Le traitement de première ligne des patients

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1 La stratégie de maintenance en première ligne de traitement dans les cancers bronchiques non à petites cellules avancés Maintenance strategy in first-line treatment of advanced non-small-cell lung cancer M. Pérol, L. Odier, D. Arpin* * Unité d oncologie thoracique, service de pneumologie, hôpital de la Croix-Rousse, Hospices civils de Lyon. Le traitement de première ligne des patients atteints d un cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) au stade métastatique repose sur une chimiothérapie associant un sel de platine et un cytotoxique de troisième génération ; en général, la durée du traitement, limitée par la toxicité de la chimiothérapie, n excède pas 6 cycles (1). Le bénéfice obtenu étant souvent d amplitude modeste et surtout de courte durée, plusieurs stratégies ont été récemment développées afin de maintenir le plus longtemps possible ce bénéfice thérapeutique tout en préservant la qualité de vie. Ces stratégies ont été rendues possibles par la disponibilité de molécules cytotoxiques plus actives, mieux tolérées, et de biothérapies ciblées, compatibles avec une administration prolongée. L ensemble de ces réflexions définit la problématique de la maintenance dans le traitement de première ligne des CBNPC avancés. Durée du traitement de première ligne dans les CBNPC métastatiques et concept de maintenance Durée de la chimiothérapie de première ligne L actualisation des guidelines de l American Society of Clinical Oncology pour la durée optimale de la chimiothérapie de première ligne recommande que le nombre de cycles soit limité à 4 chez les patients dont la maladie est stabilisée et à 6 chez les patients répondeurs (1). Les essais de phase III montrent que le nombre médian de cycles à base de platine administrés en première ligne est de l ordre de 4 (1). Ce chiffre traduit un nombre non négligeable de tumeurs réfractaires au traitement (environ 30 %), une toxicité cumulative du traitement, mais aussi l obtention précoce d une réduction maximale du volume tumoral (2, 3). Plusieurs essais randomisés ont recherché le nombre optimal de cycles d une bithérapie à base de platine en première ligne (3-6). La prolongation du traitement n apporte aucun avantage en termes de réponse, de contrôle des symptômes, de qualité de vie ou de survie et tend à majorer les toxicités cumulatives telles que l anémie ou la neuropathie (5). La méta-analyse de ces essais (7) [incluant 2 essais de maintenance avec la molécule associée au sel de platine] confirme l absence d impact sur la survie de la prolongation de la chimiothérapie de première ligne (HR = 0,97 ; IC 95 : 0,84-1,11) malgré une majoration de la survie sans progression (HR = 0,75 ; IC 95 : 0,65-0,85). La stratégie du stop and go L ensemble de ces données plaide donc pour l utilisation d une première ligne brève, limitée à 4 cycles, pouvant majorer la proportion de patients bénéficiant d un traitement de seconde ligne (6, 8). En effet, le développement de plusieurs options en seconde ligne de traitement (docétaxel, pémétrexed, 102 La Lettre du Pneumologue Vol. XIII - n 3 - mai-juin 2010

2 Résumé La stratégie thérapeutique des cancers bronchiques non à petites cellules avancés repose sur l administration de plusieurs lignes de traitement, déterminées par la constatation d une progression de la maladie, et séparées par des intervalles libres de tout traitement. La stratégie de maintenance consiste en la poursuite d un traitement adapté dès la fin de la chimiothérapie de première ligne dans le but de maintenir le bénéfice thérapeutique obtenu et d éviter une progression rapide de la maladie pouvant être incompatible avec l administration d un traitement ultérieur. La stratégie de maintenance prolonge la durée du contrôle de la maladie et améliore la survie de manière cliniquement significative avec le pémétrexed et l erlotinib. Le gain de survie paraît lié à la majoration de la survie sans progression et à l augmentation de la proportion des patients exposés à plusieurs lignes de traitement actif. La maintenance constitue une option thérapeutique importante, avec la nécessité de préciser les critères de sélection des patients bénéficiant le plus de cette stratégie. Mots-clés Erlotinib Bévacizumab Cancer bronchique non à petites cellules Maintenance Pémétrexed erlotinib, géfitinib en Asie) a fait évoluer le traitement des CBNPC avancés vers une stratégie multiligne fondée sur l administration de plusieurs séquences thérapeutiques, initiées lors de la constatation d une progression de la maladie et séparées par des intervalles libres de tout traitement (8). Cette stratégie dite du stop and go est davantage une nécessité imposée par la toxicité de la chimiothérapie qu un concept en soi ; elle a l avantage d offrir au patient des périodes de repos thérapeutique qui pourraient préserver la