Lymphome de Hodgkin du sujet agé Caractéristiques et traitement. Dr Pauline Brice, hôpital saint louis Paris APHP, France

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1 Lymphome de Hodgkin du sujet agé Caractéristiques et traitement Dr Pauline Brice, hôpital saint louis Paris APHP, France

2 INTRODUCTION Maladie rare, les lymphomes représentent 5-7% des cancers et le lymphome de Hodgkin représente 15-20% des lymphomes. Maladie curable dans 85 % des cas, elle ne représente que 0.24% de la mortalité par cancer.

3 INTRODUCTION Le lymphome de Hodgkin est une pathologie du sujet jeune avec un âge médian à 33 ans Dans 70% des cas la présentation est susdiaphragmatiques (pays développés) avec 50% d atteinte médiastinale parfois volumineuse. L âge > 50 ans est un facteur péjoratif

4 Caractéristiques épidémiologiques Livret hodgkin, caisse centrale de réassurance, ,6/million d habitants par an en France Données épidémiologiques, France Lymphome espoir

5 Incidence des hemopathies malignes en Europe ( ) Haemacare Sant et al blood 2010

6 BIOLOGIE ET ETIOLOGIE 1.rôle du virus d Epstein Barr EBV: expression des protéines LMP1 LMP2 à la surface des cellules de Hodgkin et EBNA1. EBER peut être retrouvé par hybridation in situ. Il est retrouvé dans 30-40% des HL surtout enfant < 12 ans et après 50 ans ou sujet VIH+ Cofacteur?

7 BIOLOGIE ET ETIOLOGIE Formes familiales: risque x 3 à 9 si cas familial - Pathologies autoimmunes: PAR (OR: 2.7) LED (OR: 5.8) sarcoidose (OR: 14.1) - Immunosupression: transplantés d organes immunosuppresseurs (EBV+) patients VIH+

8 PROGRES THERAPEUTIQUES 1940 : sans traitement survie nulle à 5 ans médiane à 1 an 1960 : agents alkylants survie < 10% à 5 ans médiane à 2 ans 1980: MOPP RT survie à 50/60% à 5 ans médiane à 5 ans 1990 ABVD survie à 70/80% à 10 ans 2000 BEACOPP escaladé survie à 85/90% à 10 ans

9 Progrès depuis ,0 0,9 0,8 0,7 0,6 COPP + ABVD ( ) BEACOPP escalated ( ) BEACOPP baseline,stanford V, ( ) CLVP/EVA, ABVD? 0,5 0,4 only alkylating agents (1965) 0,3 Probability 0,2 0,1 0,0 0 no treatment (1940) Overall Survival (years)

10 TYPES HISTOLOGIQUES Lymphome hodgkinien (LH) 1.LH CLASSIQUE >95% des cas: - sclérose nodulaire grade 1 ou 2 70% -cellularité mixte (EBV+) 25% -déplétion lymphocytaire < 2% - Riche en lymphocyte < 2% 2.LH nodulaire à prédominance lymphocytaire(paragranulome de Poppema) < 5%

11 BILAN D EXTENSION Scanner TAP et TEP scanner Radio de thorax Bilan biologique NFS VS bilan hépatique rénal albumine Sérologie HIV HBV HCV Bilan cardiaque FEVG

12 BIOPSIE MEDULLAIRE De moins en moins utile!!! Depuis la TEP faite au diagnostic qui est plus sensible avec une bonne spécificité Non recommandée dans les stades I/II Se discute que si cytopénie inexpliquée El galaly JCO 2012 Cheson JCO 2014

13 FACTEURS PRONOSTIQUES Permettent d adapter la stratégie thérapeutique au risque de rechute pour avoir le meilleur bénéfice/risque Chez les sujets agés le contrôle tumoral immédiat est plus important que la toxicité à long terme (les rechutes sont difficiles à traiter)

14 FACTEURS PRONOSTIQUES FAVORABLES Stades I/II sans les facteurs suivants : > 2 aires ganglionnaires VS > 50 Atteinte extranodale Gros médiastin INTERMEDIAIRE Stades I/IIA avec un des facteur suivant : > 2 aires ganglionnaires, VS > 50, atteinte extranodale, Gros médiastin Stades IIB avec un des facteur suivant : > 2 aires ganglionnaires, VS > 50 AVANCES Stades III/IIV Stades IIB avec : atteinte extranodale ou gros médiastin Sieber Ann Oncol 2000

