Cancer du poumon: LES THERAPIES CIBLEES

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1 LES INCONTOURNABLES EN CANCEROLOGIE Cancer du poumon: LES THERAPIES CIBLEES Dr Michaël Duruisseaux, Pr Denis Moro Sibilot Unité d Oncologie Thoracique Clinique de Pneumologie Hôpital Michallon, CHU de Grenoble

2 EGFR muté ITK de première génération AFATINIB (GIOTRIF ) ALK réarrangé CRIZOTINIB (XALKORI ) Inhibiteurs de deuxième génération ROS1 HER2 muté BRAF V600E PD-1/PD-L1

3 Biomarqueurs France Biomarqueurs : résultats (n = 9 911) 0,8 0,9 Mut act EGFR 9,5 Mut res EGFR Mut HER2 53,8 27 Mut KRAS Mut BRAF Mut PI3K Réarrangement ALK 1,7 Inconnu/autres 3,7 2,6 Résultats exprimés en % des données disponibles. Barlési ASCO 2013

4 Biomarqueurs France Fumeurs Non-fumeurs EGFR act EGFR resist KRAS BRAF ALK PI3K HER Inconnu Biomarqueurs en fonction du tabagisme (n = 9 911*) Barlési ASCO 2013

5 EGFR muté ITK de première génération AFATINIB (GIOTRIF ) ALK réarrangé CRIZOTINIB (XALKORI ) Inhibiteurs de deuxième génération ROS1 HER2 muté BRAF V600E PD-L1

6 EGFR mutés Inhibiteurs des tyrosine Kinases de l EGFR (ITK EGFR) CT type P + 3 e G Cinq essais de phase III, Gefitinib et Erlotinib Non epidermoide Stade IV EGFR muté 1ere ligne R ITK EGFR CT Doublet à base de sel de platine CROSS OVER Survie sans Progression Mok NEJM 2009, Mitsudomi Lancet 2010, Maemondo NEJM 2010, Zhou Lancet Oncol 2011, Rosel Lancet Oncol 2012

7 EGFR mutés Auteur Pop. n ITK CT Reponse (%) SSP (mois) SG (mois) Mok Asie 261 G Pac 71 vs 47 9,5 vs 6,3 21,6 vs 21,9 Mitsudomi Asie 172 G Doc 62 vs 32 9,6 vs 6,6 35,5 vs 38,8 Maemondo Asie 228 G Pac 74 vs 31 10,8 vs 5,4 27,7 vs 26,6 Zhou Asie 154 E Gem 83 vs 36 13,1 vs 4,6 22,7 vs 28,9 Rosell Europe 173 E Doc/Gem 58 vs 15 9,7 vs 5,2 19,3 vs 19,5 Mok NEJM 2009, Mitsudomi Lancet 2010, Maemondo NEJM 2010, Zhou Lancet Oncol 2011, Rosel Lancet Oncol 2012

8 EGFR mutés Auteur Pop. n ITK CT Reponse (%) SSP (mois) SG (mois) Mok Asie 261 G Pac 71 vs 47 9,5 vs 6,3 21,6 vs 21,9 Mitsudomi Asie 172 G Doc 62 vs 32 9,6 vs 6,6 35,5 vs 38,8 Maemondo Asie 228 G Pac 74 vs 31 10,8 vs 5,4 27,7 vs 26,6 Zhou Asie 154 E Gem 83 vs 36 13,1 vs 4,6 22,7 vs 28,9 Rosell Europe 173 E Doc/Gem 58 vs 15 9,7 vs 5,2 19,3 vs 19,5 Mok NEJM 2009, Mitsudomi Lancet 2010, Maemondo NEJM 2010, Zhou Lancet Oncol 2011, Rosel Lancet Oncol 2012

9 EGFR mutés Auteur Pop. n ITK CT Reponse (%) SSP (mois) SG (mois) Mok Asie 261 G Pac 71 vs 47 9,5 vs 6,3 21,6 vs 21,9 Mitsudomi Asie 172 G Doc 62 vs 32 9,6 vs 6,6 35,5 vs 38,8 Maemondo Asie 228 G Pac 74 vs 31 10,8 vs 5,4 27,7 vs 26,6 Zhou Asie 154 E Gem 83 vs 36 13,1 vs 4,6 22,7 vs 28,9 Rosell Europe 173 E Doc/Gem 58 vs 15 9,7 vs 5,2 19,3 vs 19,5 Mok NEJM 2009, Mitsudomi Lancet 2010, Maemondo NEJM 2010, Zhou Lancet Oncol 2011, Rosel Lancet Oncol 2012