sensibilité des cellules tumorales aux lignes thérapeutiques ultérieures. Elle a les inconvénients d un intervalle libre généralement de courte durée et de l exposition des patients à un risque de progression clinique rapide n autorisant plus l administration d un traitement de seconde ligne. En effet, seuls 50 à 65 % des patients traités en première ligne par une bithérapie à base de platine reçoivent réellement une seconde ligne (1, 9). Le concept de maintenance P + X ± TC Réponse objective Maintenance avec la thérapeutique ciblée associée à la chimiothérapie Maintenance vraie par chimiothérapie avec le cytotoxique X associé au sel de platine Maintenance avec un nouvel agent Y (cytotoxique ou EGFR TKI) P : sel de platine ; X : cytotoxique de troisième génération associé au sel de platine ; TC : thérapeutique ciblée associée en première ligne à la chimiothérapie (bévacizumab ou cétuximab). La maintenance thérapeutique en première ligne peut se définir par la poursuite d un traitement après obtention de la réponse maximale à une chimiothérapie d induction jusqu à progression de la maladie (10, 11). Elle ne concerne donc par définition que les patients en réponse ou stabilisés par le traitement d induction. Cliniquement, cette stratégie répond aux écueils de la stratégie du stop and go, avec l optique de maintenir le bénéfice clinique de la première ligne et d éviter le risque d une progression de la maladie inaccessible à tout traitement ultérieur ; elle apparaît donc d autant plus justifiée que la maladie traitée est d évolution rapide. Conceptuellement, la stratégie de maintenance offre l avantage de traiter une charge tumorale résiduelle faible avec une pression thérapeutique constante jusqu à progression de la maladie. La première option est l utilisation en maintenance de l une des composantes du traitement d induction, fondée sur la constatation d une sensibilité tumorale au traitement d induction ; il s agit d une vraie maintenance thérapeutique, au sens strict du terme. La stratégie alternative consiste à introduire un nouveau traitement répondant au concept de l administration précoce de traitements sans résistance croisée ; elle permet d exposer la totalité des patients dont la maladie est contrôlée à un traitement actif supplémentaire (figure). Cette stratégie a été également appelée Highlights Treatment of advanced non-small-cell lung cancer is usually based on several lines of therapy separated by treatment-free intervals, in which each new line is started when tumor progression is detected. The maintenance strategy consists of continuing an appropriate, well-tolerated treatment immediately after the end of first-line chemotherapy, in order to maintain the initial therapeutic benefit and to avoid rapid clinical deterioration that would rule out further treatment. Clinical trials show that maintenance therapy with pemetrexed or erlotinib provides a significant clinical benefit in terms of disease control and survival. This survival benefit appears to be directly linked to the progression-free prolongation and possibly due to the increase in the proportion of patients who can receive several lines of active treatment. Maintenance therapy is an important option in first-line treatment of non-small-cell lung cancer, particularly in case of rapid disease progression, but more reliable criteria are needed to identify the patients most likely to benefit from this approach. Keywords Erlotinib Bevacizumab Non-small-cell lung cancer Maintenance Pemetrexed Figure. Les stratégies de maintenance dans le traitement de première ligne des CBNPC avancés. La Lettre du Pneumologue Vol. XIII - n 3 - mai-juin

3 La stratégie de maintenance en première ligne de traitement dans les cancers bronchiques non à petites cellules avancés consolidation ou, de façon inappropriée, seconde ligne immédiate, le terme seconde ligne sousentendant une progression de la maladie, ce qui n est par définition pas le cas pour la maintenance. La stratégie de maintenance n est envisageable qu avec des traitements pouvant être durablement administrés sans toxicité majeure ni altération de la qualité de vie. Méthodologie des essais testant le concept de maintenance et critères de jugement Les études testant un traitement de maintenance randomisent les patients jugés stables ou répondeurs à l issue du traitement d induction entre la poursuite d un traitement (bras expérimental de maintenance) et un bras contrôle (placebo ou simple suivi), avec mise en route d un traitement de seconde ligne lors de la progression de la maladie (stratégie du stop and go, standard thérapeutique). La démonstration de l utilité de la maintenance repose sur la mise en évidence soit d une augmentation de la durée du contrôle de la maladie, c est-à-dire de la survie sans progression (SSP), soit d un gain de survie. La SSP a l avantage de ne pas être affectée par les traitements ultérieurs ; elle