15 Lymphome Hodgkinien 61 ans Représentent 20% des lymphomes Hodgkiniens En France, à nouveaux diagnostics par an patients 60 ans Spécificités cliniques Symptômes B, performance status Stade avancé plus fréquent mais moins de forte masse tumorale (médiastin) Atteinte sous diaphragmatique Spécificités histologiques Cellularité mixte > Scléro nodulaire Association à EBV

16 SURVIE DES LH SELON AGE Moins bon pronostic que les patients jeunes: <chimio >toxicité (>comorbidités, caractéristiques bio et cliques )

17 Traitement «standard» Auteurs N Age Stade Traitement RC Décès toxique Engert 2005 Evens 2013 Evens 2012 Böll (60 75) (60 83) (60 89) (60 75) 48% III IV 93% III IV 64% III IV 100% IA IIB Survie sans progression à 5 ans +/ 60 ans Survie globale à 5 ans +/ 60 ans HD5>HD9 86% 6% 60% vs 80% 65% vs 90% ABVD Stanford V ABVD 67 patients ABVD Radiothérapie 64% 9% Toxicité bléo : 24% (18% de décès) 75% 6% Toxicité bléo : 32% (25% de décès) 48% vs 74% 58% vs 90% 44% 58% 89% 5% 75% vs 86% 81% vs 96%

18 TRAITEMENTS SUJETS AGES Auteurs N Age Stade Traitement RC Décès toxique Survie sans progression Ballova 2005 Halbsbuth 2010 Kolstad 2007 Böll 2011 Proctor (66 75) (60 75) (60 91) (60 75) (61 85) 100% IIB IV 72% IIB IV 62% IIB IV 100% IIB IV 72% IIB IV BEACOPP standard 6cures BACOPP 6à8cures Survie globale 76% 21% 46% à 5 ans 50% à 5ans 85% 12% 60% à 3 ans 71% à 3 ans CHOP +/ RT 93% 7% 76% à 3 ans 79% à 3 ans PVAG 78% 2% 58% à 3 ans 66% à 3 ans VEPEMB +/ RT Evaluation gériatrique 65% 3% 53% à 3 ans 62% à 3 ans

19 TRAITEMENT DES STADES LOCALISES I/II SUS ET SOUS DIAPHRAGMATIQUES

20 Modifications des champs de RT depuis 20 ans Maraldo et al. ASTRO 2013

21 CONCLUSION STADES I/II La seule irradiation des LH stades I/II sus diaphragmatique est celle des sites initialement atteints à une dose plus faible 30 grays et après réponse à la chimiothérapie (3 à 4 ABVD) Modalités appliquées depuis 1999 Ferme NEJM 2007

22 RESULTATS DU H10 stades I/II F group U group Progression-free survival Favorable - PET2 negative 1-yr PFS: 94.9% vs % HR = 9.36 (79.6% CI: ) P-value=0.017< (months) O N Number of patients at risk : Group ABVD+RT ABVD Progression-free survival Unfavorable - PET2 negative yr PFS: 94.7% vs. 97.3% 50 HR = 2.42 (80.4% CI: ) P-value=0.026< (months) O N Number of patients at risk : Group ABVD+RT ABVD Raemakers JCO

23 RESULTATS DE STRATEGIES GUIDEES PAR LA TEP STADES I/II Référence, groupe nombres traitement Nb de cures avant la TEP Survie sans evenement pronostique H10 Formes n =223 N =221 4 AVBVD 3 ABVD ,7% 99,3% * précoces INRT 30gys RAPID Stades I/IIA n = 211 N = ABVD 3 ABVD ,7% 94% Non bulky IFRT 30gys Raemakers JCO 2014 Radford NEJM 2015

24 ABANDON DE LA RT STADES I II Traitement par 4 ou 6 ABVD possible pour les formes précoces ou intermédiaires même si il y a 5% de rechute en plus Surtout bénéfique si adénopathies sous carénaires (pour limiter la dose cardiaque) Raemakers JCO 2014 Radford NEJM 2015