10 EGFR mutés Auteur Pop. n ITK CT Reponse (%) SSP (mois) SG (mois) Mok Asie 261 G Pac 71 vs 47 9,5 vs 6,3 21,6 vs 21,9 Mitsudomi Asie 172 G Doc 62 vs 32 9,6 vs 6,6 35,5 vs 38,8 Maemondo Asie 228 G Pac 74 vs 31 10,8 vs 5,4 27,7 vs 26,6 Zhou Asie 154 E Gem 83 vs 36 13,1 vs 4,6 22,7 vs 28,9 Rosell Europe 173 E Doc/Gem 58 vs 15 9,7 vs 5,2 19,3 vs 19,5 Mok NEJM 2009, Mitsudomi Lancet 2010, Maemondo NEJM 2010, Zhou Lancet Oncol 2011, Rosel Lancet Oncol 2012

11 EGFR mutés Absence de gain en Survie Globale Non epidermoide Stade IV EGFR muté 1ere ligne R ITK EGFR CT Doublet à base de sel de platine CROSS OVER Pemetrexed Maintenance Bevacizumab

12 EGFR muté ITK de première génération AFATINIB (GIOTRIF ) ALK réarrangé CRIZOTINIB (XALKORI ) Inhibiteurs de deuxième génération ROS1 HER2 muté BRAF V600E PD-L1

13 EGFR mutés AFATINIB (GIOTRIF ) Inhibiteurs HER1(EGFR)/HER2/HER4/DIMERES Irréversible HER1 Activité contre mutation de résistance T790M

14 EGFR mutés AFATINIB (GIOTRIF ) LUX LUNG 7 Adenocarcinome PS 0 ou 1 EGFR muté 1ere ligne Asie/Europe/Ameriqu e/australie R 2:1 AFATINIB 40mg/j Cisplatine: 75 mg/m 2 Pemetrexed: 500 mg/m 2 3 semaines Progression Objectif principal: Survie sans Progression Objectifs secondaires: Réponse Controle Survie Globale Qualité de Vie Sequist JCO 2013

15 EGFR mutés AFATINIB (GIOTRIF ) Sequist JCO 2013

16 EGFR mutés AFATINIB (GIOTRIF ) Auteur Pop. n ITK CT Reponse (%) SSP (mois) SG (mois) Mok Asie 261 G Pac 71 vs 47 9,5 vs 6,3 21,6 vs 21,9 Mitsudomi Asie 172 G Doc 62 vs 32 9,6 vs 6,6 35,5 vs 38,8 Maemondo Asie 228 G Pac 74 vs 31 10,8 vs 5,4 27,7 vs 26,6 Zhou Asie 154 E Gem 83 vs 36 13,1 vs 4,6 22,7 vs 28,9 Rosell Europe 173 E Doc/Gem 58 vs 15 9,7 vs 5,2 19,3 vs 19,5 Sequist Asie/ Caucas 345 A Pem 56 vs 23 11,1 vs 6,9 Non atteinte

17 EGFR mutés AFATINIB (GIOTRIF ) Auteur Pop. n ITK CT Reponse (%) SSP (mois) SG (mois) Mok Asie 261 G Pac 71 vs 47 9,5 vs 6,3 21,6 vs 21,9 Mitsudomi Asie 172 G Doc 62 vs 32 9,6 vs 6,6 35,5 vs 38,8 Maemondo Asie 228 G Pac 74 vs 31 10,8 vs 5,4 27,7 vs 26,6 Zhou Asie 154 E Gem 83 vs 36 13,1 vs 4,6 22,7 vs 28,9 Rosell Europe 173 E Doc/Gem 58 vs 15 9,7 vs 5,2 19,3 vs 19,5 Sequist Asie/ Caucas 345 A Pem 56 vs 23 11,1 vs 6,9 Non atteinte

