Adénocarcinome gastrique

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1 Adénocarcinome gastrique G Piessen Service de chirurgie digestive et générale Hôpital C. Huriez, CHRU de Lille

2 Introduction Cancer de l estomac 5 ème cause de cancer 3 ème cause de décès par cancer < 25% survie à 5 ans Adénocarcinome : 95% cancer estomac Chirurgie = pierre angulaire Rôle croissant des Ttt périopératoires Hartring Lancet 2009 Ferley Ann Surg 2006 Ferlay Int J Cancer 2012

3 Adénocarcinome gastrique Epidémiologie Facteurs de risque Bilan Prise en charge chirurgicale Rôle des traitements péri-opératoires Evolutions récentes et perspectives

4 Epidémiologie Incidence variable 70% dans pays en voie de développement H/F : Hartring Lancet 2009 Ferlay Int J Cancer 2012

5 Epidémiologie 5-year: 40.8% vs. 28.9% Hypothèses Génome Helicobacter pilori Signature génomique tumeurs différente ++ lymphocytes T Modulation de la réponse à la chimiothérapie Impact en cas d immunothérapie» Ipilimumab (anti PD1) : régulateur phyphocyte T + actif sur non Asiatiques Duncan PLOSone 2013 Tan GUT 2014

6 Epidémiologie 2 classifications Lauren : intestinal, diffus, mixte OMS Adénocarcinome tubuleux Adénocarcinome papillaire Adénocarcinome mucineux (colloïde muqueux) Adénocarcinome à cellules indépendantes Carcinome adéno-squameux Carcinome épidermoïde Carcinome à petites cellules Carcinome indifférencié Hartring Lancet 2009 Lauren, Acta Pathol Microbiol Scand Watanabe, WHO 1990

7 Epidémiologie incidence occident Intestinal Diffus ou ADCI Séquence carcinogénétique Gastrite atrophique Métaplasie Dysplasie 30-50% en occident Intra-cytoplasmic vacuole Hartring Lancet 2009 Wu Cancer Epidemiol Biomarker 2009 Piessen Ann Surg 2009

8 Adénocarcinome gastrique Epidémiologie Facteurs de risque Bilan Prise en charge chirurgicale Rôle des traitements péri-opératoires Evolutions récentes et perspectives

9 Facteurs de risque Sporadique Environnement ++ Sels/Nitrates Obésité Tumeurs proximales Alcool Tabac Faible consommation fruits/légumes IPP long cours? Curr prob cancer 2011 Bourne Presse Med 2013 Song Cochrane database Systematic Rev 2014

10 Facteurs de risque Sporadique Environnement ++ Helicobacter pylori ( RR x 6) Hôtes Certains génotypes (ilôts de pathogénicité cag) ++ Tumeurs distales de type intestinal Polymorphisme cytokines Il, INF Curr prob cancer 2011

11 Facteurs de risque Sporadique Agrégations familiales Familiales syndromique ++ Type intestinal Polyposes Syndrome HNPCC (Lynch) : 15%?, plutôt 6-7% PAF Polypose de Peutz-Jeghers Polypose juvénile (SMAD4) MUTYH BRCA, Syndrome de Li-Fraumeni, Cowden Curr prob cancer 2011 Bonadona JAMA 2011

12 Facteurs de risque Familiales non syndromique Cancer gastrique diffus héréditaire Autosomique dominant Pronostic redoutable (10 % à 5 ans) Mutation germinale du gène CDH1 Codant pour E cadhérine % des cas, Autre gènes? : CTNNA1, BRCA2, STK11 Risque de cancer gastrique à 80 ans (à partir de 20 ans)» H: 70% (59-80%)et F: 56% (44-69%) Risque de cancer lobulaire sein à 80 ans» F: 42% (23-68%) Curr prob cancer 2011 Klujit Fam Cancer 2012 Van der Post J Med Genet 2015 Majewski J Pathol 2013

13 INCa - SIREN : Janvier DEPES13 Prévention Eradication helicobacter pylori (grade A) Korwin Presse Med 2013

14 Prévention Consultation oncogénétique (18 ans) Van der Post J Med Genet 2015

15 Prévention Endoscopie 1/ an à partir de 20 ans 30min, 30 biopsies, lumière blanche, +/-NBI? IRM mammaire 1/ an à partir de 30 ans Gastrectomie «prophylactique» (risk reduction) Total, au moins D1 (1-7), réservoir?, coelio? ans Suivi diétetique+++ Mastectomie prophylactique Non recommandé en routine, cas par cas selon ATCD Van der Post J Med Genet 2015