constitue ainsi un critère intéressant pour juger du bénéfice d un traitement de première ligne. Il s agit toutefois d un critère relativement imprécis, qui ne prend pas en compte la toxicité ni les progressions symptomatiques ; elle dépend de la périodicité des évaluations de la maladie tumorale et nécessite de préférence une évaluation en double aveugle ou une revue indépendante ; sa corrélation avec une amélioration des symptômes ou de la qualité de vie est souhaitable. La survie globale demeure le gold standard des critères d évaluation des traitements en cancérologie ; elle a l inconvénient, dans l évaluation d une stratégie de première ligne, d être influencée par l effet des traitements ultérieurs, dont l impact est croissant dans les CBNPC et difficile à contrôler dans les essais cliniques. La démonstration d un gain de survie paraît cependant nécessaire pour évaluer l intérêt de la stratégie de maintenance ; en effet, le surcroît de toxicité et de coût induit par la maintenance ne peut se justifier par un seul bénéfice en SSP si celui-ci n entraîne pas un bénéfice de survie par rapport au standard actuel du stop and go. Les résultats des essais cliniques testant le concept de maintenance en première ligne (tableau I) Maintenance avec une chimiothérapie cytotoxique Paclitaxel Un essai randomisé a évalué l intérêt du maintien du paclitaxel hebdomadaire (70 mg/m 2 ) chez des patients répondeurs à une association carboplatinepaclitaxel (12). Malgré une puissance très limitée, la poursuite du paclitaxel hebdomadaire se traduit par un signal d activité avec une prolongation du temps jusqu à progression (TTP) et de la survie, au prix d une toxicité non négligeable, 45 % des patients présentant une toxicité de grade 3-4. Gemcitabine La gemcitabine est dépourvue de toxicité cumulative en dehors de la toxicité hématologique et a été étudiée en maintenance vraie dans un essai de phase III (13). Trois cent cinquante-deux patients ont été traités par 4 cycles de l association cisplatine-gemcitabine ; 206 patients jugés stables ou répondeurs ont été randomisés entre la poursuite de la gemcitabine (1 250 mg/m 2 à J1 et J8, cycles de 3 semaines) et une simple surveillance avec, pour critère de jugement, le TTP. La gemcitabine en maintenance prolonge significativement le TTP, avec un bénéfice en termes de survie quantitativement important mais non significatif du fait du manque de puissance de l essai (médiane de survie de 13 mois dans le bras maintenance contre 11 mois dans le bras surveillance ; p = 0,195). La toxicité s est révélée modérée, aucun épisode de neutropénie fébrile n étant observé et 15 % des cycles comportant une neutropénie de grade 3-4. L essai français IFCT-GFPC 0502 a confirmé l impact important de la poursuite de la gemcitabine en termes de SSP chez des patients contrôlés par une chimiothérapie de type cisplatinegemcitabine (HR = 0,51 ; IC 95 : 0,39-0,66), l analyse de la survie étant attendue à la fin de l année 2010 (14). Vinorelbine La vinorelbine a fait l objet de la première étude évaluant l adjonction d un cytotoxique différent après un traitement d induction. Elle était administrée pour une durée de 6 mois après un traitement par cisplatine-mitomycine-ifosfamide (MIP) dans les CBNPC de stade IV et par MIP suivi de radiothérapie 104 La Lettre du Pneumologue Vol. XIII - n 3 - mai-juin 2010

4 Tableau I. Résultats des principaux essais de maintenance en première ligne de traitement des CBNPC avancés. Essai Maintenance SSP médiane (mois) Survie médiane (mois) Bras contrôle Bras maintenance HR (IC 95 ) Bras contrôle Bras maintenance HR (IC 95 ) Maintenance vraie par chimiothérapie Belani (12) Paclitaxel 6,7* 8,7* NR 13,8* 17,2* 1,02 (0,66-1,57) Brodowicz (13) Gemcitabine 2 3,6 0,69 (0,56-0,86) 8,1 10,2 0,84 (0,52-1,38) IFCT-GFPC (14) Gemcitabine 1,9 3,8 0,51 (0,39-0,66) NR NR NR Maintenance par introduction d un cytotoxique différent Westeel (15) Vinorelbine 3 5 0,77 (0,55-1,08) 12,3 12,3 1,08 (0,79-1,48) Fidias (17) Docétaxel 2,7 5,7 0,71 (0,55-0,92) 9,7 12,3 0,84 (0,65-1,08) Ciuleanu (21) Pémétrexed 2,0 4,0 0,60 (0,49-0,73) 10,6 13,4 0,79 (0,65-0,95) Maintenance avec les EGFR TKI WJTOG (34) Géfitinib 4,3* 4,6* 0,68 (0,57-0,80) 12,9* 13,7* 0,86 (0,72-1,03) FASTACT (32) Erlotinib 5,4* 6,8* 0,47 (0,33-0,68) 17,1 17,5 1,09 (0,70-1,69) SATURN (35) Erlotinib 2,55 2,83 0,71 (0,62-0,82) 11,0 12,0 0,81 (0,70-0,95) IFCT-GFPC (14) Erlotinib 1,9 2,9 0,83 (0,73-0,94) NR NR NR ATLAS (38) Erlotinib 3,7 4,6 0,72 (0,59-0,88) NR NR NR * Mesuré depuis le début du traitement. Revue indépendante de la SSP. NR : non rapportée. dans les stades IIIB (15). La toxicité s est révélée non négligeable, 12 % des patients développant une infection de grade 3-4. Aucun bénéfice de SSP ou de survie n a été mis en évidence. Rétrospectivement, le choix de la vinorelbine ne paraît pas judicieux dans un cadre de maintenance, du fait de son profil de toxicité