Cancers bronchiques des patients "âgés" F. CHOMY

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1 Cancers bronchiques des patients "âgés" F. CHOMY

2 Cancer bronchique : Epidémiologie descriptive Incidence en 2000 : cas diagnostiqués chez l homme 4591 cas diagnostiqués chez la femme 3 ème localisation de cancer la plus fréquente : Pour la femme : après le sein, le colon rectum Pour l homme : après le colon rectum et la prostate Prévalence en 2000 : Homme : cas Femme : 5100 cas Généralités

3 Cancer bronchique : Epidémiologie descriptive Mortalité en 2000 : décès chez l homme 4107 décès chez la femme Probabilité de survie à 5 ans 14 % Généralités

4 Incidence en fonction de l âge 32% 7% 26% 0-44 ans ans ans 70 ans et plus 35% Plus des 2/3 des cancers bronchiques apparaissent chez des patients de plus de 60 ans (dont environ 1/3 chez les personnes âgées de 70 ans et plus) Le cancer en France : incidence et mortalité, Ministère de l emploi et de la Solidarité, situation en 1995, Réseau Francim

5 Patients Agés et Cancers Bronchiques

6 Tabac et mortalité Décès par pathologies attribuables au tabac 1990 Estimation 2025 Pathologies H F H F Cancers Cardio-vasculaires Respiratoires Ulcères G.D Mal définies Total C. Hill

7 Cancer bronchique Facteurs de risques : Tabac Excès annuel d'incidence / Durée du tabagisme Fumeurs moyens Gros fumeurs C. Hill d'après IARC, 1986 Risque proportionnel à la quantité de tabac fumée élevée au carré Risque proportionnel à la durée du tabagisme à la puissance 4,5

8 Cancer bronchique Facteurs de risques : Tabac Effets du sevrage tabagique à différents âges sur le risque de décès par cancer bronchique chez les hommes au Royaume-Uni en 1990 Généralités

9 Cancer bronchique Autres facteurs de risques Amiante Association tabac + amiante : potentialisation du risque (ratio de 8) Cancer bronchique lié à l amiante reconnu comme pathologie professionnelle (tableau 30 bis) Chrome, fer, arsenic, minerais radio-actifs Cancer bronchique lié à ces expositions reconnu comme pathologie professionnelle Pollution atmosphérique : impact controversé Facteurs alimentaires : rôle discuté Généralités

10 Présentation Terrain Typique : homme, âge > 50 ans, fumeur Augmentation de l incidence chez les femmes et les sujets jeunes Signes respiratoires : présents dans 60 % cas Toux, dyspnée, douleurs thoraciques Hémoptysie Surinfection bronchique, pneumopathie Diagnostic et pronostic

11 Signes cliniques Signes médiastinaux Dysphonie par atteinte du nerf récurrent gauche Compression trachéale ou bronchique wheezing Syndrome cave supérieur Compression de l œsophage dysphagie Autres signes thoraciques Pleurésie Péricardite Embolie pulmonaire Diagnostic et pronostic

12 Syndromes paranéoplasiques Hippocratisme digital Isolé ou associé à une ostéoarthropathie hypertrophiante de Pierre Marie Hypercalcémie Hyper-parathyroïdisme paranéoplasique Lyse osseuse Syndrome de Schwartz-Bartter (SIADH) Pseudo-myasthénie de Lambert-Eaton Caractérisée par fatigabilité musculaire extrême EMG : bloc neuromusculaire présynaptique Neuropathie périphérique de Denny-Brown Neuropathies sensitives périphériques subaiguës Présence d anticorps anti-hu Diagnostic et pronostic

13 Signes à distance Signes de dissémination métastatique Osseuse Cérébrale Ganglionnaire Surrénalienne Hépatique Signes généraux Très fréquents, souvent négligés Amaigrissement, asthénie, anorexie Diagnostic et pronostic

14 Radiographie pulmonaire Intérêt Diagnostic positif : visualisation d une opacité hilaire ou périphérique, parfois abcédée Autres signes Atélectasie Adénopathie médiastinale Pleurésie Atteinte de la paroi (vertèbres, côtes ) Normale (1 %) Interprétation difficile Diagnostic et pronostic

15 Tomodensitométrie thoracique Modalités TDM de 3 ème ou 4 ème génération : - Temps d acquisition < 2 sec - Epaisseur maximale des coupes ou intervalle entre les coupes < 10 mm Injection de produit de contraste recommandée Exploration des apex pulmonaires jusqu aux glandes surrénales Visualisation de la paroi thoracique Document remis avec fenêtres médiastinales et parenchymateuses Diagnostic et pronostic

16 Tomodensitométrie thoracique (2) Intérêt Diagnostic positif de tumeur si radiographie non contributive Evaluation de l extension régionale : sensibilité de 60 % à 75 % - Paroi, plèvre, lobe pulmonaire - Structures médiastinales Extension ganglionnaire - Adénopathie si diamètre 1 cm - Sensibilité, spécificité de l ordre de 60 à 80 % - Atteinte hilaire, médiastinale homo ou controlatérale Extension à distance - Métastase pulmonaire homo ou controlatérale Diagnostic et pronostic

