CC CCRM Quand il faut durer. Pascal Artru, Hôpital Privé Jean Mermoz, Lyon.

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1 CC CCRM Quand il faut durer Pascal Artru, Hôpital Privé Jean Mermoz, Lyon.

2 Cas Clinique (1) Une femme de 68 ans est adressée en consultation pour une asthénie et une anémie. Dans ses antécédents, on note une HTA traitée par amlodipine, une dyslipidémie traitée par statines. Cette femme ancienne institutrice est mariée, mère de 3 enfants. L examen clinique note un IP 1, une hépatomégalie non douloureuse.

3 Cas Clinique (2) Le bilan biologique note une anémie microcytaire avec Hb 8.5 g/dl VGm 69. Il existe une cholestase anictérique (PAL 2.5N, bili T 23) et l ACE est à La coloscopie retrouve une tumeur ulcéro bourgeonnante du colon droit, non sténosante, sans traces de sang. Les biopsies confirment un adénocarcinome lieberkühnien bien différencié, RAS et BRAF WT. Le scanner TAP met en évidence un foie multinodulaire, des adénopathies rétropéritonéales, des nodules pulmonaires bilatéraux. objectif: survie maximale avec qualité de vie prioritaire

4 Scanners TAP initiaux

5 Choix du traitement Chimiothérapie d induction + bevacizumab Chimiothérapie d induction + anti EGFR FOLFOX ou FOLFIRI 5FU oral + bevacizumab 5FU oral + anti EGFR FOLFIRINOX + bevacizumab Réponse: A

6 Arguments de choix (1) Masse tumorale significative même si non symptomatique, patiente en bon état général: nécessité d un contrôle tumoral Bénéfice prouvé de l ajout d une thérapie ciblée à une CT type FOLFOX ou FOLFIRI : 2+1 > 2+0 Etudes crescendo vs decrescendo NS mais SG<20 mois Pas de phase III de maintenance disponible avec les anti EGFR Stratégie Tribe possible mais moindre habitude?

7 Arguments de choix (2) Efficacité et robustesse! 4 phases III avec Folfox ou Sox/Folfiri + beva et SG environ 30 mois 1. HJ Lenz et al.; A5010_ESMO Loupakis F et al.. N Engl J Med 2014 et ASCO 2015, abstract 3510 actualisé 3. Yamazaki et al.; J Clin Oncol 32:5s, 2014 (suppl; abstr 3534) 4. Yamada Y et al., Lancet Oncol phases III avec maintenance par bev +/ 5FU 1.Diaz Rubio E, et al. Oncologist 2012 ;17 : Koeberle D, et al. Ann Oncol 2015 Jan 20. Pii :mdv011. [Epub ahead of print]. 3.Heggewisch Becker Set al European Cancer Congress. Abstract Aparicio T et al European Cancer Congress. Abstract PD Koopman Met al. abstract LBA388 J Clin Oncol 32, 2014 (suppl 3). 6.Chibaudel B et al European Cancer Congress. Abstract 4970.

8 Mise en route d un traitement par Folfoxbevacizumab Après 4 cures, évolution favorable avec OMS 0 Réponse partielle au scanner TAP ACE en baisse à 245, BH subnormal Réponse confirmée après 6 cures La patiente signale une neuropathie à l oxaliplatine grade 1 (10 jours de paresthésies au froid)

9 Scanner TAP après 6 cures de Folfox + B

10 Que proposez vous? Poursuite de la même chimiothérapie Passage en chimiothérapie d entretien par 5FU + bevacizumab Passage en traitement d entretien par bevacizumab seul Pause thérapeutique Passage en chimiothérapie de deuxième ligne Réponse B

11 Commentaires (1) Pas d arguments pour passage en L2 (réponse et pas de toxicité majeure) Pas de critères pour pause thérapeutique complète TNCD 2013: en cas de CCRm métastases non résécables = «Si contrôle de la maladie sous CT : pause thérapeutique à discuter avec le patient en cas de stabilite ou de réponse, avec réévaluation tous les 2 mois jusqu'à progression selon les critères RECIST par rapport à la meilleure réponse. On l envisagera après 4 à 6 mois de traitement, essentiellement devant des facteurs prédictifs de faible évolutivite : LDH et phosphatases alcalines normales, état général OMS 0-1, un ou deux organes paucimétastatiques, normalisation ou forte baisse de l ACE à 3 mois (niveau de la recommandation : grade A).»

