Off study Stratification factors: Eastern Cooperative Oncology Group performance status (0 vs. 1) Number of metastatic sites (0/1 vs. 2+) Escudier B, et al. J Clin Oncol Time (weeks) Drugs blinded by over-encapsulation Patients on sunitinib received matching placebo during 2-week off-period

42 Patients (%) La majorité de patients préfèrent le Pazopanib au Sunitinib p< % (n=80) % (n=25) 8% (n=9) Preferred pazopanib Preferred sunitinib No preference Escudier B, et al. J Clin Oncol 2014, in press.

43 Quelle est la meilleure séquence..?

44 Les combinaisons (a proscrire) 1. Sont tentantes 2. Sont souvent très toxiques (TKI + mtor, TKI + Avastin) 3. Sont faisables: mtor + avastin Temsirolimus + avastin Everolimus + avastin 4. Phases 2 et 3 NEGATIVES

45 Traitement adjuvant Aucun intérêt démontré Plusieurs études en cours: S TRAC (sutent vs placebo) ASSURE (étude amércaine): sutent vs nexavar vs placebo SORCE (étude européenne): nexavar 3 ans vs 1 an vs placebo PROTECT (votrient vs placebo) Aucune indication du traitement adjuvant en dehors d une étude clinique

46 Le traitement séquentiel est le standard 1. Evidence d éfficacité: TKI après TKI pas de cross résistance absolue mtor après TKI: preuve d efficacité avec everolimus 2. La meilleure séquence reste à définir: Nombreux essais en cours

47 CTLA-4 and PD-1/L1 Checkpoint Blockade L avenir du TRT du mrcc : immunothérapie (essais prometteurs) Priming phase (lymph node) Effector phase (peripheral tissue) Dendritic cell T cell T-cell migration T cell Cancer cell MHC TCR TCR MHC Dendritic cell B7 CD28 CTLA-4 T cell T cell PD-1 PD-L1 Cancer cell Ribas A. N Engl J Med. 2012;366:

48 conclusion Rôle des anti-angiogeniques indiscutable Chirurgie du primitif oui (en attendant les études) Ne pas se précipiter à traiter rapidement Meilleure séquence thérapeutique? métastasectomie? nccrcc? (comme les ccrcc) expanded access RCP +++