Customized treatment in advanced lung cancer: impact of histology and molecular biology

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1 Éléments de la personnalisation thérapeutique dans le cancer broncho-pulmonaire avancé : de l histologie à la biologie moléculaire Customized treatment in advanced lung cancer: impact of histology and molecular biology L. Bigay-Game*, J. Mazières* * Service de pneumologie, clinique des voies respiratoires, hôpital Larrey, CHU de Toulouse ; Inserm U563, université de Toulouse-III (Paul- Sabatier). Le traitement du cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) se trouve, en 2011, à un moment charnière. D un traitement standardisé au début des années 2000, comportant un des quatre doublets associant sel de platine et molécule de troisième génération globalement équivalents, en termes de résultats, à une médiane de survie aux alentours de 8 mois, on s oriente progressivement vers un traitement de plus en plus personnalisé, essentiellement basé sur le type histologique et les biomarqueurs biologiques. Ces traitements, administrés à des patients sélectionnés, sont associés à des taux de réponse bien supérieurs et, dans une moindre mesure, à des bénéfices en termes de survie globale (SG). L enthousiasme qui accompagne le développement de ces nouvelles molécules ne doit pas dispenser d une analyse rigoureuse des données. Nous rapportons ici les principales données en rapport avec la personnalisation du traitement du cancer bronchique. Personnalisation sur l anatomopathologie Antiangiogénique et type histologique Ces dernières années, le bévacizumab, anticorps monoclonal dirigé contre le facteur de croissance de l endothélium vasculaire (Vascular Endothelial Growth Factor [VEGF]), est apparu comme une nouvelle arme thérapeutique en première ligne métastatique dans les CBNPC non épidermoïdes, en association avec une bithérapie à base de sels de platine. Dans l essai initial de phase II, le bévacizumab a été évalué chez 99 patients, tous types histologiques confondus. Suite à la survenue de 4 hémoptysies fatales chez des patients présentant une histologie épidermoïde associée à une tumeur proximale, le développement du bévacizumab s est limité aux CBNPC non épidermoïdes (1). Plus récemment, dans l essai BRIDGE, étude de phase II à un bras, J.D. Hainsworth et al. ont cherché à évaluer si l association retardée (au troisième cycle) du bévacizumab avec une chimiothérapie par carboplatine + paclitaxel chez des patients présentant une histologie épidermoïde, mais sans facteurs de risque hémorragique à l inclusion, pouvait réduire le risque de survenue d accidents hémorragiques pulmonaires. Un patient a eu un accident hémorragique de grade supérieur ou égal à 3. Compte tenu du faible nombre de patients inclus, les auteurs ont conclu que l utilisation du bévacizumab dans les CBNPC épidermoïdes ne pouvait être envisagée que dans le cadre de la recherche clinique (2). Les études randomisées de phase III ECOG 4599 (Eastern Cooperative Oncology Group) et AVAiL 382 La Lettre du Cancérologue Vol. XX - n 6 - juin 2011

2 Points forts Il n existe pas le cancer bronchique mais bien des cancers bronchiques avec des sous-groupes histologiques et moléculaires ayant une signification pronostique et prédictive. Les dernières autorisations de mise sur le marché de traitements antitumoraux en oncologie thoracique sont conditionnées par le type histologique ou la présence d anomalies moléculaires. Des résultats très prometteurs sont enregistrés chez certains patients porteurs d une anomalie génétique (mutations de l EGFR, translocation de ALK pour les plus connues) et bénéficiant de thérapies ciblant ces anomalies. Au-delà de l enthousiasme accompagnant ces résultats, l évaluation du bénéfice par une recherche clinique adaptée est indispensable. Les nouveaux algorithmes décisionnels en oncologie thoracique doivent désormais intégrer ces éléments (type anatomopathologique, anomalies moléculaires) afin d optimiser la prise en charge. Mots-clés Cancer bronchique Thérapie ciblée Anatomopathologie EGFR EML4-ALK (Avastin in lung cancer), portant sur une cohorte de CBNPC non épidermoïdes, ont montré que le bévacizumab associé à une bithérapie apportait un bénéfice significatif en termes de SG pour le premier (3) et de survie sans progression (SSP) pour le second (4) comparativement au bras standard. Une méta-analyse récente a été rapportée à l ESMO en 2010 et a permis d éclaircir la place à faire au bévacizumab dans l arsenal thérapeutique de première ligne. Regroupant patients, elle a montré un bénéfice significatif en termes de SG et de SSP quand le bévacizumab était associé à une bithérapie à base de platine. Il n a pas été montré de supériorité d une posologie sur l autre (7,5 versus 15 mg/kg). Le risque de progression a été réduit de 28 % et le risque de décès de 10 %. L analyse des toxicités a montré que le bévacizumab augmentait significativement le risque de survenue d une protéinurie, d une