12 Commentaires (2) Le traitement d entretien (avec ou sans Bev) permet un contrôle de la maladie prolongé sans pertes de chance en survie Il diminue le risque de toxicités cumulatives 1.00 Grade3-4 toxicity at each cycle FOLFOX4 FOLFOX7 probability FOLFOX months FOLFOX months p = 0, weeks % patients cycles 1. Tournigand C, Cervantes A, Figer A et al. OPTIMOX1: a randomized study of FOLFOX4 or FOLFOX7 with oxaliplatin in a stop and Go fashion in advanced colorectal cancer a GERCOR study. J Clin Oncol 2006 ;24 : Hochster HS, Grothey A, Hart L et al. Improved time to treatment failure with an intermittent oxaliplatin strategy: results of CONcePT. Ann Oncol 2014 ;25 :

13 Commentaires (3) Le traitement d entretien augmente la survie sans progression face à la pause complète et la survie globale Chibaudel B, Maindrault Goebel F, Lledo G et al. Can Chemotherapy Be Discontinued in Unresectable Metastatic Colorectal Cancer? The GERCOR OPTIMOX2 Study. J Clin Oncol 2009 ; 27 :

14 CAIRO 3 1,0 0,8 0,6 Entretien Observation Entretien Observation SSP1 médiane, mois 8,5 4,1 HR stratifié (non ajusté) (IC95%) 0,44 (0,36 0,53) ; p<0,00001 HR* ajusté 0,41 ; p <0,001 Critère secondaire SSP1 estimée 0,4 0,2 0,0 4,1 8, Temps (mois) Simkens et al., Lancet 2015; 385:

15 Au bout de 4 mois de traitement d entretien, devant une réponse maintenue au scanner et un ACE descendu à 20 vous avez proposé une pause thérapeutique 4 mois plus tard, la patiente est progressive au scanner avec un ACE à 675 alors qu elle reste OMS 0

16 Que proposez vous? Reprise chimiothérapie initiale Changement de ligne avec switch de chimiothérapie et maintien du bevacizumab Changement de ligne avec passage en L2 aux anti EGFR Introduction du regorafenib Chimiothérapie Réponse A

17 Stratégie au delà de la 1 ère ligne Le choix d un antiangiogénique en 1 ère ligne justifie le maintien de la suppression antiangiogénique en deuxième ligne Les anti EGFR restent efficaces en 3 ème ligne La place du regorafenib et du TAS 102 en dernière ligne sont à mettre en balance avec leurs profils de toxicité.

18 TML : une bénéfice en SSP et en SG Survie globale depuis la randomisation ,8 11,2 Survie globale Bévacizumab + chimiothérapie (n=409) Chimiothérapie (n=410) HR=0,81 (IC95% 0,69 0,94) p=0,0062 Critère principal Temps (mois) Survie sans progression depuis la randomisation ,1 5,7 Bévacizumab + chimiothérapie (n=409) Chimiothérapie (n=410) HR=0,68 (IC95% 0,59 0,78) p=0, Temps (mois) % Bévacizumab + CT (n=404) CT (n=406) Réponse complète <1 <1 Réponse partielle 5 3 Maladie stable Progression de la maladie Manquant ou non évaluable Evaluation selon critères RECIST, version 1.0. Patients avec au moins une lésion mesurable à l inclusion. Survie sans progression Critère secondaire Bennouna J et al. Lancet Oncol Jan;14(1):29 37

19 Une efficacité qui n a pas été dépassée par d autres anti angiogéniques Endpoint ML (TML) VELOUR 1 (2L) E (2L) RAISE (2L) 4 Drug fluoropyrimidin e-based chemotherapy + Avastin (n=409) fluoropyrimidin e-based chemotherapy alone (n=411) FOLFIRI + Zaltrap (n=612) FOLFIRI + Placebo (n=614) FOLFOX4 + Avastin (n=286) FOLFOX4 alone (n=291) FOLFIRI + Ramucirumab (n=525) FOLFIRI + Placebo (n=525) Median OS (months) 11.2 (HR=0.81) (HR=0.817) (HR=0.75) (HR=0.84) 11.7 Median PFS (months) 5.7 (HR=0.68) (HR=0.758) * (HR=0.61) 4.7** 5.7 (HR=0.79) 4.5 ORR 5% 4% 19.8% 11.1% 22.7% 8.6% 13.4% 12.5% Sources: 1. Van Cutsem, et al. J Clin Oncol 30: Giantonio, et al. J Clin Oncol 25: Bennouna, et al.., Lancet Oncol Jan;14(1): Tabernero et al., Lancet Oncol 2015; 16:

20 Pourquoi ne pas faire des anti EGFR en L2? L etude COMETS est une phase II randomisée qui démontre que le positionnement des anti EGFR en troisième ligne est bénéfique en termes de survie pour le patient. En deuxième ligne après Folfox beva, une phase II randomisée (SPIRITT) ne montre pas d avantages en termes de PFS au bras Folfiripanitumumab versus Folfiri bevacizumab, la SG étant plutôt meilleure dans le bras beva (21.4 vs 18 mois). 1.Cascinu S. et al. ESMO 2015 Abs Hecht JR et al. Clin Colorectal Cancer 2015

21 Etude COMETS : Design et résultats CCRM Progressifs sous Folfiri + BEVA R A B D O M I Z E D R n=110 randomisation 1:1 N=628 N=625 Folfox Cetuximab + irinotecan Objectif principal : PFS L2+L3 Patients avec tumeur KRAS WT Cetuximab + irinotecan Folfox Etude menée par le GISCAD sur 11 centres Bras A C/I Folfox Bras B Folfox C/I HR n RR (%) p=0,05 Cascinu S. et al. ESMO 2015 Abs. 2006