25 TRAITEMENT DES STADES ETENDUS

26 chimiothérapie de référence ABVD : chimiothérapie «gold» standard, reconnue dans les formes dites «advanced» supériorité des régimes avec doxorubicine sur le MOPP (Canellos, NEJM 1992) équivalence avec l hybride (MOPP/ABV) mais moindre toxicité (en particulier tumeurs secondaires) (Duggan, JCO 2003)

27 ETUDE LH > 60 ANS traité par ABVD 147 patients d âge médian 68 ans [60-88] 57% de stades III/IV et 57% de signes B RC/RCu à 82% avec 20% de rechute 7 patients avec toxicité précoce DCD 32 patients ont eu une toxicité pulmonaire de l ABVD avec une réduction de dose chez 24. Stamatoullas Brice BJH 2015

28 ETUDE LH > 60 ANS traité par ABVD Suivi médian de 58 mois La moitié des décès sont liés au LH 14% de DC par toxicité pulmonaire ++ Survie à 5 ans de 67% influencée négativement par : - age > 70 ans - stade III/IV - PS>0 Stamatoullas BJH 2015

29 SURVIE DES LH >60ANS AVEC ABVD N = 147 Bons resultats de l ABVD mais inferieur aux sujets jeunes Survie à 85 % à 4 ans si < 60 ans vs 67 %

30 Survie selon l age 70 ans Kaplan-Meier Graphe de Survie Cum. pour Colonne 3 Variable censure : Colonne 2 Facteur : Colonne 1 Age 70 vs > Survie Cum N: 27 Survie Cum.^0^1inf/egal70 (^0) Délais de Survie^0^1inf/egal70 (^0) Survie Cum.^0^1sup70 (^0) Délais de Survie^0^1sup70 (^0).3.2 N: Temps mois P: Stamatoulas IHL Koln 2013

31 Survie selon ECOG Kaplan-Meier Graphe de Survie Cum. pour OS Variable censure : Etat Facteur : Ecog ECOG < 2 vs Survie Cum..6.4 N: 68 Survie Cum.^0^1Ecog_high (^0) Délais de Survie^0^1Ecog_high (^0) Survie Cum.^0^1Ecog_low (^0) Délais de Survie^0^1Ecog_low (^0).2 0 N: Temps mois P< Stamatoulas IHL Koln 2013

32 ABVD > 60 ans se méfier de la BLEO Limiter la dose totale par cycle à 10 mg (au lieu de 15 mg) Ne pas faire plus de 4 cycles sans évaluation pulmonaire Arret à 2 cycles si RC (Lugano 2015) 6 CYCLES AU MAXIMUM Arrêt des que fièvre inexpliquée toux dyspnée. pour les plus de 70 ans AVD sans BLEO

33 PVAG 6 cycles 59 patients PS 0 2 Pas d évaluation gériatrique Médiane d âge : 68 ans (60 75) 78% de RC/RCu 22.8% of G3 4 infection 1 décès toxique PFS à 3 ans : 58% OS à 3 ans : 66% Boll et al. Blood 2011;118:

34 PROTOCOLE LYSA > 60 ANS stades III/IV PVAB regimen Dose Day Prednisone 40 mg/m2 (PO) 1-5 Vinblastine 6 mg/m2 (IV) 1 Doxorubicin 40 mg/m2 (IV) 1 Bendamustine 120 mg/m2 (IV) 1 Cycles tous les 21 jours, 6 cycles si RC à 4 cures

35 Cas particuliers sujet agé «unfit» Les LH sont souvent plus avancés apres 60 ans avec beaucoup de signes généraux, Pour les patients avec un PS > 1 il est souvent nécessaire de débuter par une corticothérapie (0,5 à 1 mg/kg/jour) La vinblastine 6 mg/m² peut faire une préphase avant la chimio

36 Facteurs pronostiques en rechute Patients refractaires (non mis en RC après ABVD) Rechute précoce (< 12 mois après la fin du traitement Rechute de stade III ou IV