17 Tomodensitométrie : autres cibles Tomodensitométrie Cérébrale : - 30 à 50% des stades avancés Surrénale - Adénomes fréquents dans la population générale (2 à 10 %) - Caractéristiques tomodensitométriques évocatrices de lésions bénignes ou malignes - Ponction guidée possible si doute diagnostique Hépatique avec injection appropriée Osseuse Diagnostic et pronostic

18 Autres imageries Echographie hépatique IRM Cérébrale (sinon TDM cérébral) Thoracique Tumeur de l apex Envahissement pariétal Hépatique, surrénales : doute diagnostique Radiographie osseuse Si point d appel clinique Scintigraphie osseuse Sensible mais peu spécifique Résultats à confronter aux données cliniques et radiologiques Diagnostic et pronostic

19 Autres imageries (2) Dans certains cas particuliers, on peut s aider de : Echographie endo-oesophagienne Ponction trans-oesophagienne Echographie endo-bronchique Diagnostic et pronostic

20 Tomographie par émission de positons (TEP)

21 Tomographie par émission de positons (TEP) Modalités Scintigraphie au 18-fluorodéoxyglucose Sites de fixation physiologiques (hot spot) - Cerveau - Tube digestif - Appareil urinaire Limites Faux négatifs - Taille < 1 cm - Malades diabétiques - Lésion quiescente, bien différenciée, à faible activité métabolique Faux positifs - Lésion inflammatoire notamment granulomateuse - Réaction pleurale après radiothérapie Diagnostic et pronostic

22 TEP : intérêt dans le CBNPC Indications Diagnostic différentiel des nodules pulmonaires solitaires Bilan d extension initial des CBNPC Récidives et métastases des CBNPC Avantages Meilleure détection des métastases ganglionnaires et à distance par rapport aux techniques d imagerie conventionnelles Modification de l attitude thérapeutique par classification initiale plus adéquate Diagnostic et pronostic

23 Diagnostic histologique Fibroscopie bronchique : examen clé Indications Diagnostic histologique : biopsie de la lésion si proximale (jusqu en sous-segmentaire) et éperons avoisinants Intérêt Examen à répéter dans ce cas, si 1 ères biopsies négatives Aspect endoscopique : bourgeon, infiltration, aspect de compression extrinsèque Analyse cytologique de l aspiration bronchique Rentabilité > 90 % si lésion endo-bronchique visible Ponction-biopsie trans-pariétale sous contrôle TDM Indication si tumeur périphérique Risque pneumothorax complet nécessitant un drainage percutané : 5-10 % Diagnostic et pronostic

24 Diagnostic histologique (2) Biopsie ganglionnaire Sus-claviculaire ou d une lésion métastatique facilement accessible (ganglionnaire cervicale, nodule sous-cutané) Médiastinoscopie cervicale Indications Intérêt A visée diagnostique Premier temps possible d une exérèse chirurgicale carcinologique Caractérisation des adénopathies médiastinales Exploration des ganglions para-trachéaux droits et sous-carénaires Ganglions para-trachéaux gauches, supra-aortiques, fenêtre aorto-pulmonaire non accessibles Thoracoscopie Indications Intérêt Geste diagnostique : biopsies pleurales sous contrôle visuel Geste thérapeutique : symphyse pleurale Nodule périphérique Ganglions inaccessibles par médiastinoscopie cervicale Diagnostic et pronostic

25 Anatomo-pathologie 40% 30% 10% 20% Epidermoïde Adénocarcinome Indifférencié C. à petites cellules

26 Anatomo-pathologie Epidermoïde Adénocarcinome C. à petites cellules O Rourke. JAMA 1987 ; 258 : Teeter. Cancer 1987 ; 60 :

27 TNM : classification par stade et pronostic Stade TNM Survie à 1 an (%) : c-p Survie à 5 ans (%) : c-p IA T1 N0 MO IB T2 N0 M IIA T1 N1 M IIB T2 N1 M T3 N0 M IIIA T3 N1 M T1-2-3 N2 M IIIB T4 N M T1-2-3 N3 M IV Tout T tout N M1 20 1

28 Age et espérance de vie 15 ans à 65 ans 11ans à 70 ans 8,75ans à 75 ans 6 ans à 80 ans 5 ans à 85 ans 2010, Institut national d étude démographique Manuel d analyse de la mortalité. OMS. Masson Edition 1985

29 CBNPC : Stade I et II

30 Chirurgie Traitement de référence Exérèse chirurgicale carcinologique de la tumeur Curage ganglionnaire médiastinal Modalités Lobectomie ou pneumonectomie en fonction des caractéristiques tumorales (taille, siège, rapport avec les organes de voisinage) et de l atteinte ganglionnaire Absence d indication à réaliser une segmentectomie ou une résection atypique dans les tumeurs T1N0 en raison de l augmentation des récidives locales sauf si insuffisance respiratoire Curage ganglionnaire systématique Stades I et II

31 Chirurgie thoracique Complications toxicité cardiaque mortalité lobectomie pneumonectomie chirurgie élargie (pariétectomie) Thomas. Eur. J. Cardio-Thorac. Surg ; 7 : Ishida. Ann. Thorac. Surg ; 50 :

32 Chirurgie thoracique (2) Résultats comparables et parfois supérieurs sélection des patients +++ intérêt des résections minimales ou atypiques Thomas. Eur. J. Cardio-Thorac. Surg ; 7 : Ishida. Ann. Thorac. Surg ; 50 :