16 Adénocarcinome gastrique Epidémiologie Facteurs de risque Bilan Prise en charge chirurgicale Rôle des traitements péri-opératoires Evolutions récentes et perspectives

17 Bilan : systématique Endoscopie oesogastrique 5-8 biopsies / Distance (Accord d experts) Scanner TAP Résécabilité /Métastases (grade C) Echoendoscopie : Tumeurs superficielles (mucosectomie?) Linite (grade C) Tumeurs candidates à un traitement néoadjuvant (Accord d experts) Terrain TNCD

18 Bilan : alternatives Laparoscopie exploratrice ++ début PEC En cas de tumeur volumineuse Résécabilité / Métas hépatiques / carcinose (grade C) Cytologie péritonéale ADCI Tomographie à émission de positrons Place non définie TOGD < EE pour linites / Loc tumorale? Marqueurs tumoraux optionnels (AE) TNCD Coburn Ann Surg 2013 CONCERTATION MULTIDISCIPLINAIRE

19 Adénocarcinome gastrique Epidémiologie Facteurs de risque Bilan Prise en charge chirurgicale Rôle des traitements péri-opératoires Evolutions récentes et perspectives

20 Prise en charge chirurgicale Recommandations SFCD/ACHBT, J Chir 2009 Résection tumeur + aires ganglionnaires +/- résection organes de voisinage monobloc Facteurs pronostiques Résection R0 Envahissement ganglionnaire Nombre de ganglions envahis Ratio ganglions envahis/examinés

21 Gastrectomie Totale vs Distale Distal ( > 6 cm JOG) : NS survie 5 ans et mortalité (NP1) Qualité de vie (QlQ30) GD > GT (NP3) Gastrectomie Totale vs Proximale Morbidité précoce et tardive (reflux) GT<GP (NP 3) Taux de récidive GT<GP (NP 3) Recommandations SFCD/ACHBT, J Chir 2009

22 Quel geste? En cas de cancer gastrique distal (antral), une gastrectomie distale est recommandée (Grade A) avec une marge de résection supérieure d au moins 5 cm[cfe relatif]. En cas de cancer du corps de l estomac, une gastrectomie totale est recommandée [CFE fort]. En cas de cancer proximal, une gastrectomie totale est recommandée (Grade C) [CFE fort]. Linite gastrique : Gastrectomie totale Recommandations SFCD/ACHBT, J Chir 2009

23 Quel curage? Intérêt du curage? Meilleur staging (Migration de stade) Amélioration survie? Morbi-mortalité des curage extensifs Recommandations SFCD/ACHBT, J Chir 2009 Triboulet, Masson

24 Curage défini en fonction du type de résection D1 15 et D2 25 ganglions Expertise anatomopathologique 7 = appartient au D1 Gastric Cancer Treatment guidelines, Japan, 2010

25 Quel curage? Inclusion études Memon, Ann Surg 2011

26 Quel curage? Inclusion études Memon, Ann Surg 2011

27 DC autres causes 21% vs 29% p = 0.34 p=0.12 N=711 DC K Gastrique p=0.01 N=711 Songun, Lancet Oncol 2010

28 Jiang, J Surg Oncol 2013

29 D1 (n=133) vs D2 sans SPC syst. (n=134) Prospectif randomisé multicentrique (5) ( ) RESULTATS A COURT TERME MORBIDITE 12% vs 18% (ns) MORTALITE HOSPI 3% vs 2.2% (ns) Degiuli, Br J Surg 2010

30 D1 (n=133) vs D2 sans SPC syst. (n=134) Prospectif randomisé multicentrique (5) ( ) RESULTATS A LONG TERME Contamination++ (D1 28 gg vs. D2 37 gg) Bcp de T1-T2, type intestinal, excellente survie SG 5 ans 66,5% vs. 64,2%, P=0,695 35% vs. 51%, P=0,055 Degiuli, Br J Surg 2014