37 105 patients en rechute d age médian 66 ans 28 % refractaires 31 % rechute précoce et 41% rechute tardive Médiane de survie à 12 mois Survie globale à 3 ans de 31% Facteurs pronostiques péjoratifs: stade III/IV, anémie et rechute précoce Boll B JCO 2013

38

39 Bendamustine pour les LH en rechute ou réfractaires MSKCC Prospectif France ATU Naples Rétrospectif Rome Rétrospectif Number Median age, year (range) 34 (21 75) 32 (20 68) 33 (18 84) 32 (21 63) Number of previous CT lines 4 (1 17) 5 (3 8) 4 (1 8) 4 (1 12) Previous Autologous SCT 75% 89% 85% 63% Previous Allogeneic SCT 21% 17% 12% 32% Refractory disease 50% 57% 44% 66% Overall response rate to B. 53% 50% 58% 58% Complete response rate to B. 33% 29% 31% 25% PFS (months) Duration of response (months) Duration of CR Moskowitz et al. J Clin Oncol 2012 Ghesquieres et al. Leukemia & Lymphoma 2013 Corazzelli et al. BJH 2013 Anastasia et al. ASH 2012

40 Réponse au CAELYX chez des LH en rechute Clozel T BJH 2013

41 Gemcitabine vinorelbine liposomal doxorubicine GVD Gemcitabine 800 mg/m² Vinorelbine 15 mg/m² caelyx 15 mg/m² D1D8 then D21 ORR 71% 19% CR Mucositis ++ Good third line regimen Bartlett N Ann Oncol 2007

42 AUTOGREFFE LH en rechute de plus de 60 ans (SFGM) Overall Survival Deaths median delay: 17 months (0-136) n-(%) Deaths 26 (29) Six years overall survival: 64% (95% CI 51-75) Median follow-up: 123 months (range: 0-185) No significant statistical prognostic factor for survival 12months Toxic deaths: Interstitial pneumonia MOF Heart failure Marrow fibrosis EBV LP chl Unknown >12 months Invasive aspergillosis Gastro-intestinal bleeding Infection Heart failure chl Unknown Stamatoullas A BMT (13) (7) (16)

43 ANTICORPS CONJUGUE (ADC) Anticorps Agent de liaison Molécules cytotoxique Cible Katz J et al. Clin Cancer Res 2011; 17:

44 Etude pivot, multicentrique, ouverte, du Brentuximab Vedotin pour le LH réfractaire ou récidivant Eligibilité Patients réfractaires ou en rechute atteints d un LH CD30 Age 12 ans Tumeur mesurable 1,5 cm ECOG 0 1 ASCT antérieure Traitement (N=102) Brentuximab vedotin 1,8 mg/kg IV tous les 21 jours Administré pendant 30 min Maximum de 16 cycles pour SD ou mieux Cycles : 2, 4, 7, 10, 13, 16 suivi Toutes les 12 semaines Revised Response Criteria for Malignant Lymphoma (Cheson, 2007)

45 Démographie et caractéristiques N=102 Age* 31 ans (15 77) Genre 48 M / 54 F ECOG status 0 42 (41%) 1 60 (59%) Maladie réfractaire au traitement de 1 ère ligne 72 (71%) Réfractaire au traitement le plus récent 43 (42%) Chimiothérapies antérieures* 3,5 (1 13) Radiothérapie antérieure 67 (66%) ASCT antérieure 102 (100%) Temps entre la dernière ASCT et la 1 ère rechute 6,7 mo (0 131) post-greffe* * Median (range)

46 Brentuximab Vedotin Résultats phase II N=102 IRF Investigateur Taux de réponse globale (95% CI) 75% (65, 83) 72% (62, 80) Rémission complète 34% 33% Rémission partielle 40% 38% Maladie stable 22% 27% Maladie en progression 3% 0% Non évaluable 1% 1%

47 Neuropathies périphériques AE Grade Grade 3 1/2 Périphérique sensitive 39% 8% Périphérique motrice 11% 1% 55% des patients ont développé une neuropathie périphérique AE Temps médian de survenu d une neuropathie périphérique de Grade 2 = 27,3 semaines Temps médian d amélioration ou de résolution = 6,9 semaines Younes A JCO 2012