33 Chirurgie thoracique et âge Survie des patients opérés en fonction de l'âge 100% 80% 60% > 70 ans (47 patients) < 70 ans (405 patients) 40% 20% 0% mois Thomas. Eur. J. Cardio-Thorac. Surg ; 7 :

34 Radiothérapie adjuvante PORT méta-analyse - Lancet 1998 Absence d intérêt d une radiothérapie post-opératoire en cas d exérèse carcinologiquement complète dans les stades I et II Radiothéra pie postopératoire Absence de radiothérap ie postopératoire Nombre de patients Nombre de décès PORT : Radiothérapie post-opératoire Survie à 2 ans (%) 48 55

35 Chimiothérapie péri-opératoire Pourquoi? % Survie à 5 ans ctnm ptnm IA IB IIA IIB IIIA Stades I et II

36 Chimiothérapie adjuvante Non-small cell lung cancer collaborative group - BMJ études randomisées n = patients Chimiothérapie adjuvante à base de sels de platine Réduction du risque de décès : 13 % (non significatif) RR 0.87 (p = 0,08)

37 CBNPC - Adjuvant Essais Chir+CT / chir Stades HR IC 95% Résultat survie ALPI Scagliotti 606 / 603 I-II-IIIA 0,9 6 0,81 1,02 +3% à 5 ans IALT Arriagada 932 / 935 IA-IB-II- IIIA 0,8 6 0,76 0,98 +4% à 5 ans BLT Waller 192 / 189 I-II-IIIA 1,0 2 0,77 1,26 0% à 5 ans CALGB 9633 Strauss 173 / 171 IB 0,8 0 0,60 1,07 +2% à 5 ans NCIC- JBR10 Winton 243 / 239 IB-II 0,6 9 0,52 0,92 +15% à 5 ans ANITA Douillard 407 / 433 IB-II-IIIA 0,7 9 0,66 0,95 +8,6% à 5 ans

38 Conclusion : stades I et II Traitement curatif : exérèse chirurgicale Radiothérapie adjuvante Absence d indication à une radiothérapie externe en cas d exérèse chirurgicale complète Chimiothérapie adjuvante Intérêt pour les stades II Stades I et II

39 Conclusion : stades I et II Stade I et II : chirurgie limitée si pas de CI (cardiaque) pas de traitement adjuvant sinon radiothérapie localisée (hypofractionnée?)

40 CBNPC : stade III

41 Stade IIIA : principes thérapeutiques Place de la chimiothérapie d'induction Chirurgie (vs radiothérapie?) Traitement adjuvant radiothérapie chimiothérapie Oui si répondeur et bon PS post opératoire

42 Stade IIIA : résultats Survie à 5 ans N2 18% mn2 cn2 29,5% 7% mn2l1 mn2l2 35% 13% X 5 cn2 : N2 cliniques mn2 : N2 minimes André, JCO 2000 ; 18 : 2981 mn2l1 : N2 minimes avec atteinte ganglionnaire à 1 seul niveau mn2l2 : N2 minimes avec atteinte ganglionnaire à plusieurs niveaux

43 Stade IIIA : Indication de la chirurgie Patients mn2 avec un relais ganglionnaire envahi Chirurgie probablement associée à un traitement adjuvant Survie globale à 5 ans de 34 % Patients en bon état général cn2 ayant présenté une réponse à la chimiothérapie pré-opératoire Chirurgie raisonnable Survie globale à 5 ans de 26 % Pour les autres cas Indications de la chirurgie, de la chimiothérapie péri-opératoire, des traitements combinés par radio-chimiothérapie seuls ou en association à la chirurgie discutées Survie après chirurgie seule à 5 ans de 3 à 11 % Stades IIIa et IIIb

44 Stade IIIA : indications de la radiothérapie Recoupes bronchiques envahies Paroi envahie Envahissement ganglionnaire médiastinal (N2) multiple ou en rupture Exérèses R1 ou R2 Amélioration du contrôle local mais pas de la survie

45 Stades IIIB : principes thérapeutiques Radiothérapie modalités fractionnement étalement Place de la chimiothérapie Métaanalyse >0 Plusieurs essais positifs Diminution de l'apparition des métastases Modalité de l'association CT-RT Deux essais positifs en faveur de l'association concomitante vs séquentielle (Furuse, RTOG)

46 Radiothérapie externe Standards Dose minimale de 60 Grays, fractionnement-étalement classique, qualité optimale Options En cas d espérance de vie réduite, hypo-fractionnement ou split-course possible Hyper-fractionnement ou hyper-fractionnement accéléré réservés aux essais thérapeutiques Recommandations Radiothérapie conformationnelle : apport à évaluer dans les essais thérapeutiques

47 Chimiothérapie adjuvante à la radiothérapie Méta-analyse 22 études randomisées n = patients Association RT + CT à base de sels de platine Réduction du risque de décès : 13 % (significatif) RR 0.87 (p = 0,005) Gain en médiane de survie d environ 2 mois Stades IIIa et IIIb