18 EGFR mutés AFATINIB (GIOTRIF ) Auteur Pop. n ITK CT Reponse (%) SSP (mois) SG (mois) Mok Asie 261 G Pac 71 vs 47 9,5 vs 6,3 21,6 vs 21,9 Mitsudomi Asie 172 G Doc 62 vs 32 9,6 vs 6,6 35,5 vs 38,8 Maemondo Asie 228 G Pac 74 vs 31 10,8 vs 5,4 27,7 vs 26,6 Zhou Asie 154 E Gem 83 vs 36 13,1 vs 4,6 22,7 vs 28,9 Rosell Europe 173 E Doc/Gem 58 vs 15 9,7 vs 5,2 19,3 vs 19,5 Sequist Asie/ Caucas 345 A Pem 56 vs 23 11,1 vs 6,9 Non atteinte

19 EGFR mutés AFATINIB (GIOTRIF ) Auteur Pop. n ITK CT Reponse (%) SSP (mois) SG (mois) Mok Asie 261 G Pac 71 vs 47 9,5 vs 6,3 21,6 vs 21,9 Mitsudomi Asie 172 G Doc 62 vs 32 9,6 vs 6,6 35,5 vs 38,8 Maemondo Asie 228 G Pac 74 vs 31 10,8 vs 5,4 27,7 vs 26,6 Zhou Asie 154 E Gem 83 vs 36 13,1 vs 4,6 22,7 vs 28,9 Rosell Europe 173 E Doc/Gem 58 vs 15 9,7 vs 5,2 19,3 vs 19,5 Sequist Asie/ Caucas 345 A Pem 56 vs 23 11,1 vs 6,9 Non atteinte

20 EGFR mutés AFATINIB (GIOTRIF ) Auteur Pop. n ITK CT Reponse (%) SSP (mois) SG (mois) Mok Asie 261 G Pac 71 vs 47 9,5 vs 6,3 21,6 vs 21,9 Mitsudomi Asie 172 G Doc 62 vs 32 9,6 vs 6,6 35,5 vs 38,8 Maemondo Asie 228 G Pac 74 vs 31 10,8 vs 5,4 27,7 vs 26,6 Zhou Asie 154 E Gem 83 vs 36 13,1 vs 4,6 22,7 vs 28,9 Rosell Europe 173 E Doc/Gem 58 vs 15 9,7 vs 5,2 19,3 vs 19,5 Sequist Asie/ Caucas 345 A Pem 56 vs 23 11,1 vs 6,9 Non atteinte

21 Diarrhées (grade) EGFR mutés AFATINIB (GIOTRIF ) Rash (grade) Paronychie (grade) Stomatite (grade) AMM Européenne 1ere ligne Adénocarcinome muté EGFR Arret Auteur IT K Tout (%) 3 (%) Tout (%) 3 (%) Tout (%) 3 (%) Tou t (%) 3 (%) Mitsudomi E NR NR 6 Maemondo E Zhou A ,7 8 Rosell A NR 5,4 NR 14,6 NR NR 5,4 5,9

22 EGFR mutés AFATINIB (GIOTRIF ) AMM Européenne: 1ere ligne Adenocarcinome muté EGFR Position par rapport Erlotinib et Gefitinib? Comparaison direct: Essai Lux Lung 7 Gefitinib vs Afatinib A la rechute après Erlotinib et Gefitinib?

23 EGFR muté ITK de première génération AFATINIB (GIOTRIF ) ALK réarrangé CRIZOTINIB (XALKORI ) Inhibiteurs de deuxième génération ROS1 HER2 muté BRAF V600E PD-L1

24 ALK Rearrangé CRIZOTINIB (XALKORI ) Sasaki CCR 2011

25 ALK Rearrangé CRIZOTINIB (XALKORI ) CT 2 e Ligne (Pem, Doc) PROFILE 1007 CBNPC PS 0, 1 ou 2 ALK réarrangé Apres échec CT à base de platine R Crizotinib 250mg/12heures Pemetrexed: 500 mg/m 2 3 semaines Ou Docetaxel: 75 mg/m2 3 semaines Progression Shaw NEJM 2013

26 ALK Rearrangé CRIZOTINIB (XALKORI ) Survie sans progression 7,7 vs 3,0 mois Survie globale non atteinte 20 mois!!! Shaw NEJM 2013