et de son absence d activité en seconde ligne. Docétaxel Le docétaxel apparaît a priori comme un meilleur candidat pour une approche de seconde ligne immédiate du fait de son activité en seconde ligne (16). Un essai nord-américain a comparé, chez des patients contrôlés par 4 cycles d un schéma carboplatine-gemcitabine, l administration immédiate de 6 cycles de docétaxel à son utilisation conventionnelle, conditionnée par la survenue d une progression tumorale (17). Le critère principal de jugement était la survie. Trois cent neuf patients (54 %) sur 566 traités par carboplatine-gemcitabine ont été randomisés. L administration immédiate du docétaxel entraîne un important bénéfice de SSP, avec un gain de survie très net (médiane passant de 9,7 mois à 12,3 mois), toutefois non significatif sur le plan statistique (manque de puissance de l essai). Ce bénéfice en termes de survie paraît essentiellement lié au fait que seuls 63 % des patients dans le bras contrôle ont effectivement reçu du docétaxel (administration déterminée par une progression tumorale), contre 95 % dans le bras docétaxel immédiat. L absence de seconde ligne dans le bras contrôle s explique principalement par l aggravation clinique consécutive à la progression tumorale. Il est cependant possible que le rythme de surveillance de la tumeur effectué seulement tous les 3 mois dans le bras contrôle ait contribué à un dépistage tardif des progressions tumorales. La médiane de survie des patients effectivement traités par docétaxel est la même dans les 2 bras, que l administration du traitement ait été précoce ou tardive. Pémétrexed Le pémétrexed est utilisé en première et seconde lignes dans les CBNPC avancés, avec un profil de tolérance favorable (18, 19). L analyse par type histologique des données des essais de phase III (18, 19) a secondairement montré une efficacité restreinte aux carcinomes non épidermoïdes. Un essai de phase II a utilisé une maintenance vraie par pémétrexed associé au bévacizumab après 6 cycles d une association carboplatine, pémétrexed et bévacizumab chez 50 patients atteints d un CBNPC non épidermoïde (20), avec un profil de tolérance favorable, 9 patients recevant plus de 18 cycles et 7 plus de 24 cycles. Les résultats en termes de SSP et de survie, avec une médiane respectivement de 7,8 et 14,1 mois, sont en partie liés à la sélection de patients de pronostic relativement favorable. Le pémétrexed a surtout été évalué en maintenance dans un essai de phase III avec la stratégie consistant à introduire un cytotoxique non utilisé lors de Annoncez vous! Contactez Valérie Glatin au ou faites parvenir votre annonce par mail à vglatin@edimark.fr La Lettre du Pneumologue Vol. XIII - n 3 - mai-juin

5 La stratégie de maintenance en première ligne de traitement dans les cancers bronchiques non à petites cellules avancés Tableau II. Résultats de l essai JMEN évaluant le pémétrexed en maintenance en fonction du type histologique de la tumeur (données de SSP issues d une revue indépendante des données) [21]. Histologie Adénocarcinome (n = 328) Grandes cellules (n = 20) Épidermoïdes (n = 182) Autres (n = 133) Survie médiane (mois) SSP médiane (mois) Pémétrexed Placebo HR survie Pémétrexed Placebo HR SSP 16,8 11,5 8,4 7,9 9,9 10,8 11,3 7,7 0,70 p = 0,002 0,98 p = 0,964 1,07 p = 0,678 0,61 p = 0,025 4,6 2,7 4,5 1,5 2,4 2,5 4,1 1,6 l induction : les patients stabilisés ou répondeurs après 4 cycles d une bithérapie à base de platine sans pémétrexed ont été randomisés entre le pémétrexed et un placebo administrés toutes les 3 semaines jusqu à progression de la maladie (21). Le critère principal de jugement était la SSP. Six cent soixante-trois patients ont été randomisés (27 % de femmes, 23 % de patients asiatiques, 27 % de non-fumeurs et 49 % de patients ayant un adénocarcinome). La tolérance du pémétrexed en maintenance a été favorable, 14,6 % seulement des patients traités ayant un effet indésirable de grade 3-4. L administration du pémétrexed en maintenance améliore significativement la SSP (HR = 0,50 ; IC 95 : 0,42-0,61) et la survie (HR = 0,79 ; IC 95 : 0,65-0,95). Soixante-sept pour cent des patients du bras placebo ont reçu un traitement de seconde ligne lors de la progression tumorale (19 % seulement recevant du pémétrexed) contre 52 % dans le bras pémé trexed. La comparaison des deux bras en termes de survie intègre ainsi, dans le bras pémétrexed, 52 % des patients ayant reçu au moins 3 lignes thérapeutiques, contre 33 % des patients n ayant reçu qu une seule ligne de chimiothérapie dans le bras placebo. L analyse conduite en fonction du type histologique montre que le bénéfice thérapeutique est exclusivement lié aux carcinomes non épidermoïdes, avec un gain de survie majeur de l ordre de 5 mois sur la médiane (tableau II), conduisant à l autorisation d utilisation du pémétrexed en maintenance dans ce sous-groupe de patients. Maintenance en première ligne avec