48 CT-RT séquentielle vs concomitante Chimio-radiothérapie séquentielle Médiane S 2 ans S 4 ans p Furuse 13,3 mois 27,4% 8,9%* 0,0398 RTOG ,6mois 21% 12% 0,046 GLOT-GFPC ,5 mois 26% 14,2% 0,24 Chimio-radiothérapie concomitante Médiane S 2 ans S 4 ans p Furuse 16,5 mois 34,6% 15,8%* 0,0398 RTOG mois 34% 21% 0,046 GLOT-GFPC ,3 mois 39,3% 20,7% 0,24 K. Furuse, JCO 1999; W. Curran ASCO 2003, P. Fournel ASCO 2001

49 Radio-chimiothérapie des stades III A la suite de ces essais, il existe des arguments pour proposer une radio-chimiothérapie concomitante aux patients présentant un CBNPC localement avancé (PS = 0 ou 1, âge < 70 ans) La toxicité limitante du traitement concomitant est l oesophagite grade 3-4 : 2,5% dans l étude japonaise 25% et 44% dans l étude américaine 32% dans l étude française Augmentation du contrôle local?

50 Stades IIIB : résultats Médiane de survie de 13 à 17 mois Survie à 5 ans de 7 %

51 Indications : CBNPC Stade III traitement standard sur patients selectionnés +++ radiothérapie "non curative" uniquement si symptomatique

52 Radiothérapie Complications toxicité hématologique toxicité digestive mortalité Phister. Drugs 1989 ; 37 : Intérêt des irradiations limitées Possible association chimio-radiothérapie (patients sélectionnés) Morère. Proceedings ASCO 1996 ; 15 : 405

53 Radiothérapie (2) Résultats pas de bénéfice sur la survie Pavanato. Proceedings ASCO 1996 ; 15 : 516 intérêt des irradiations hypofractionnées pour les patients de mauvais pronostic Salazar. Cancer 1984 ; 54 : Toxicité de l irradiation cérébrale totale

54 CBNPC : Stade IV

55 De 1995 à 2005 des origines vers un standard et ses limites

56 CBNPC métastatiques : Que savait-on en 1995? Chimiothérapie 1ère ligne : essais vs BSC Auteurs Traitements Nbre De Pts Médiane de survie (semaines) CT BSC p Cormier MAC 39 30,5 8,5 <0,005 Rapp CAP/CDDP - VDN ,6/24,7 17 0,02 Woods CDDP - VDN NS Ganz CDDP - VLB 48 18,6 14,4 NS Cellerino CAP/MEC 89 36,4 21,4 NS Quoix CDDP - VD N <0,001 Kaasa CDDP - VP ,8 16,5 NS Cartei CPM ,4 0,0001

57 Métaanalyse Chimiothérapie ou BSC Actualisation de la métaanalyse de 1995 Survie Globale Survie HR=0.77 ( ) p< Évènements Total BSC seule BSC + CT BSC seule BSC + CT Gain de survie de 8% à 1 an 8% pour les PS 0 et 1, 5% pour les PS 2, 4% pour les PS 3 Johnson D. et al., IASLC 2007, Abstract PPS B2-03

58 Chimiothérapie 1ère ligne Génération des drogues BSC 1 ère G 2 ème G 3 ème G Médiane de survie 4,5 mois 6 mois 8 mois 8 à 10 mois Survie à 1 an 15 % 20 % 25 % 35 à 46 % Survie à 2 ans 14 à 21 % Survie à 3 ans 13 %

59 Chimiothérapie 1ère ligne Quel protocole de référence? ECOG Cis/Paclitaxel (n=292) Cis/Gemcitabine (n=288) Cis/Docetaxel (n=293) Carbo/Paclitaxel (n=290) mois % ILCP PCb (n=204) GC (n=205) VC (n=203) Survie globale (mois) Survie % Vinorelbine +CDDP TAX 326 TAXOTERE + CDDP (%) SWOG Carbo + Pac (n=201) CDDP + Vin (n=207) mois Schiller JH. N Engl J Med. 2002; 346: 92-8 ; Scagliotti JCO 2002;20: ; Fossella F., et al., JCO., 2003; 21: ; Kelly JCO 2001;19:

60 Chimiothérapie de 2ème ligne Docetaxel vs BSC Pemetrexed vs docetaxel Probabilité de survie Docétaxel 75 mg/m 2 (n = 55) BSC75 (n = 49) Log-rank test p = Probabilit é de survie Médiane SG 1yr-OS 8.3 mois 29.7% 7.9 mois 29.7% 0.99 (95% Cl: 0.8 to 1.20) Pemetrexed (n = 265) Docétaxel (n = 276) Hazard ratio Survie (mois) Pemetrexed 283 Docétaxel Survie (mois) Shepherd, JCO 2000 Hanna, JCO 2004 ; 22 :

61 Erlotinib en 2ème - 3ème ligne dans le CBNPC avancé Patients (%) 100 P<0.001 (log-rank test) Hazard ratio, 0.70 (95% Cl, ) L'erlotinib améliore la survie chez les patients pré-traités par CT et non éligibles pour une CT ultérieure Erlotinib Placebo Mois Le bénéfice de survie dans l'étude BR21 provient de deux catégories de patients : une minorité de patients (9%) avec une réponse objective, ~ 35% patients avec une stabilisation de la maladie. Erlotinib (n = 488) Placebo (n = 243) Médiane survie (mois) 6,7 4,7 Survie à 1 an (%) Shepherd, NEJM 2005

62 vers des stratégies "histoguidées"

