B. Lueza, G Le Teuff, J.P Pignon, D. De Ruysscher, C. Le Pechoux

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1 Hétérogénéité inter et intra-sous groupes d essais pour explorer l hétérogénéité globale Un exemple de méta-analyse sur données individuelles dans le traitement des cancers bronchiques B. Lueza, G Le Teuff, J.P Pignon, D. De Ruysscher, C. Le Pechoux

2 Introduction Cancer bronchique à petites cellules représente environ 15% de tous les cancers du poumon, avec seulement 1/3 présentant une forme limitée Traitement de référence : association de la radiothérapie (RT) et de la chimiothérapie (CT) amélioration de la survie à 2 et 3 ans Mais timing optimal (précoce vs. tardif) de la radiothérapie reste controversé Méta-analyse sur données individuelles pour l étudier: RadioTherapy Timing in Small Cell Lung Cancer (RTT- SCLC) L existence d une hétérogénéité de l effet traitement a rendu difficile l interprétation des résultats 2

3 Matériel 3 Critères d éligibilité des essais : RT précoce (avant 49 jours) contre RT tardive, ou RT de courte durée contre longue durée Données individuelles de 9 essais disponibles parmi les 12 éligibles Suivi médian de 10 ans (méthode de Schemper) patients (87% de patients potentiellement éligibles) et décès Survie sans progression (SSP) disponible que pour 7 essais (1 764 patients) avec événements

4 Méthodes (1) 4 Critère principal : Survie Globale (SG) Analyse en intention de traiter Modèle à effets fixes : méthode de Peto Hétérogénéité totale mesurée par Q de Cochran et I² d Higgins Analyses, prévues dans le protocole, selon des sousgroupes d essais (observance à la CT, CT à base de platine, durée totale RT, etc ) Chi 2 N-1 (Hét totale ) = Chi2 K-1 (Hét inter ) + Chi2 N-K ( Hét intra )

5 Méthodes (2) 5 Définition de l observance : pourcentage du nombre de cycles prévu par le protocole Un essai est considéré comme ayant une observance inter-bras différente si la différence du taux d observance de la CT entre les 2 bras est supérieure à 10% Données d observance non disponible pour 1 essai

6 Résultats : SG basée sur 9 essais 6

7 Analyses de sous-groupes d essais (SG) 7 Caractéristiques Nombre d essais Hétérogénéité totale Hétérogénéité inter étude Hétérogénéité intra étude (résiduelle) Observance CT 8 21,4** 19,5*** 1,9 RT similaire dans les 2 bras 9 21,7** 1,0 20,7** RT hyperfract. 9 21,7** 8,3** 13,4 CT à base de platine pdt RT RT: Dose/fraction (3 classes) Durée totale RT (3 classes) 9 21,7 ** 6,7** 15,0* 9 21,7 ** 9,0* 12,7* 9 21,7 ** 7,5* 14,2* * : p<0,05 ** : p<0,01 *** : p<0,001

8 SG - Observance à la CT basée sur 8 essais 8

9 Courbes Peto pour SG Observance à la CT Early RT, essais Obs. similaire Late RT, essais Obs. similaire Early RT, essais Obs. différente Late RT, essais Obs. différente Survie (%) Bénéfice absolu A 3 ans A 5 ans + 5.7% + 7.7% % - 2.2% >7 Temps depuis la randomisation (Années)

10 SSP basée sur 7 essais 10

11 SSP - Observance à la CT basée sur 6 essais 11

12 Courbes Peto pour SSP Observance à la CT survie0pnc Early RT, essais Obs. similaire Late RT, essais Obs. similaire Early RT, essais Obs. Late RT, essais Obs. 80 différente différente Survie (%) Bénéfice absolu A 3 ans A 5 ans + 6,3% + 5,6% ,4% - 1,9% Temps depuis la randomisation (Années)

13 Conclusion La décomposition de l hétérogénéité globale en ses composantes inter et intra-sous groupe d essais lors d une série d analyses pré-planifiées a permis d identifier la principale source d hétérogénéité Cette analyse a permis d isoler un groupe d essais avec un effet bénéfique et un autre avec un effet délétère Les résultats sont cohérents entre les deux critères de jugement (SG et SSP) Cette stratégie d analyses simple peut être proposée avant d envisager des analyses plus complexes (méta-régression avec effet aléatoire par exemple) 13