une thérapeutique ciblée 0,51 p < 0, ,40 p = 0,104 1,03 p = 0,896 0,44 p = 0,0002 Bévacizumab et cétuximab Deux essais évaluant l adjonction à la chimiothérapie de première ligne du bévacizumab, anticorps monoclonal anti-vegf inhibant la néoangiogenèse tumorale, ont démontré un gain en SSP (22, 23) et en survie avec le schéma carboplatine-paclitaxel (22) dans les CBNPC avancés non épidermoïdes. Le cétuximab est un anticorps chimérique ciblant le domaine extracellulaire de l EGFR. L essai FLEX (24) a montré un bénéfice en termes de survie en associant le cétuximab à une chimiothérapie de première ligne comparativement à la chimiothérapie seule dans les CBNPC avancés. Ces essais ont tous comporté la poursuite en maintenance de l anticorps monoclonal après l arrêt de la chimiothérapie (22-24), mais leur design ne permet pas d évaluer le rôle de la maintenance dans le bénéfice observé. Inhibiteurs de l activité tyrosine kinase de l EGFR (EGFR TKI) Les EGFR TKI constituent des candidats intéressants pour un traitement de maintenance en première ligne. Administrés par voie orale, leur profil de tolérance est en règle générale favorable, marqué principalement par de fréquents rashs cutanés acnéiformes et une diarrhée rarement sévère. L erlotinib a obtenu dans l essai BR21 un bénéfice en termes de survie significatif par rapport à un placebo en deuxième et troisième lignes (25), ce qui n a pas été le cas dans l essai ISEL avec le géfitinib (26), possiblement en raison d une dose relativement plus élevée pour l erlotinib, davantage susceptible d inhiber la forme sauvage de l EGFR. La découverte des mutations activatrices du gène de l EGFR a permis secondairement de disposer d un biomarqueur prédictif de l efficacité des EGFR TKI (27). L administration conjointe des EGFR TKI avec la chimiothérapie en première ligne n apporte aucun bénéfice par rapport à la chimiothérapie seule (28-31). L analyse de la survie en landmark de l essai TRIBUTE après l arrêt de la chimiothérapie montre toutefois un bénéfice en termes de survie pour les patients continuant l erlotinib en monothérapie après la chimiothérapie, ce qui constitue un argument en faveur de l administration séquentielle en maintenance de l erlotinib (30). Un essai de phase II randomisé conduit en Corée a incorporé une maintenance par erlotinib après un traitement de première ligne intercalant l administration d erlotinib (de J15 à J28) avec une chimiothérapie de type cisplatine ou carboplatine-gemcitabine comparativement à cette même chimiothérapie associée à un placebo (32). L erlotinib apporte un bénéfice important en termes de SSP (HR = 0,47 ; IC 95 : 0,33-0,68), mais sans gain de survie. Il est difficile d évaluer dans ce résultat la part liée à la phase de maintenance par l erlotinib et celle liée à la phase de son administration alternée avec la chimiothérapie. 106 La Lettre du Pneumologue Vol. XIII - n 3 - mai-juin 2010

6 Plusieurs essais ont évalué l introduction précoce en maintenance d un inhibiteur de l EGFR, géfitinib ou erlotinib, dès la fin du traitement d induction. Le géfitinib a été testé comme traitement de consolidation dans les CBNPC localement avancés, après une chimioradiothérapie concomitante suivie d une première consolidation par docétaxel (33). De manière inattendue, cet essai a montré une influence délétère du géfitinib sur la survie, qui s explique par un excès de décès liés à l évolution du cancer (possible interaction négative entre l effet de la radiothérapie thoracique et le géfitinib). Le second essai avec le géfitinib, qui a été réalisé au Japon, comparait un bras standard avec 6 cycles d une bithérapie à base de platine à un bras expérimental introduisant le géfitinib de manière séquentielle après les 3 premiers cycles de chimiothérapie (34). La SSP apparaît significativement améliorée avec l introduction précoce du géfitinib (HR = 0,68 ; IC 95 : 0,57-0,80), sans que cela se traduise par un bénéfice en termes de survie (HR = 0,86 ; IC 95 : 0,72-1,03), hormis pour le sousgroupe des adénocarcinomes. L erlotinib a fait l objet de 3 grandes études de maintenance, 2 en monothérapie (14, 35-37), la troisième en association avec le bévacizumab (38). L essai SATURN (35-37) a inclus 889 patients contrôlés après 4 cycles d une chimiothérapie de première ligne à base de platine et randomisés entre l introduction immédiate d erlotinib (150 mg/j) et un placebo. Le critère principal de jugement était la SSP. La population de l essai a comporté 25 % de femmes, 14 % de patients d origine asiatique, 40 % de patients ayant un carcinome épidermoïde, 17 % de non-fumeurs et 45 % de répondeurs à la chimiothérapie. L essai a démontré une prolongation significative de la SSP pour l erlotinib avec un HR à 0,71 ( ; IC 95 : 0,62-0,82). L analyse dans les différents sous-groupes cliniques ne met en évidence aucune catégorie clinique de patients ne bénéficiant pas de l erlotinib en