31 Lors du traitement chirurgical d un cancer gastrique, un curage D2 avec splénectomie n est pas recommandé (Grade B). Malgré l absence d étude le comparant au curage D1, le curage communément appelé «D1,5» (D1+curage 7,8,9, et en cas de gastrectomie proximale sans splénectomie) est recommandé afin d obtenir un staging ganglionnaire suffisant. Il est aussi recommandé qu un tel curage emporte au moins 25 ganglions (Grade C) [CFE relatif]. Recommandations SFCD/ACHBT, J Chir 2009

32 Quelle place en 2015? SPC Envahissement du pancréas par la tumeur primitive ou les adénopathies Curage groupe 10 Risque envahissement Tumeur grande courbure du tiers proximal S+ : 22% Tumeur petite courbure ou grande courbure S- : 5% Adénopathies macroscopiques Si splénectomie : préservation du pancréas avec ligature distale afin de diminuer dévascularisation et risque de fistule Augmentation morbidité infectieuse+++, rôle sur la survie? Gastric Cancer Treatment guidelines, Japan, 2010 JCO, IGGC 2015

33 Etendue de l exérèse Aucune étude de qualité n a montré qu elle pouvait être modifiée dans les CSE Résection endoscopique T1a, <2cm, bien différencié, non ulcéré NCC Tokyo (dissection sous-muqueuse) Type Intestinal LVI neg sans ulcération qq soit taillle T1a avec ulceration ou T1b sm1 < 3 cm Curage ganglionnaire Aucune étude randomisée ne l a évalué dans les CSE T1A = 4%, N1 vs. T1B=19-23%, N1 ou N2 D1 si T1A, D1.5 si T1B Recommandations SFCD/ACHBT, J Chir 2009 TNCD Coburn, Ann Surg 2013 ESMO-ESSO-ESTRO, Waddell Radiother Oncol 2014

34 Résultats de la chirurgie Risque de récidive : 37-55% ++ péritonéal Stratégies de traitement périopératoires : phase III Taux de survie globale Taux de survie sans récidive

35 Adénocarcinome gastrique Epidémiologie Facteurs de risque Bilan Prise en charge chirurgicale Rôle des traitements péri-opératoires Evolutions récentes et perspectives

36 CT postopératoire vs. chirurgie seule ACTS-GC study : 8 cycles S1 Classic : 8 cycles capécitabine+oxaliplatine 1035 stade II-IIB après chir+curage D2 SAMIT: paclitaxel UFT vs. S1 vs. UFT DFS 3 ans : 74% vs 59%, P<0.001 Sasako JCO 2011 Bang Lancet 2012 Tsuburaya Lancet Oncol 2014

37 CT postopératoire vs. chirurgie seule Méta-analyse la plus récente Retour aux données individuelles 3838 patients HR survie globale 0.82 [ ] en faveur CT adjuvante Bénéfice significatif sous groupe Européen HR 0.82 [ ] AU TOTAL The GASTRIC group JAMA 2011 CT adjuvante a un réel mais faible bénéfice sur la survie dans K estomac avec morbidité faible

38 RCT postopératoire vs chirurgie seule Étude INT 0116: 556 ADK gastriques (stade Ib à IV) Surveillance vs protocole FUFOL 45 gy Bénéfice de survie de 11% à 2 ans Suivi à 10 ans HR=1,32, p=0,004 AU TOTAL RCT adjuvante option TTT pour K gastrique, surtout si chirurgie inadaptée (D0) ou haut risque de récidive (N2-N3) Mac Donald New England J med 2001 Smalley J Clin Oncol 2012

39 CT postopératoire vs. RCT postopératoire Artist 2 en cours Lee J Clin Oncol 2012 Min Oncology 2014

40 CT pré/périopératoire vs. chirurgie seule N Stad e Loc Protocole Résection R0 (%) Survie médiane (mois) Survie à 5 ans (%) CT Chir CT Chir CT Chir p Cochrane 582 II-III - - RR 0.96 ( ) RR 1.05 ( ) Essai Magic II-III 26% JOG 3 Ep- CDDP 5- FU pré- et postop ,009 Ychou II-III 75% JOG 2-3 CDDP-5 FU préop ,02 Schuhmac her II-III 47% JOG 2 5FUcisplatine ,6 52,3 ~57 ~ 55 0,466 Wei RR 1.51 RR 1.27 (1.04- ( ) 1.55) 75.2% vs 48.1% vs 46.9% Enseignements de Chirurgie 66.9% Générale Viscérale et Digestive