22 COMETS : SSP (objectif principal) et SG Survie sans Progression 1 0,8 0,6 0,4 0,2 0 Nbre d evts A : 49 (90,7%) B : 48 (87,3%) SSP Bras A 9,9 Log rank : Chi2 = 0,79 df = 1 p=0, Temps à événement (mois) Bras B 11,3 HR 0,83 (0,56 1,24) ; p=0,37 A : CPT 11 + cetuximab Folfox 4 B : Folfox 4 CPT 11 + cetuximab Patients à risque A B Cascinu S. et al. ESMO 2015 Abs Survie Gobale 1 0,8 0,6 0,4 0,2 0 Nbre d evts A : 46 (85,2%) B : 43 (78,2%) Log rank : Chi2 = &,»à df = 1 p=0,255 A : CPT 11 + cetuximab Folfox 4 B : Folfox 4 CPT 11 + cetuximab Temps à événement (mois) Patients à risque A B

23 Et si la patiente avait eu 81 ans?... G8 à calculer Evaluation oncogériatrique Maintien du choix d une CT + bevacizumab Essais positifs randomisés dans cette population

24 AVEX Patients âgés (> 70 ans) CCRm non traité (n=280) R Capécitabine Progression de la maladie Critère principal : SSP Critères secondaires : taux de réponse, durée de réponse, SG, tolérance Bévacizumab + Capécitabine Progression de la maladie Survie sans progression Survie globale 100 Probabilité de SSP Capécitabine + Bévacizumab (n = 140) Capécitabine (n = 140) HR : 0,53 (IC95% 0,41-0,69) P < 0,0001 Probabilité de SG Capécitabine + Bévacizumab (n = 140) Capécitabine (n = 140) HR : 0,79 (IC95% 0,57-1,09) P = 0,18 5,1 mois [4,2 6,3] 9,1 mois [7,3 11,4] Temps (mois) 0 16,8 mois 20,7 mois Temps (mois) Cunningham D et al. Lancet Oncol 2013; 14: MO19286

25 PRODIGE 20 Bévacizumab Chimiothérapie (LV5FU2s, FOLFOX4, FOLFIRIm) bras CT R INCLUSION bras BEV Phase II : 102 patients inclus entre juillet 2011 et juillet 2013 Traitement 6 mois minimum ou jusqu à progression Évaluations Toutes les 8 semaines : TDM, échelles d évaluation gériatrique et QDV Stratification CT (5-FU versus doublet) Résection de la tumeur primitive (oui versus non) QDV (Spitzer) (0-3 versus 4-7 versus 8-10) ASCO 2015 D après Aparicio T et al., abstr actualisé

26 Une efficacité améliorée sans altérer la qualité vie Survie sans progression Survie globale 1,0 0,8 SSP médiane Bras BEV : 10,7 mois (IC 95 : 8,2 13,8) Bras CT : 7,8 mois (IC 95 : 6,6 10,6) 1,0 0,8 CT BEV 0,6 HR (BEV versus CT) = 0,60 (IC 95 : 0,4 0,95) 0,6 0,4 0,2 0,0 CT BEV Mois 0,4 0,2 0,0 Critère principal à M4 Analyse chez 91 patients évaluables SG médiane Bras BEV : 21,7 mois (IC 95 : 14,6-ND) Bras CT : 19,7 mois (IC 95 : 13,4-21,9) HR (BEV versus CT) = 0,69 (IC 95 : 0,4-1,2) Mois Bras CT (n = 45) Bras BEV (n = 46) Contrôle tumoral 33 (73,3 %) 36 (78,3 %) Absence de dégradation de la QDV >2 29 (64,4 %) 27 (58,7 %) Critère d efficacité atteint 26 (57,8 %) 23 (50 %) Absence d hospitalisation non planifiée 32 (71,1 %) 30 (65,2 %) Absence de toxicité CV de grade (91,1 %) 40 (87 %) Critère de tolérance atteint 32 (71,1 %) 28 (60,9 %) ASCO 2015 D après Aparicio T et al., abstr actualisé * Contrôle tumoral : stabilité ou RO (RECIST 1.1) et absence de diminution > 2 points de l échelle de QDV de Spitzer.

27 Take home messages Importance de raisonner en stratégie optimale pour le patient : contrôler la maladie sans altérer la qualité de vie Des données de survie reproductibles avec plus de 30 mois de survie globale avec une stratégie bi chimiothérapie + thérapie ciblée Importance de la 1 ère ligne : la plus longue et la plus importante préserver la qualité de vie Une possibilité de faire de la maintenance et TML avec bévacizumab Le plus de lignes en commençant avec une stratégie TML suivie d un anti EGFR en 3 ème ligne (plus de lignes = plus de survie?)

28 Evolution du choix de traitement? Chimiothérapie d induction + bevacizumab Chimiothérapie d induction + anti EGFR FOLFOX ou FOLFIRI 5FU oral + bevacizumab 5FU oral + anti EGFR FOLFIRINOX + bevacizumab