maintenance (tableau III). L analyse des biomarqueurs de la voie de l EGFR (36) montre que seule la présence d une mutation activatrice de l EGFR est prédictive d un bénéfice en termes de SSP significativement supérieur, avec un HR à 0,10 en présence d une mutation ; le bénéfice en termes de SSP lié à l erlotinib demeure significatif avec un EGFR sauvage (HR = 0,78 ; IC 95 : 0,63-0,96), témoignant du fait que ce bénéfice n est pas uniquement dépendant des mutations de l EGFR (tableau IV). On note enfin sous erlotinib un retard à l aggravation des symptômes, significatif pour la douleur et la consommation d antalgiques, sans dégradation de la qualité de vie. Tableau III. Résultats de l essai SATURN en fonction des sous-groupes cliniques de patients et de la réponse au traitement d induction (35-37). n SSP HR (IC 95 ) erlotinib vs placebo Ce gain sur la SSP se traduit par un bénéfice en termes de survie avec un HR à 0,81 (IC 95 : 0,70-0,95), demeurant significatif pour les tumeurs dépourvues de mutation de l EGFR (HR = 0,77 ; IC 95 : 0,61-0,97). L analyse des traitements post-étude montre que 72 % des patients du bras contrôle ont reçu un traitement lors de la progression (EGFR TKI pour seulement 21 % des patients) contre 71 % dans le bras erlotinib. Cependant, si le bénéfice en termes de SSP apparaît similaire pour les patients répondeurs et les patients stables sous chimiothérapie d induction, le gain de survie n est significatif que pour les patients stabilisés par la chimiothérapie d induction (37) [tableau III]. Ces constatations ont n Survie HR (IC 95 ) erlotinib vs placebo Tous les patients 884 0,71 (0,62-0,82) 889 0,81 (0,70-0,95) Hommes 654 0,78 (0,66-0,92) 659 0,88 (0,74-1,05) Femmes 230 0,56 (0,42-0,76) 230 0,64 (0,46-0,91) Caucasiens 744 0,75 (0,64-0,88) 746 0,86 (0,73-1,01) Asiatiques 128 0,58 (0,38-0,87) 131 0,66 (0,42-1,05) Adénocarcinome 401 0,60 (0,48-0,75) 403 0,77 (0,61-0,97) Épidermoïde 359 0,76 (0,60-0,95) 360 0,86 (0,68-1,10) Non-fumeur 152 0,56 (0,38-0,81) 152 0,69 (0,45-1,05) Ex-fumeur 242 0,66 (0,50-0,88) 244 0,75 (0,56-1,00) Fumeur 490 0,80 (0,67-0,97) 493 0,88 (0,72-1,08) Patients répondeurs* 394 0,74 (0,60-0,92) 394 0,94 (0,74-1,20) Patients stables* 487 0,68 (0,56-0,83) 487 0,72 (0,59-0,89) * Sous chimiothérapie d induction. Tableau IV. Résultats de la maintenance par erlotinib pour la SSP dans l essai SATURN en fonction des biomarqueurs de l EGFR (36). n % HR (IC 95 ) erlotinib vs placebo SSP Test d interaction IHC 742 IHC ,69 (0,58-0,82) Négatif IHC ,77 (0,51-1,14) FISH 488 FISH ,68 (0,51-0,90) Négatif FISH- 52 0,81 (0,62-1,07) EGFR 449 EGFR muté 11 0,10 (0,04-0,25) p = 0,0185 EGFR sauvage 89 0,78 (0,63-0,96) K-ras 494 K-ras muté 18 0,77 (0,50-1,19) Négatif K-ras sauvage 82 0,70 (0,57-0,87) IHC : immunohistochimie. FISH : nombre de copies du gène par hybridation in situ. La Lettre du Pneumologue Vol. XIII - n 3 - mai-juin

7 La stratégie de maintenance en première ligne de traitement dans les cancers bronchiques non à petites cellules avancés conduit à l approbation par l Agence européenne du médicament de l erlotinib en maintenance chez les patients stabilisés par la chimiothérapie d induction, quelle que soit l histologie de la tumeur. L essai IFCT-GFPC 0502 a inclus 834 patients traités par une chimiothérapie d induction de type cisplatine-gemcitabine ; 464 patients stables ou répondeurs (dont 27 % de femmes, 38 % de non-fumeurs, 65 % de patients ayant un adénocarcinome et 53 % de répondeurs à la chimiothérapie d induction) ont été randomisés entre 1 bras contrôle (surveillance) et 2 bras de maintenance, l un par la gemcitabine, l autre par l erlotinib (14). L erlotinib améliore significativement la SSP (HR = 0,83 ; IC 95 : 0,73-0,94) mais de façon quantitativement moins importante que la gemcitabine chez ces patients sélectionnés sur la sensibilité de leur tumeur à la gemcitabine (tableau I) ; le bénéfice en termes de SSP paraît homogène indépendamment du sexe, du tabagisme, de l histologie et de la réponse au traitement d induction (14). L impact sur la survie nécessite un recul supplémentaire pour pouvoir être évalué ; l intérêt majeur de cet essai est l administration dans les 3 bras d un traitement de seconde ligne prédéfini par pémétrexed, permettant de mieux interpréter le bénéfice en termes de survie apporté par la stratégie de maintenance. L essai ATLAS (38) a évalué l adjonction d erlotinib au bévacizumab maintenu après l arrêt de la chimiothérapie chez des patients atteints d un CBNPC non épidermoïde traités par une association chimiothérapie-bévacizumab en première ligne, l objectif principal étant de démontrer un gain en SSP (essai en double aveugle versus placebo). L essai a été interrompu lors de l analyse intermédiaire après l inclusion de 743 patients (dont 48 % de femmes, 17 % de non-fumeurs et 82 % de patients ayant un adénocarcinome), démontrant un bénéfice significatif en termes de SSP pour