41 Bénéfice CT périopératoire : Survie globale Wei World J Gastroenterol 2010 Ronellenfitsch Cochran 2013

42 Bénéfice CT périopératoire: Downstaging Wei World J Gastroenterol 2010

43 Bénéfice CT périopératoire: Plus de patients traités sans surmortalité CT préop CT postop MAGIC % 42% Ychou % 50% Mac Donald % Wei World J Gastroenterol 2010

44 Adénocarcinome gastrique Epidémiologie Facteurs de risque Bilan Prise en charge chirurgicale Rôle des traitements péri-opératoires Evolutions récentes et perspectives

45 Evolutions récentes et perspectives Approche personnalisée Trastuzumab 10-25% Bang Lancet 2010

46 Evolutions récentes et perspectives Approche personnalisée : ADCI Pronostic péjoratif Piessen Ann Surg 2009

47 Evolutions récentes et perspectives Approche personnalisée : ADCI Chimiorésistance AJANI ASCO 2015 diffuse cancer, S1cisplat vs. 5FU cisplat, benefit of S1, NS survie Messager Ann Surg 2011 Ajani ASCO2015 Median survival S group 14.0 months PCT group 12.8 months P = year survival rate 13.1% 3-year survival rate 3.6%

48 Evolutions récentes et perspectives Etude randomisée de phase II/III: PRODIGE 19- FFCD ADCI002- PHRC 2011 PI: Pr C Mariette/G Piessen Flowchart 4 semaines max 4 à 6 semaines 6 à 12 semaines 3 à 4 semaines Inclusion Randomisation Bras A Début chimiothérapie néo-adjuvante Bilan de réévaluation Chirurgie Début chimiothérapie adjuvante Chirurgie Début chimiothérapie adjuvante /4 mois, 3 ans Bilan de pré-inclusion 4 semaines max Bras B 6 à 12 semaines Chimiothérapie ECF

49 Evaluation des traitements péritonéaux A visée curative CHIP : 1,5 patients/centre/an PCI limité <12, bon état général Immunotherapy : IIPOP : Role du Catumaxomab en intra péritonéla après chirurgie de cytoréduction (phase I/II), IP : Dr D Elias, IGR Prophylactique GASTRICHIP : Esssai randomisé de phase III comparant chirurgie seule vs. Chirurgie+CHIP Cancer estomac ct3 ou cn+, IP : Pr O Glehen, CHU Lyon Sud Glehen, Ann Surg Oncol, 2010 Yang, Ann Surg Oncol 2011 Goere, BMC Cancer 2014 Enseignements de Chirurgie Générale Viscérale et Glehen, Digestive BMC Cancer 2014

50 SURGIGAST Impact de l exérèse du primitif sur la survie globale dans l adénocarcinome Patients ASA 1 ou 2, opérables, naïfs de tout traitement, avec une maladie métastatique limitée (un seul site métastatique) et non évolutive sous chimiothérapie REGATTA trial, Yang ASCO 2015 M+ : Foie ou Peritoine or Gg PHRC 2014, IP Pr C Mariette Pas de bénéfice à une gastrectomie palliative

51 Evolutions récentes et perspectives Asie KLASS : celio vs laparo G partielle: petite (1), avancées (2) et G totale (3) Prodigy : CT neoadju et adj vs rien et adj JCOG0210 : phase II dédiée linite Association CT-RCT CRITICS trial: CT (ECC) chir D1+ CT vs. CT chird1+ RCT (capecisplat) Recrutement fini, analyse intermédiaire ok 85% CT préop, 77% résection, 62% débutent postop (20% dropout ++ progression) RCT néoadjuvante TOP GEAR study: MAGIC vs. 2ECF puis RCT néoadjuvante En cours (180 patients recrutés) CRITICS 2

52 Messages clés Eradication HP, formes familiales Résection complète avec curage D2 sans splénopancréatectomie Place des traitements péri-opératoires bien établie Chimiothérapie périopératoire Evolution Approche personnalisée Rôle de la RT? Prise en charge de la maladie péritonéale