Avancées récentes dans la prise en charge des cancers du pancréas localement avancés et métastatiques

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1 Avancées récentes dans la prise en charge des cancers du pancréas localement avancés et métastatiques Dr de la Fouchardière Christelle Les incontournables 8 octobre 2013-Chambéry

2 Avancées récentes dans la prise en charge des cancers du pancréas Situation localement avancée Place de la radiothérapie : Etude LAP07 Situation métastatique Futur Nouvelle option : Abraxane (+ Gemzar) Biomarqueurs Voies d avenir-essais thérapeutiques

3 Avancées récentes dans la prise en charge des cancers du pancréas Cancers du pancréas localement avancés LAP 07 ADK pancréas localement avancés, M0 N=449 R1 Gemcitabine + Erlotinib Patients non progressifs à 4 mois Gemcitabine R2 RCT Poursuite Chimio 2 mois Erlotinib : 100 mg avec gemcitabine 150 mg en mono jusqu à progression RCT : RT 54 Gy(6 semaines) + Capecitabine 1600 mg/m 2 P. Hammel, et al., ASCO 2013, LBA 4003

4 R1 N=442 Gemcitabine + Erlotinib N=219 Gemcitabine N=223 39% 61% R2 N=269 RCT N=133 Poursuite Chimio 2 mois N= pts prévus/449 inclus Analyse intermédiaire (22 mois) Suivi médian: 36 mois SORTIE D ETUDE n= 173 Progression n= 114 Chirurgie n=3 P. Hammel, et al., ASCO 2013, LBA 4003

5 Pas de bénéfice à la radiochimiothérapie Survie globale N SG médiane(mois) Chimio Radiochimio Overall Survival Probability RCT HR = 1.03 ; 95%CI [0.79; 1.34] chimio 0.0 Logrank p= Number at risk Time since the first randomization (months) P. Hammel, et al., ASCO 2013, LBA 4003

6 Pas de bénéfice àl erlotinib Survie globale et survie sans progression 13,6 vs 11,9 mois; HR= 1.19; 95%CI [0.97; 1.45]; p= ,7 vs 9,3 mois; HR= 1.2; 95%CI [0.9; 1.4];p= Toxicités G3/4 plus fréquentes avec Erlotinib : Anémie(6,2 vs2,3%) Neutropénie fébrile (2,4 vs 0) 0 30 Diarrhée(6,6 vs1,4%) Rash(5,7 vs0,5%) P. Hammel, et al., ASCO 2013, LBA 4003

7 Etude LAP 07 Questions : La radiothérapie a-t-elle été bien faite? Ce qui est vrai avec une chimiothérapie d induction par gemzarest il vrai avec du folfirinox?

8 Avancées récentes dans la prise en charge des cancers du pancréas Cancers du pancréas localement avancés qu a-t-on appris en 2013? La radiochimiothérapie n est pas supérieure à la chimiothérapie en termes de survie globale Quelle chimiothérapie?

9 Avancées récentes dans la prise en charge des cancers du pancréas Cancers du pancréas localement avancés : quelle chimiothérapie? Gemcitabine : PFS =7 mois; OS = 9 à 13 mois PFS =9,3 mois; OS = 13,6 mois Résection secondaire dans 4 à 21% des cas Loehrer P., JCO 2011 Hammel P, LAP07 Sa Cunha A., J Am Coll Surg 2005

10 Avancées récentes dans la prise en charge des cancers du pancréas Cancers du pancréas localement avancés traités par FOLFIRINOX : cohorte française prospective Février centres ADK pancréas Localement avancé non résécable (RCP) FOLFIRINOX L1 L.Marthey et al., JFHOD 2013

11 Avancées récentes dans la prise en charge des cancers du pancréas Cancers du pancréas localement avancés traités par FOLFIRINOX : cohorte française prospective

12 Avancées récentes dans la prise en charge des cancers du pancréas Cancers du pancréas localement avancés traités par FOLFIRINOX : cohorte française prospective Quelle tolérance? L.Marthey et al., JFHOD 2013

13 Avancées récentes dans la prise en charge des cancers du pancréas Cancers du pancréas localement avancés traités par FOLFIRINOX : cohorte française prospective Quelle efficacité? L.Marthey et al., JFHOD 2013

14 Avancées récentes dans la prise en charge des cancers du pancréas Cancers du pancréas localement avancés traités par FOLFIRINOX : cohorte française prospective

15 Avancées récentes dans la prise en charge des cancers du pancréas Cancers du pancréas localement avancés traités par FOLFIRINOX : cohorte française prospective L.Marthey et al., JFHOD 2013

16 Avancées récentes dans la prise en charge des cancers du pancréas Cancers du pancréas localement avancés Conclusion Gemcitabine : PFS =7 mois; OS = 9 à 13 mois PFS =9,3 mois; OS = 13,6 mois Loehrer P., JCO 2011 Hammel P, LAP07 FOLFIRINOX : PFS =13 mois; OS= 22 mois 32% résections R0 ETUDE PROSPECTIVE?