27 EGFR muté ITK de première génération AFATINIB (GIOTRIF ) ALK réarrangé CRIZOTINIB (XALKORI ) Inhibiteurs de deuxième génération ROS1 HER2 muté BRAF V600E PD-L1

28 ALK Rearrangé Resistance au CRIZOTINIB (XALKORI ) Mutation de résistance Apparition de M cérébrales Inhibiteurs de ALK de 2 e génération Sasaki CCR 2011

29 ALK Rearrangé Meilleure variation depuis inclusion (%) Resistance au CRIZOTINIB (XALKORI ) Activité marquée du LDK378 chez les patients avec CBNPC avancé ALK+ Événements SSP Traitement antérieur par crizotinib Naïfs de crizotinib -100 Shaw ASCO 2013

30 EGFR muté ITK de première génération AFATINIB (GIOTRIF ) ALK réarrangé CRIZOTINIB (XALKORI ) Inhibiteurs de deuxième génération ROS1 HER2 muté BRAF V600E PD-L1

31 ROS1 Efficacité du CRIZOTINIB (XALKORI ) 40 patients inclus au 01/04/2013 Age médian 51 ans 80% non fumeurs/ 20% anciens fumeurs 39 adénocarcinomes/ 1 carcinome peu différencié Programme AcSé Ou ASCO 2013

32 EGFR muté ITK de première génération AFATINIB (GIOTRIF ) ALK réarrangé CRIZOTINIB (XALKORI ) Inhibiteurs de deuxième génération ROS1 HER2 muté BRAF V600E PD-L1

33 HER 2 muté Série 60 patients avec mutations activatrices 51 % de stade IV Age Médian (années) 60,4 Femme (%) 69 Non fumeur (%) 52 Métastases pulmonaire (%) Métastases Multi-organes (%) Anti-HER2 (Trastuzumab) 22 patients: Reponse 50% Contrôle 82% Mazières JCO 2013

34 Ouverture Essai phase II HER 2 muté NERATINIB +/- TEMSIROLIMUS CBNPC PS 0, 1 ou 2 HER 2 muté Apres échec d au moins une ligne CT à base de platine Non traité par TKI R NERATINIB 240mg/j NERATINIB 240mg/j + TEMSIROLIMUS 8mg/j Taux de Réponse Mazières JCO 2013

35 EGFR muté ITK de première génération AFATINIB (GIOTRIF ) ALK réarrangé CRIZOTINIB (XALKORI ) Inhibiteurs de deuxième génération ROS1 HER2 muté BRAF V600E PD-L1

36 BRAF V600E DABRAFENIB Inhibiteur de BRAF, actif sur la kinase V600E Activité demontrée dans les mélanomes mutés V600E CBNPC non épidermoïde Mutation BRAF V600E CT 1 ligne PS 0 à 2 Étape 1 (n = 20) Dabrafénib150 mg x 2 Étape 2 (n = 20) Planchard ASCO 2013

37 BRAF V600E DABRAFENIB Meilleure réponse objective *** *** *** Meilleure réponse confirmée Statut tabagique RP Stabilité Progression * ** ** Taux de réponse objective 40 % pour les 20 premiers patients * ** *** ** ** * Non-fumeur ** Fumeur 40 PA Fumeur > 40 PA * ** * ** ** * a 3 patients ne sont pas dans le schéma : 1 progression à J6, et 2 arrêts du traitement par EI sévères avant le bilan Planchard ASCO 2013

38 EGFR muté ITK de première génération AFATINIB (GIOTRIF ) ALK réarrangé CRIZOTINIB (XALKORI ) Inhibiteurs de deuxième génération ROS1 HER2 muté BRAF V600E PD-L1

39 PD-L1 Etude du MPDL3280A, anticorps anti PD-L1 dans les cancers localement avancés et métastatiques Essai phase I avec escalade de dose ADC (n=40) EPI (n=11) PS 0 ou 1 Taux de réponse objective (évaluables n=41) PD-L1 positifs taux de réponse PD-L1 négatifs taux de réponse 22 % (9/41) (ADC=19%; Epi=33%) 80 % (4/5 testés) 14 % (4/28 testés) Spigel ASCO 2013

40 Remerciements Pr Denis Moro Sibilot Dr Linda Sakhri Dr Anne Claire Toffart Dr Pascale Guillem Mme Alice Lacroix Pr Christophe Pison