63 Traitements antiangiogéniques : Bevacizumab (Avastin) Eligibilité : - CBNPC non épidermoide, stades IIIB, IV ou en rechute - Chimio-naïfs, PS Pas d historique d hémoptysies Carboplatine/Paclitaxel 6 cycles (PC) (n=444) - Pas de métastases cérébrales PC ( 6) + bevacizumab (15 mg/kg q3 sem) (PCB) (n=434) R vs progression Objectif principal : survie globale Sandler A, N Engl J Med 2006

64 ECOG 4599 : survie globale Probabilité 1,0 0,8 0,6 0,4 12 mois 24 mois PCB 51,9% 22,1% PC 43,7% 16,9% HR : 0,80 (0,67 0,93) p=0,003 Médiane : 12,3 mois vs 10,3 mois 0, mois L association de B à PC permet d obtenir un avantage statistiquement et cliniquement significatif en terme de survie Sandler A, N Engl J Med 2006

65 CBNPC stades avancés 1ère ligne : CDDP + Pemetrexed vs CDDP + Gemcitabine Pemetrexed 500 mg/m² + Cisplatine 75 mg/m² Randomisation selon : - Stade (IIIB v IV) - PS (0 v 1) - Méta cérébrale (oui vs non) - sexe (M vs F) - Méthode diag.(histo vs cyto) - Centre N=1725 (J1 = J21) x 6 cycles Gemcitabine 1250 mg/m² J1, 8 + Cisplatine 75 mg/m² Suppémentation vit B12 folate et dexamethasone dans les 2 bras Objectif principal: survie globale (noninfériorité) Objectifs secondaires : réponse, durée de réponse, SSP et durée de SSP, toxicité Scagliotti G et al IASLC 2007 Abstract PRS-03

66 CBNPC stades avancés 1ère ligne : CDDP + Pemetrexed vs CDDP + Gemcitabine Survie globale Mediane (95% CI) CP 10.3 (9.8, 11.2) CG 10.3 (9.6, 10.9) Survie (%) CP vs CG HR ajusté (95% CI) 0.94 ( ) Temps (mois) CP CG Scagliotti G et al IASLC 2007 Abstract PRS-03

67 CBNPC stades avancés 1ère ligne : CDDP + Pemetrexed vs CDDP + Gemcitabine Survie globale des adénocarcinomes et des grandes cellules Survie (%) CP vs CG Mediane (95% CI) CP 11.8 (10.4, 13.2) CG 10.4 (9.6, 11.2) HR ajusté (95% CI) ( ) Temps (mois) CP CG Scagliotti G et al IASLC 2007 Abstract PRS-03

68 CBNPC stades avancés 1ère ligne : CDDP + Pemetrexed vs CDDP + Gemcitabine Survie globale des épidermoïdes Survie (%) CP vs CG CP 9.4 Mediane CG 10.8 HR ajusté (95% CI) 1.3 ( ) p=0, Temps (mois) CP CG Scagliotti G et al IASLC 2007 Abstract PRS-03

69 Pemetrexed vs docetaxel en 2ème ligne Analyse rétrospective Non épidermoïde (n=399) Epidermoïde (n=172) Probabilité de survie Docetaxel Médiane SG: 8.0 mois HR=0.778 (95% CI: ) p=0.048 Pemetrexed Médiane OS: 9.3 mois Probabilité de survie Pemetrexed Médiane SG : 6.2 mois HR=1.563 (95% CI: ) p=0.018 Docetaxel Médiane SG: 7.4 mois Survie (mois) Survie (mois) Peterson, et al. WCLC. 2007; P2-328, Seoul, Korea., Lilly data on file

70 Vers de nouvelles stratégies

71 EGFR EGF Domaine extracellulaire Membrane Domaine intracellulaire ITK P P ITK Transduction Du signal

72 Rôle et fonctionnement de l EGF-R Domaine extracellulaire Membrane cellulaire Domaine intracellulaire Tyrosine kinase EGF Tyrosine kinase EGF-R Autre adapteur ou enzyme Cytoplasme Activation des gènes Progession au cours du cycle cellulaire Modulation de la différenciation Noyau G2 S AD N M G 1 Survie cellulaire Effet pro-angiogénique Effet prolifératif Recrutement des nouveaux vaisseaux

73 Les voies d'egfr LPA Thrombin ET, etc. TGFa (1) EGF (1) Epiregulin (1,4) Betacellulin (1) HB-EGF (1,4) Amphiregulin (1) NRG1 (3,4) NRG2 (4) a b a b NRG3 (4) NRG4 (4) Cytokines Ligands Recepteurs ou dimères SRC CBL PLC PKC P13K AKT BAD S6K SHP2 GAP p21-gdp JAK SH GRB2 C VAV GRB7 CRK NCK p21-gtp SOS RAC Adapteurs & enzymes RAF MEK MAPK PAK JNKK JNK ABL Cascades JUN SP1 MYC FOS ELK EGR1 STAT Facteurs de transcriptions Apoptose Migration Croissance Adhésion Différentiation