le bras erlotinib (HR = 0,72 ; IC 95 : 0,59-0,88), sans toutefois que celui-ci se traduise par un bénéfice en termes de survie. Ce gain est d amplitude identique chez les hommes et les femmes, mais il est plus important chez les non-fumeurs (HR = 0,34 ; IC 95 : 0,19-0,61) que chez les fumeurs et les ex-fumeurs (HR = 0,76 ; IC 95 : 0,62-0,93). Interprétation des résultats des essais de maintenance La prolongation du traitement de première ligne des CBNPC avancés augmente la durée du contrôle de la maladie, avec probablement un effet sur la survie globale (39). La stratégie de maintenance augmente suffisamment la durée du traitement de première ligne pour avoir un impact sur la SSP, voire sur la survie, avec une toxicité acceptable. Elle s adresse à une population sélectionnée sur l efficacité et la tolérance d une bithérapie à base de platine, ne représentant que 45 à 60 % des patients traités en première ligne. Ces patients éligibles à une maintenance ont un meilleur pronostic que la totalité des patients traités en première ligne, ce dont il faut tenir compte dans l interprétation des données de survie. Les essais récents évaluant le concept de maintenance (tableau I) montrent que 50 % de ces patients contrôlés par une bithérapie à base de platine voient leur maladie progresser dans les 2 à 3 mois suivant l arrêt du traitement, ce qui constitue un argument fort pour développer des stratégies destinées à maintenir le bénéfice thérapeutique initial. L effet sur la SSP de la maintenance, quelles qu en soient les modalités, est remarquablement homogène, avec une réduction relative du risque de progression de l ordre de 30 % à 40 % (tableau I), sans détérioration apparente de la qualité de vie (données toutefois très partielles) et un retard à l aggravation des symptômes (21, 35). L impact de la stratégie de maintenance sur la survie est plus contrasté, se traduisant par une réduction d environ 20% du risque de décès pour les essais testant un cytotoxique actif (gemcitabine, docétaxel, pémétrexed) ou l erlotinib (essai SATURN) [13, 17, 21, 35]. Le premier mécanisme explicatif du bénéfice de survie lié à la maintenance thérapeutique découle directement de la prolongation de la SSP (tableau I), qui paraît suffisamment importante pour se traduire en gain de survie, malgré l effet confondant potentiel des lignes ultérieures. Cela présuppose que le traitement de maintenance n altère pas l efficacité du traitement de seconde ligne, ce qui est le cas dans l essai IFCT-GFPC 0502, qui montre une activité comparable du pémétrexed (seconde ligne fixée identique dans les 3 bras) sans et avec maintenance par gemcitabine ou erlotinib (14). Le second mécanisme pouvant conduire à un gain de survie par une maintenance thérapeutique est lié à l effet timing propre à la maintenance, c est-à-dire à une activité potentiellement supérieure des traitements administrés précocement sur une maladie résiduelle par rapport à leur action sur une maladie en rechute. Cependant, la survie des patients qui reçoivent effectivement un traitement de seconde ligne à la progression de la maladie paraît équivalente à celle des patients traités en maintenance 108 La Lettre du Pneumologue Vol. XIII - n 3 - mai-juin 2010

8 ONCO-PNEUMOLOGIE avec la même drogue, du moins en ce qui concerne la médiane (17). En d autres termes, l efficacité des traitements testés (docétaxel, pémétrexed, erlotinib) semble identique quel que soit le moment de leur administration, en maintenance ou lors de la progression de la maladie (16, 35, 40-42). Le bénéfice en termes de survie enregistré dans les essais de maintenance pourrait enfin être dû à l augmentation de la proportion de patients exposés à plusieurs lignes de traitement (17, 40-42) ; en effet, malgré une surveillance rapprochée (toutes les 6 semaines), environ un tiers des patients surveillés après la fin de la chimiothérapie d induction ne reçoivent pas de traitement de seconde ligne. La raison principale en est une détérioration rapide de l état clinique lors de la progression de la maladie, incompatible avec l administration d un traitement supplémentaire. La maintenance est donc une stratégie qui permet d exposer davantage de patients à plusieurs traitements actifs, particulièrement lorsqu elle comporte un changement de traitement. Cependant, plusieurs arguments laissent penser que ce troisième mécanisme n est pas la seule explication au bénéfice en termes de survie observé dans les essais de maintenance : l accès à la seconde ligne, lorsqu il est prévu, concerne 82 % des patients contrôlés par la chimiothérapie d induction et surveillés dans l essai IFCT-GFPC 0502 (14), et l effet sur la SSP des stratégies de maintenance semble plus important dans ce même essai pour les patients recevant une seconde ligne de traitement ; par ailleurs, la divergence tardive des courbes de survie (14, 35, 37) n est pas en faveur d un bénéfice qui concernerait uniquement les patients n accédant pas à un traitement de seconde ligne dans le bras contrôle. 