48 Brentuximab vedotin other series series patients Prior auto Nb lines ORR/CR PFS English 1 18HL 33% 3 67%/25% 5 mo 6 ALCL German 2 45 HL 87% 4 60%/22% 8 mo French 3 240HL 80% 4 60%/34% 9 mo Best response in ALCL vs HL 1 Rothe blood Gibb Haematologica Perrot Haematologica 2016

49 Lymphome de Hodgkin 49 Brentuximab-bendamustine Bendamustine : 90 mg/m² J1-J2 de 21 jours x 6 cycles Brentuximab : 1,8 mg/kg J1 Cycles n = 54 (50 % réfractaires) ; phase I/II Réaction à l injection : 41 % (prémédication) RC : 83 % ; RP : 13 % 32 recueils CSH sous G-CSF SSP courte avec 13 rechutes en l absence d autogreffe ASH D après LaCasce A et al., abstr. 293, actualisé

50 PHASE I ABVD ET BV dose de 0,9 puis 1,2 mg/kg toxicité de la Bléomycine +++ BV + ABVD n = 25 BV + AVD n = 26 Age médian 35 [19-59] 33 (18-58] Sexe H/F 20/5 17/9 Stade IIB ou bulky III ou IV bulky 5 12 IPS >3 7 6 Younes Lancet Oncol 2013

51 PHASE I ABVD ET BV Résultats et toxicité BV + ABVD n = 25 BV + AVD n = 26 Toxicité pulmonaire 44% 0 PET négatif à 2 cycles 100% 92% RC en fin de traitement 95% 96% echec 0 1 DC toxiques rechutes 2 3 ( mo) 0 2 (7 22 mo) FFS 79% 92% Younes Lancet Oncol 2013 Connors ASH 2014

52 ECHELON-1: phase 3 AVD + brentuximab vedotin vs ABVD in advanced stage HL Primary endpoint: modified PFS Deauville score: 1 4 AVD + A x 2 cycles AVD + A x 4 cycles or ABVD x 4 cycles Untreated stage III/IV chl R Disease assessment Deauville score: 5 End of treatment visit ABVD x 2 cycles AVD + A x 4 cycles Or or Intense alternative therapy ABVD x 4 cycles Physician s choice C2 D22 30 days after completion of last cycle PET and CT scans at C2D22 and 3 6 weeks after last dose of frontline therapy. NCT Available at: Clinicaltrials.gov: Accessed May Updated data presented at ASCO 2014.

53 CAS CLINIQUE I HOMME DE 66 ANS atcd de DID Diagnostic d un LH de type 3 stade I cervical favorable (Hb: N VS: 42) Décision de traitement par 3 ABVD et RT 30 gys

54 CAS CLINIQUE I J1 ABVD le 06/04/2012 J1C3 le 01/06/2012 Depuis le 20 mai toux sans dyspnée ni fièvre Le 06/06 dyspnée et douleurs thoracique mis sous rocéphine EV le 12/06 aggravation de la dyspnée avec PIT Hospi en rea le 14/06 corticoides pas de germes DC le 22/06 de pneumopathie fibrosante aigue

55 CAS CLINIQUE II Mme T. 79 ans sans ATCD vivant avec son mari Prurit ancien suivi dermatologique En mars 2008 ganglion axillaire D Histologie LH de type 2 EBV négatif Bilan extension (sans BM) normal Soit stade IA

56 CAS CLINIQUE II Traitement prévue par ABVD 4 cures Réduction des doses de 25% à C2 En fait 3 cures et demi faite car toxicité hématologique avec transfusion de culots GR et un épisode de neutropénie fébrile RC rapide apres 2 cures d ABVD

57 CAS CLINIQUE II F de 85 ans en Avril 2014 soit 6 ans apres le diagnostic fatigue, sueurs, perte de 10% du poids, syndrome inflammatoire. La TDM retrouve une rechute médiastinale sans atteinte sous diaphragmatique PS à 1 autonome anémie à 10.5 g traitement à proposer?

58 CAS CLINIQUE III F de 83 ans présentant des douleurs osseuses puis fièvre et adénopathies LH stade IVB osseux épidurite (anémie à 9g VS 128) Début ABVD (Bleomycine à 10 mg) en hospitalisation le 26/02/ cures RCC DDN 12/12/2005