74 Mutation EGFR

75 Etude IPASS Étude réalisée uniquement sur population asiatique, 87 centres en Asie, 1217 patients, 79% de femmes Âge > 18 ans Adénocarcinome PS : 0-2 Non fumeurs ou anciens petits fumeurs* Stades IIIB/IV Maladie mesurable Pas de TT antérieur Espérance de vie 12 sem R Géfitinib 250 mg/j jusqu à progression Carboplatine AUC = 5 ou 6 + paclitaxel 200 mg/m² Toutes les 3 semaines 6 cycles maximum *Non fumeurs : < 100 cigarettes sur toute la vie Anciens petits fumeurs : arrêt 15 ans et consommation 10 paquets-année Abs #8006 M. Fukuoka et al. ASCO 2009 Mok NEJM 2009

76 Etude IPASS Survie sans progression Probabilité de SSP 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 Gefitinib Carbo/Pacli Carbo/pacli Géfitinib HR 0,741 [95% CI 0,651-0,845] p < 0, mois Géfitinib Carbo/pacli N Events 453 (74,4%) 497 (81,7%) SSP median (mois) 5,7 5,8 SSP à 4 mois 61% 74% SSP à 6 mois 48% 48% SSP à 12 mois 25% 7% Géfitinib a démontré une supériorité relative versus carboplatine/paclitaxel en termes de SSP Abs #8006 M. Fukuoka et al. ASCO 2009 Mok NEJM 2009

77 Etude IPASS Analyse de la survie sans progression en fonction des mutations d EGFR Mutation EGFR positive Mutation EGFR négative Probabilité de Survie sans progression Gefitinib C/P 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 C/P (n=129) HR 0,48 [95% CI 0,36-0,64] p < 0,0001 Géfitinib (n=132) 0, Mois Probabilité de Survie sans progression 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 HR 2,85 [95% CI 2,05-3,98] p < 0,0001 C/P (n=85) Géfitinib (n=91) 0, Mois Evts : géfitinib 97 (73.,5%) - C/P 111 (86%) Evts : géfitinib 88 (96,7%) - C/P 70 (82,4%) Traitement par sous-groupe test d interaction, p<0,0001 Abs #8006 M. Fukuoka et al. ASCO 2009 Mok NEJM 2009

78 Crizotinib et fusion EML4-ALK Fusion de la partie N terminale de EML4 (Echinoderm Microtubule- Associated Protein-Like 4) et de la région codant la partie intracellulaire d'alk (Anaplastic Lymphoma Kinase) avec une activité tyrosine kinase La protéine ALK induit une prolifération et une inhibition de l'apoptose 4 à 5 % des caucasiens et 7 à 8% des asiatiques 1 HELP EML4 Basic WD EML4-ALK variant ALK Kinase TM Inconnu 65% autre2% Ras 15% Met 1% EGFR 10% PDGFRa Ros 4% 1% Alk 4% Y. Bang et al. ASCO Abstract 3

79 Efficacité : Crizotinib et fusion EML4-ALK Réponses objectives : 57% (IC 95% : 46 ; 68%) Durée de réponse : 1 à 15 mois Taux de contrôle : 87% (IC 95% : 77 ; 93%) Probabilité de SSP à 6 mois : 72 % Nbre de lignes antérieures Taux de réponses objectives % (n/n) 0 80 (4/5) 1 52 (14/27) 2 67 (10/15) 3 56 (19/34) Y. Bang et al. ASCO Abstract 3

80 Crizotinib et fusion EML4-ALK Conclusion Identification d'un groupe de patient avec un profil clinique proche des mutés EGFR (à l'exception du sexe et de l'origine asiatique) Efficacité des anti-egfr et de la CT comparable à la population générale Intérêt potentiel des inhibiteurs de tyrosine kinase pour ALK Y. Bang et al. ASCO Abstract 3

81 Proposition de stratégie en 1 ère ligne Tumeur non épidermoïde (hors essai clinique) PS 0 ou 1 PS 2 ou Sujet âgé Prescrition de Bevacizumab? Carboplatine Drogue 3 G Monothérapie Vinorelbine gemcitabine docetaxel TKI anti-egfr si mutation ou amplification? Oui Non Carboplatine paclitaxel + bevacizumab Cisplatine gemcitabine + bevacizumab Autre association + bevacizumab?? Statut EGFR Positif Négatif Cisplatine vinorelbine + cetuximab Autre association + cetuximab?? Association sans cetuximab? Platine pemetrexed Platine Docetaxel Carboplatine paclitaxel

82 Proposition de stratégie en 1 ère ligne Tumeur épidermoïde (hors essai clinique) PS 0 ou 1 PS 2 ou Sujet âgé Statut EGFR Carboplatine Drogue 3 G Monothérapie Vinorelbine gemcitabine docetaxel TKI anti-egfr si mutation ou amplification? Positif Négatif Cisplatine vinorelbine + cetuximab Autre association + cetuximab?? Association sans cetuximab? Platine gemcitabine Platine Docetaxel Carboplatine paclitaxel

83 Proposition de stratégie en 2 ème et 3 ème ligne CBNPC hors (essai clinique) Place de la maintenance? Statut fumeur AEG? "Urgence" de la réponse? Non fumeur AEG? "Urgence" de la réponse? Fumeur ou ex fumeur Non épidermoïde Epidermoïde Erlotinib Pemetrexed si non utilisé en 1 ère ligne Docetaxel si non utilisé en 1 ère ligne Docetaxel si non utilisé en 1 ère ligne Gemcitabine? si non utilisé en 1 ère ligne Pemetrexed Si non utilisé en 1 ère ligne Non épidermoïde Docetaxel? Si non utilisé en 1 ère ligne Docetaxel Si non utilisé en 1 ère ligne Epidermoïde Gemcitabine? Si non utilisé en 1 ère ligne Erlotinib docetaxel si non utilisé Erlotinib Erlotinib Gemcitabine? Pemetrexed?? Erlotinib Docetaxel Pemetrexed??