1. Dautzenberg B. Les chiffres clés du tabagisme en France et dans le monde. 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L analyse des essais ne retrouve pas de caractéristique clinique susceptible d identifier a priori les patients pour lesquels il n est pas souhaitable d attendre la progression tumorale pour traiter (17). Plusieurs éléments doivent être pris en compte dans le choix de délivrer une maintenance thérapeutique : la probabilité de recevoir une seconde ligne à la progression de la maladie : les facteurs prédictifs d accès à la seconde ligne sont plus d ordre pronostique, probablement liés à l agressivité intrinsèque de la maladie plutôt qu à l efficacité du traitement de première ligne (9) ; la qualité de la réponse à la chimiothérapie d induction, ceci pour la stratégie consistant à introduire un nouveau traitement en maintenance : si le bénéfice en termes de durée de contrôle de la maladie est similaire pour les patients répondeurs et les patients stabilisés, le bénéfice en termes de survie paraît supérieur pour les patients stables (21, 37), probablement en raison d une moindre activité de la seconde ligne chez ces patients (43) et de l effet de l introduction d un nouveau traitement ; l analyse des situations cliniques : la rapidité d évolution de la maladie suggérant le maintien d une pression thérapeutique, le caractère encore symptomatique de la maladie au terme du traitement d induction, le volume tumoral important avec métastases viscérales, la toxicité du traitement de première ligne ; la connaissance de biomarqueurs, notamment de la présence de mutations activatrices de l EGFR, incitant à l utilisation d un EGFR TKI si celui-ci n a pas été utilisé en première ligne (44) ; le souhait du patient est à l évidence un élément important de cette décision. Si le choix d une pause thérapeutique est effectué, la difficulté à prédire la probabilité individuelle d être traité en seconde ligne ainsi qu une médiane de SSP inférieure à 3 mois incitent au minimum à une surveillance très rapprochée des patients durant cette pause. En cas d adoption d une stratégie de maintenance, sachant que deux traitements ont été approuvés dans cette indication (pémétrexed pour les patients ayant un carcinome non épidermoïde, erlotinib pour les patients stabilisés par le traitement d induction), le choix de la modalité de maintenance fera intervenir plusieurs facteurs : histologie, qualité de la réponse au traitement d induction, toxicités du traitement d induction, profils d administration et de tolérance très différents du pémétrexed et de l erlotinib, choix du patient. Si la présence de mutations de l EGFR constitue un critère évident du choix d un EGFR TKI, ceux-ci seront probablement utilisés dès le début de la première ligne et maintenus jusqu à Index EX IND DEX IN Disponible sur La Lettre du Pneumologue Vol. XIII - n 3 - mai-juin

9 La stratégie de maintenance en première ligne de traitement dans les cancers bronchiques non à petites cellules avancés progression (44). Par ailleurs, le bénéfice en termes de survie obtenu par l erlotinib en maintenance demeure clairement significatif pour les tumeurs ayant un EGFR sauvage (35). La discussion entre une maintenance vraie (poursuite de l une des composantes du traitement d induction) et une maintenance reposant sur l introduction d un agent différent reposera principalement sur la réponse au traitement d induction : il semble logique de réserver une maintenance vraie aux patients répondeurs au traitement d induction (14) et l introduction d un nouvel agent aux patients seulement stabilisés à l issue de ce traitement. La gemcitabine apparaît ainsi comme une option intéressante en maintenance vraie, notamment pour les répondeurs au schéma cisplatine-gemcitabine et les carcinomes épidermoïdes (14). Conclusion La maintenance en première ligne de traitement des CBNPC avancés constitue un progrès stratégique important, ayant démontré sa capacité à prolonger très significativement la durée du contrôle de la maladie avec un impact non négligeable sur la survie, au prix d un surcroît de toxicité acceptable, notamment avec la gemcitabine, le pémétrexed ou l erlotinib. La maintenance constitue d ores et déjà une option thérapeutique à la fin de la chimiothérapie de première ligne. L étape suivante consistera à mieux identifier les patients le plus susceptibles de bénéficier de cette stratégie et les modalités optimales de maintenance pour chaque patient. Références bibliographiques 1. Azzoli CG, Baker S, Temin S et al. American Society of Clinical Oncology clinical practice guideline update on chemotherapy for stage IV non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2009;27: Larsen H, Sorensen JB, Nielsen AL, Dombernowsky P, Hansen HH. 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