17 Avancées récentes dans la prise en charge des cancers du pancréas métastatiques R Folfirinox Oxaliplatin 85 mg/m 2 sur 2 h Leucovorin 400 mg/m 2 sur 2 h Irinotecan 180 mg/m 2 sur 90 mn 5-FU 400 mg/m 2 bolus 5-FU 2400 mg/m 2 sur 46h Gemcitabine 1000 mg/m 2 sur 30 minutes 1/semaine x 7/8 puis 3/4 Conroy et al. N Engl J Med May 12;364(19):

18 Desrésultats jamais vus. FOLFIRINOX Gemcitabine RR (%) PFS (mo) OS (mo) Folfirinox Gemcitabine Conroy et al. N Engl J Med May 12;364(19):

19 Avancées récentes dans la prise en charge des cancers du pancréas métastatiques MPACT : gemcitabine versus nab-paclitaxel + gemcitabine ADK pancréas M+ - 1 re ligne - KPS > 70% - Maladie mesurable - Bilirubine totale < LSN (n = 861) Phase III Objectif principal : SG Objectifs secondaires : SSP et RO (RECIST) R Nab-paclitaxel (Abraxane ) 125 mg/m 2 i.v. hebdo 3 sem./4 + Gemcitabine mg/m 2 i.v. hebdo 3 sem./4 Gemcitabine mg/m 2 i.v. hebdo 7 sem./8 puis 3 sem./4 ASCO D'après Von Hoff DD et al., abstr actualisé

20 Amélioration de la survie globale Critère principal : survie globale GEMBRAX GEM Médiane (IC 95 ) 8,5 (7,9-9,5) 6,7 (6,0-7,2) HR = 0,72 ; IC 95 : 0,617-0,835 ; p = 0, GEMBRAX GEM Patients (n) Durée médiane de traitement GEMBRAX : 3,9 mois ; GEM : 2,7 mois ASCO D'après Von Hoff DD et al., abstr actualisé

21 de la survie sans progression Objectifs secondaires PFS (mois) Taux de réponse (%) Taux de contrôle(%) Réponse métabolique TEP (%) Réponse CA19-9 ( 90 %) GEMBRAX (n = 431) 5,5 (4,4-5,9) 23 (19,1-27,2) 48 (43-52,6) GEM (n = 430) 3,7 (3,6-4,0) 7 (5,0-10,1) 33 (28,4-37,5) HR (IC 95 ) p 0,69(0,58-0,82) p = 0, p = 1,1 x p = 7,2 x p = 0, p < 0,0001

22 avec une tolérance acceptable GEMBRAX (n = 421) GEM (n = 402) Décès toxiques (%) 2 4 EI hématologiques de grade 3 (%) Neutropénie Thrombopénie Anémie Neutropénie fébrile EI non hématologiques de grade 3 (%) Fatigue Neuropathie périphérique Diarrhée ASCO D'après Von Hoff DD et al., abstr actualisé < 1 1

23 FOLFIRINOX VERSUS GEMBRAX? Efficacité FOLFIRINOX GEMBRAX Réponse objective 31,6% 29% PFS 6,4 mois 5,5 mois Bras gem 3,3 mois 3,7 mois Survie globale 11,1 mois 8,5 mois Bras gem 6,8 mois 6,7 mois HR 0,57 0,72 IC 95 [0,45-0,73] [0,617-0,835] Etat général OMS 2 : < 1% Karnofski70-80 : 40%

24 FOLFIRINOX VERSUS GEMBRAX? Toxicités grades 3/4 FOLFIRINOX GEMBRAX Neutropénie 45,7% 38 % + fièvre 5,4% 3% Thrombopénie 9,1% 13% Anémie 7,8% 13% Neuropathie 9% 17% Diarrhée 12,7% 6%

25 En Pas de standard en cas de tumeur localement avancée non résécable 2 standards de 1 ère ligne métastatique.. mais pas d AMM pour l instant pour l abraxane What else?

26 BIOMARQUEURS hent1 Gemcitabine = Pro-drogue hydrophile Pénétration intracellulaire par des récepteurs nucléosidiques transmembranaires: le récepteur hent1 le récepteur hcnt3 HENT1 = human Equilibrative Nucleoside Transporter 1 HCNT3 = human Concentrative Nucleoside Transporter 3

27 BIOMARQUEURS hent1 Amélioration de la survie globale sous GEM si expression élevée d hent1 (études ESPAC1/3) Problèmes Ac utilisé (Mackey; souris) non disponible et non commercialisé Ac disponible (SP120; lapin) : ne fonctionne pas Non applicable en routine pour le moment : A SUIVRE

28 BIOMARQUEURS N=36 pts analysés SPARC Secreted Protein Acidic and Rich in Cysteine L hyperexpressionde SPARC (IHC) pourrait prédire la réponse au nab-paclitaxel Von HoffDD, et al. J Clin Oncol Dec1;29(34):

29 Les essais thérapeutiques A VENIR Problématique Quel bras contrôle? Quels patients? (hent1/sparc ) Localement avancé/métastatique Gemzar? Gembrax/Folfirinox? Protocoles profilage tumoral +++ Précoce Systématique PROFILER ACSÉ SHYVA MOST