84 Age et fonction cardiaque Hypertrophie ventriculaire hypertension artérielle systolique du débit cardiaque du remplissage diastolique qui est passif (contraction auriculaire) >> risque des FA de la compliance artérielle dose max des anthracyclines (ADR 450 mg/m 2 ) Limitation des hyperhydratations

85 Age et rein du flux plasmatique de la filtration glomérulaire de la concentration des urines de la toxicité du cisplatine? défaut de concentration des urines Maintien de la fonction glomérulaire de la corticale externe (zone de concentration maximale du CDDP)

86 Age et système hématopoiétique Diminution des progéniteurs cellulaires Déficit qualitatif de ces progéniteurs Troubles de régulation des cellules stromales et accessoires Baisse de la production de G.CSF et GM.CSF Plus grande hématotoxicité sans modification à l'état basal

87 Cancer Bronchique NPC du patient âgé et chimiothérapie Méta-analyses CT vs soins palliatifs Non-Small Cell Lung Cancer Coll. Group (BMJ 1995) : - Analyse sous groupe (>65ans et stade IV = 120pts): pas d influence sur le bénéfice de survie obtenu avec les CT à base de cisplatine Bénéfice de la chimiothérapie (MIC) pour des sous groupes NAPC (Billingham, Ann Oncol 2001) (critère inclusion : < 75ans) - > ou < à 65ans, le bénéfice de la CT apparaît dans chaque cas

88 Cancer Bronchique NPC du patient âgé et chimiothérapie Analyses de sous groupes des phases III (études rétrospectives) CALGB 8931 et 9130 ECOG 5592 SWOG ECOG 1594 TAX326

89 Lima, Cancer 2002 Analyse de sous groupe : CALGB 8931 : CDDP-VBL + HS vs CDDP-VBL + Placebo pour stade IV, PS 0-1, âge >18 ans 9130 : CDDP-VBL puis RT+ou- carboplatine pour stades III, PS 0-1, âge >18 ans Résultats : - Pas de patient inclus >80 ans - >70 ans: 16 et 22% - Pas de différence significative pour réponse et survie par rapport aux autres tranches d âge - Augmentation de la toxicité hématologique pour les tranches d âges les plus élevées, sans majoration des infections

90 Analyse de sous groupe : ECOG ECOG 5592 : CDDP + (VP16 vs Taxol vs Taxol HD) pour les stades IIIB IV, PS 0-1, âge >18 ans. (Bonomi, J Clin Oncol, 2000) Résultats pour les pts >70ans (15% des inclus) : - Plus de comorbidités (cardiovasculaire et respiratoire) - Plus de toxicités hématologiques et neuropsychiques - Mais réponse et survie équivalente aux < 70 ans (survie à 1 et 2 ans : 29 et 12% vs 38 et 14% pour les patients < 70 ans) Langer, J Nat Cancer Inst, 2002

91 Analyse de sous groupe : SWOG 9308 : CDDP-VNB vs CDDP pour les stades IIIB et IV, PS 0-1, sans limite d âge (Wozniak, J Clin Oncol,1998) 9509 : CDDP-VNB vs Taxol-carboplatine pour les stades IIIB et IV, PS 0-1, sans limite d âge (Kelly, J Clin Oncol, 2001) Résultats pour les pts >70ans (19% des inclus) - Plus de toxicité hématologique (ns) - Survie comparable (à 1 et 2 ans : 30 et 10% vs 40 et 16% pour les patients < 70ans Kelly, proasco, 2001

92 Analyse de sous groupe : ECOG 1594 ECOG 1594 : CDDP + (Taxol vs Gem vs Taxotère) vs Taxol-carbo pour les stades IIIB IV, PS 0-1, âge >18 ans. (Schiller, N Engl J Med 2002) Résultats pour les pts >70 ans (20% des inclus) : - Plus de comorbidités (cardiorespiratoires ou non) - Toxicités grade > 4 : idem - Mais réponse et survie équivalente aux < 70 ans (survie à 1 et 2 ans: 35 et 13% vs 32 et 10% pour les pts <70 ans) Langer, proasco 2003

93 Chimiothérapie pour le Cancer Bronchique NPC du patient âgé Analyses de sous-groupes Etudes généralement rétrospectives Nombreux biais notamment de sélection Pas d effet adverse sur la réponse, l amélioration de la QOL (Langer, J Nat Cancer Inst, 2002) ou la survie. A PS égal, les patients âgés peuvent autant bénéficier de la chimiothérapie que les patients plus jeunes. Augmentation de la toxicité hématologique et des complications neuropsychiques MAIS pas de toxicité inacceptable et pas de données pouvant orienter le choix de la thérapeutique