14 Remerciements 14 Les patients et les cliniciens qui ont participé aux essais de la méta-analyse RTT-SCLC Programme Hospitalier de Recherche (PHRC) et la Ligue Nationale Contre le Cancer (LNCC) Comité de pilotage: R Arriagada, P Baas, H Choy, L Seymour, A Price Secrétariat: D De Ruysscher, C Le Péchoux, E Paris, M Pijls-Johannesma, JP Pignon

15 Analyses de sensibilité 15 Exclusion des patients qui sont décédés avant 6 mois, ne modifie pas les résultats en fonction de l observance. Test d interaction p= pour la survie globale Test d interaction p=0.056 pour la survie sans progression

16 Résumé: Survie Globale 16 Méthode HR Hétérogénéité totale Hétérogénéité inter étude Hétérogénéité intra étude Peto (effets fixes) HR = 1,00 [0,92 1,09] 21,7 (ddl=9-1) p = 0,006 Peto (Observance à la CT) HR Sim = 0,79 [0,69-0,91] HR Diff = 1,19 [1,05 1,34] 21,4 (ddl=8-1) p = 0,006 19,5 (ddl=2-1) p < 0,0001 1,9 = 21,4-19,5 (ddl=8-2) p = 0,929 Der Simonian Laird (effets aléatoires) HR = 1,00 [0,87 1,17] Réf. NSCLC Collaborative Group. Chemotherapy in NSCLC: a meta-analysis using updated data on individual patients from 52 randomised clinical trials. BMJ 1995;311:899

17 Résumé Survie Sans Progression 17 Méthode HR Hétérogénéité totale Hétérogénéité inter étude Hétérogénéité intra étude Peto (effets fixes) HR Peto = 0,93 [0,84 1,02] 11,5 (ddl=7-1) p = 0,07 Peto (Observance à la CT) HR Sim = 0,81 [0,71-0,92] HR Diff = 1,12 [0,95 1,31] 11,3 (ddl=6-1) p = 0,047 9,3 (ddl=2-1) p < 0, = 11,3-9,3 (ddl=6-2) p = 0,736 Der Simonian Laird (effets aléatoires) HR = 0,93 [0,82 1,06]

18 Trial description: radiotherapy 18 Trial Late radiotherapy Number of Planned fraction/dose total dose per fraction Early radiotherapy Planned Number of total fraction/dose Duration dose per fraction Duration Same radiotherapy in both arm BR /2.7 3 wks LLCG /2.7 3 wks HE1A /1<1,5, bid 3 wks JCOG /1,5, bid 3 wks CALGB /2.0 5 wks Different radiotherapy in the two arms ECOG 45 25/1.8 5 wks 45 30/1,5, bid 3 wks 03PCL / wks* 50 22/2.5 5 wks CCCWFU 50 20/2.5 7 wks* 50 25/2.0 5 wks EORTC /2.5 4 wks 50 20/ wks* * alternating radio-chemotherapy

19 Trial description: timing 19 Trial Day start RT Difference between RT SER in days for late/early Late arm Early arm start in day RT BR /40 LLCG /41 HE1A /21 JCOG /21 CALGB /34 ECOG /19 03PCL /66 CCCWFU /33 EORTC /134 Chemotherapy start in week 1 in all trial Shorter vs. longer SER instead of early vs. late RT

20 Trial description: chemotherapy 20 CT-RT modalities In both arms Trial Late RT Early RT Drugs Number of cycles BR6 Conc/Seq 3PE / 3CAV 6 LLCG93 Conc/Seq 3PE / 3CAV 6 HE1A95 Conc/Seq CbE 6 JCOG9104 Conc/Seq Sequential PE 4 * CALGB8083 Conc/Seq CEV / CAV 26 ECOG Conc/Seq PE 4 03PCL88 Alternating Conc/Seq 2CEVd / 4CAV 6 CCCWFU Alt/Seq Conc/Seq 3PE / 3CAV 6 EORTC08877 Sequential Alternating CAV 5 * 10 maximum in practice A=adriamycin, C=Cyclophosphamide, Cb= carboplatin, E= Etoposide, P=cisplatin, V=Vincristine, Vd=Vindesine

21 Description of trials without compliance problem 21 All trials used short duration (3 weeks) radiotherapy, using either hyper of hypofractionation, except the control arm of the ECOG trial All used PE or PE/CAV chemotherapy, cisplatin was given as concomitant treatment in all cases, except the control arm of the JCOG trial Non European trials