94 Chimiothérapie pour le Cancer Bronchique NPC du patient âgé Etudes de phase II Le nombre limité des études ne permet pas de conclure Peu d études avec le CDDP en association (facteur limitant: l âge, le PS ou les co-morbidités?) L association carboplatine-vp16 per os semble peu efficace (Roti 1994, Thomas 1994, Gridelli 1997) Les produits les plus souvent testés sont la gemcitabine et la vinorelbine

95 Vinorelbine - Phases II Pts Age ORR (%) MS (mois) Colleoni et al 25 > Veronesi et al 23 > NR Gridelli et al 43 >

96 Gemcitabine - Phases II Auteurs Age Doses Patients (incl/eval) Réponse Pasquini /17 42% Antonuzzo /28 29% Martoni /30 27% Burkes /37 16% Shepherd de 800 à / /99 16% 24%

97 Chimiothérapie pour le Cancer Bronchique NPC du patient âgé Etudes de phase III spécifiques du patient âgés Essai ELVIS vinorelbine vs soins palliatifs Essai Frasci et al vinorelbine vs gemcitabine-vinorelbine Essai MILES vinorelbine vs gemcitabine vs gemcitabine vinorelbine Essai CALGB 9730 paclitaxel vs paclitaxel-carboplatine

98 Essai ELVIS Elderly Lung Cancer Vinorelbine Italian Study Group 191 patients randomisés entre VNR ou soins palliatifs - Age > 70 ans - PS Stades IIIB or IV VNR 30 mg/m² jours1,8 toutes 3 sem. Réponse évaluée tous 3 cycles. Suivi de QOL (critère de jugement) Essai arrêté précocément (350 pts prévus) The ELVIS Study Group : J Natl Cancer Inst 91: 66-72, 1999

99 Essai ELVIS Réponse et survie Median Survival 7.0 months - VRB 5.2 months Control P = 0.03 Response Rate CR = 2% PR = 18% ORR = 19.7% 1 year survival 32% - vinorelbine 14% - control The ELVIS Study Group : J Natl Cancer Inst 91: 66-72, 1999 QOL ns

100 Etude IFCT-0501 Schéma de l étude CBNPC Stade III-IV Age ans PS 0-2 N = 451 Vinorelbine (V) ou Gemcitabine (G)* Carboplatine (C) + paclitaxel (P) Erlotinib** 150 mg/j Stratification par centre, PS 0-1 vs 2. âge < 80 vs > 80 et stade III vs IV Objectif principal : survie globale * Au choix du centre ** Si progression ou toxicité excessive V : 30mg/m² J1, J8; J1=J21 G : 1150mg/m² J1, J8; J1=J21 C : AUC 6; J1=J28 5 cycles 4 cycles P : 90mg/m² J1, J8, J15; J1=J28 E. Quoix et al. ASCO Abstract 2

101 Etude IFCT ,0 Survie Globale (ITT) Probabilité 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 Mois Single Doublet Single Doublet P = MST = 10.3 mois (95% CI ) Survie à 1 an 45.1% (95% CI ) MST = 6.2 mois (95% CI ) Survie à 1 an 26.9% (95% CI ) Nombre médian de cycles : 4 /bras Toxicité Grade 3-4 Bras A Bras B p Neutropénie 14,3% 54,3% <10-5 Thrombopénie 1% 6,3% < 0,004 Neuropathie 0% 2,9% <0,015 Décès toxiques 1,83% 6,62% <0,035 E. Quoix et al. ASCO Abstract 2

102 Etude IFCT-0501 Première étude de phase III dédiée aux sujets âgés comparant mono et bithérapie à base de platine dans les CBNPC avancés Recommandations de l ASCO 2003 : monothérapie dans cette population (Gridelli) Le doublet à base de carboplatine : double la médiane de survie sans progression (3mois vs 6,1 mois) Augmente la médiane de survie globale (6,2 mois vs 10,3 mois) Augmente la survie à 1 an (27% vs 45%) Augmente la toxicité qui reste gérable Bénéfice retrouvé dans tous les sous-groupes Le doublet Carboplatine mensuel et paclitaxel hebdomadaire pourrait devenir le schéma de référence chez les sujets âgés si d autres études confirment ces résultats E. Quoix et al. ASCO Abstract 2

103 2ème ligne de traitement Distribution survie < 70 ans Distribution survie 70 ans 1,00 0,8 Médian : 7,8 mois Pemetrexed 8 mois Docetaxel HR : 1,02 (95% CI : 0,823 1,26) 1,00 0,8 Médian : 9,5 mois Pemetrexed 7,7 mois Docetaxel HR : 0,86 (95% CI : 0,53 1,42) 0,6 0,6 0,4 0,4 0,2 0, Survie globale Pemetrexed (n=236) Survie globale Docetaxel (n=249) Pas de différence significative sur le pronostic, la tolérance ou l administration du traitement dans les deux populations K. Kelly, IASCL 2005, P-508 S251

104 CBNPC : Stade IV Indications selon : PS dépendance du patient avis du patient (et entourage) Nouveau standard : bithérapie Stratégie histoguidée? Intérêt des anti-egfr et des nouvelles thérapies ciblées Nécessité d'évaluation +++

105 Conclusions "Une personne âgée de 75 ans veut devenir une personne de 76 ans de manière aussi forte qu une personne de 55 ans veut devenir une personne de 56 ans" L.V sequist,t.j lynch editorials jco sep 2003,21 ;