hypertension artérielle, d accidents hémorragiques et d une neutropénie fébrile. Qu en est-il de l efficacité du bévacizumab associé à la chimiothérapie en fonction de l histologie dans les CBNPC non épidermoïdes? Les données de la cohorte ARIES, rapportées à l ESMO en 2010 par J. Brahmer et al. (5), ont montré que les résultats en termes de SSP et de SG étaient comparables. En effet, la SSP et la SG étaient respectivement de 6,8 et 13,7 mois pour les adénocarcinomes (n = 1 361), de 6,3 et 12 mois pour les carcinomes indifférenciés (n = 391) et de 6,1 et 11,2 mois pour les carcinomes à grandes cellules (n = 87). Certains antiangiogéniques oraux ayant pour point commun l inhibition de l activité tyrosine kinase (ITK) du VEGFR, deux d entre eux, dont le sorafénib, ont été évalués dans les différents types histologiques de CBNPC. L étude ESCAPE a comparé l efficacité d une bithérapie par carboplatine + paclitaxel associée ou non au sorafénib (6). Dans le sous-groupe des patients atteints de CBNPC épidermoïdes recevant le sorafénib, la SG était inférieure à celle du groupe traité par bithérapie seule, alors que, dans le groupe des CBNPC non épidermoïdes recevant du sorafénib, il n y avait pas de différence en termes de SG ou de SSP. Devant ces résultats, le sous-groupe des CBNPC épidermoïdes initialement inclus dans l étude NEXUS a été retiré. Cette étude évaluait une bithérapie par cisplatine + gemcitabine avec ou sans sorafénib chez 722 patients présentant un CBNPC de stades IIIB et IV. Dans le groupe traité par sorafénib, il n a pas été observé d amélioration de la SG, mais U. Gatzemeier et al. (7) ont conclu à une amélioration de la SSP et du temps jusqu à progression. Actuellement, le bévacizumab reste le seul antiangiogénique ayant l autorisation de mise sur le marché en première ligne métastatique dans le CBNPC, avec une prescription exclusivement guidée par l anatomopathologie et réservée aux CBNPC non épidermoïdes. Nous ne disposons pas, pour le moment, de marqueurs cliniques ou biologiques qui pourraient nous permettre de mieux identifier les patients potentiellement répondeurs. Pémétrexed et type histologique Les premières données concernant l histoguidage de la chimiothérapie ont été apportées par G.V. Scagliotti et al. avec les résultats d une étude de phase III randomisée, de non-infériorité, menée chez patients présentant un CBNPC de stade IIIB ou IV, où il a été montré un bénéfice statistiquement significatif en termes de SG chez les patients présentant un adénocarcinome ou un carcinome à grandes cellules, traités par cisplatine + pémétrexed versus cisplatine + gemcitabine (n = 847 ; 12,6 versus 10,9 mois) [8]. Ce résultat mérite d être analysé avec prudence, car il s agit d une analyse de sous-groupe sans ajustement de la valeur p pour les analyses multiples. L histologie comme facteur prédictif de l efficacité du pémétrexed dans les CBNPC non épidermoïdes a également été démontrée dans son indication en seconde ligne (versus docétaxel) ainsi qu en traitement de maintenance (versus placebo), que ce soit en termes de SG ou de SSG (9). Une des raisons de la moindre efficacité du pémétrexed dans les CBNPC épidermoïdes pourrait être l existence d une forte expression dans ces tumeurs de la thymidylate synthase, enzyme cible de cette molécule (9). Cependant, nous ne disposons actuellement pas d une technique fiable et reproductible permettant de l utiliser en routine. Highlights Non-small-cell lung cancer (NSCLC) is a heterogeneous disease. The most significant development in recent years was the discovery of activated EGFR mutations and ALK translocation. Personalized therapy improve treatment outcomes by identification of a specific genotypic anomaly and targetspecific therapy. Pathological subtype and biomarkers should now be integrated in decision-making and management of lung cancer. Keywords Lung cancer Targeted therapy Anatomopathology EGFR EML4-ALK La Lettre du Cancérologue Vol. XX - n 6 - juin

3 Éléments de la personnalisation thérapeutique dans le cancer broncho-pulmonaire avancé : de l histologie à la biologie moléculaire Tableau I. Cibles moléculaires du cancer bronchique. Cas particulier des cancers épidermoïdes Alors que les adénocarcinomes font l objet de multiples recherches et publications en termes de traitements ciblés, les carcinomes épidermoïdes manquent encore cruellement de cibles thérapeutiques, bien que l inhibition de certaines voies telles que celles de l IGF-1R (Insulin-like Growth Factor type 1 Receptor) et du FGFR1 (Fibroblast Growth Factor Receptor) soit en cours d évaluation. Les résultats concernant les anti-igf-1r, prometteurs en phase II, se sont néanmoins révélés décevants en phase III. Cas particulier du carcinome bronchiolo-alvéolaire La classification OMS des adénocarcinomes bronchiques a fait l objet, début 2011, d une révision modifiant la définition du carcinome bronchioloalvéolaire (CBA). Toutefois, la distinction entre les types mucineux, non mucineux ou mixte (mucineux et non mucineux) persiste. Les formes mucineuses sont plus fréquemment observées chez les non-fumeurs, n expriment le plus souvent pas le facteur de transcription thyroïdienne (TTF1) et ne présentent pas de mutation du récepteur au facteur de croissance épidermique (Epidermal Growth Factor Receptor [EGFR]), mais pourraient montrer une expression préférentielle de l IGFR et une fréquence élevée de mutations de l oncogène KRAS, y compris chez les non-fumeurs. Les formes non mucineuses Oncogenèse Addiction oncogénique Mécanisme inconnu expriment, elles, le plus souvent le TTF1 et sont fréquemment mutées pour l EGFR. Ces caractéristiques ont conduit, pour les formes étendues de CBA, à évaluer des traitements reposant sur la chimiothérapie et les ITK de l EGFR. L étude de phase II menée par l Intergroupe français de pneumo-cancérologie (IFCT 04-01) a évalué l efficacité et la tolérance d un traitement par géfitinib (250 mg/j) chez 88 patients chimio-naïfs présentant une forme diffuse de CBA. J. Cadranel et al. ont conclu à une différence en termes de SG et de SSP (11,3 versus 2,6 mois) dans les formes non mucineuses comparativement aux formes mucineuses, sans qu il soit possible de dire si elle est due au pronostic différent des deux pathologies ou liée à l activité différentielle du géfitinib (10). La chimiothérapie, et notamment le paclitaxel, a également fait l objet d études de phase II, avec une tolérance acceptable et une SSP de respectivement 5,0 et 2,2 mois dans les formes mucineuses et non mucineuses (11, 12). Le type non mucineux constitue donc un facteur prédictif et pronostique de meilleure réponse ou d augmentation de la SSP chez les patients traités par ITK de l EGFR. Personnalisation sur la biologie moléculaire L oncogenèse du cancer bronchique est de mieux en mieux connue. On retiendra des derniers travaux l importance du phénomène d addiction oncogénique. On retrouve deux grands types d anomalies moléculaires dans les tumeurs : les mutations motrices, à opposer aux mutations passagères. Le terme moteur implique qu elles sont essentielles pour le maintien du phénotype tumoral. En conséquence, le ciblage de ces mutations devrait être plus efficace (tableau I). Approuvé En cours d exploration Mutation de l EGFR (erlotinib, géfitinib) Translocation de ALK Angiogenèse (bévacizumab) Anti-IGF-1R La voie de l EGFR Commentaires Mutation de HER2 Mutation de BRAF Activation de PI3K-AKT Mutation de C-Kit Mutation de FGF-R μ Mutation de HGF Événements rares Fort taux de réponse attendu Développement de résistances Proapoptotiques Cétuximab Inhibiteurs de transduction du signal Inhibiteurs du protéasome Événements plus fréquents Bénéfices plus faibles Association avec une chimiothérapie ou d autres agents Parmi les différents marqueurs biologiques actuellement à notre disposition, l EGFR est sans doute le plus étudié. La voie de signalisation du récepteur de l EGF est fréquemment activée dans les cancers bronchiques et contrôle les mécanismes d apoptose, de prolifération cellulaire, de transformation et d angiogenèse, ce qui en fait une cible thérapeutique de choix. Des petites molécules inhibitrices de la fonction ITK de l EGFR ont ainsi été développées. Parmi elles, le géfitinib et l erlotinib ont montré leur intérêt chez les patients métastatiques mutés pour 384 La Lettre du Cancérologue Vol. XX - n 6 - juin 2011

4 l EGFR en première ligne et, quel que soit le statut mutationnel, en deuxième ou troisième ligne (13). On connaît, depuis 2004, l importance des mutations se produisant dans la partie du gène codant pour le domaine tyrosine kinase du récepteur, dont la présence est associée à une meilleure réponse aux ITK. Des essais cliniques ont récemment validé l intérêt d utiliser les ITK en première ligne thérapeutique chez les patients porteurs de ces mutations. R. Rosell et al. ont rapporté un taux de réponse de 70,6 %, un taux de contrôle de la maladie de 89,8 %, une SSP de 14 mois et une SG de 27 mois chez des patients mutés traités par erlotinib (14). T.S. Mok et al. ont rapporté un bénéfice en termes de SSP du géfitinib comparativement à une bichimiothérapie (13). Ce bénéfice concerne exclusivement les patients porteurs de mutations de l EGFR. T. Mitsudomi et al. (15) et M. Maemondo et al. (16) ont également rapporté très récemment la supériorité du géfitinib en comparaison à une chimiothérapie chez les patients mutés. Les premiers rapportent une SSP de 9,2 versus 6,3 mois chez les patients traités par cisplatine et docétaxel ; les seconds rapportent une SSP de 10,8 versus 5,4 mois chez les patients traités par carboplatine et paclitaxel. Néanmoins, le bénéfice, majeur en termes de SSP, peine à se retrouver en termes de SG. Cela est probablement dû à des effectifs insuffisants et à l utilisation des ITK dans des lignes ultérieures de traitement chez les patients initialement traités par chimio thérapie. Néanmoins, un certain nombre de patients sont résistants aux ITK de l EGFR malgré la présence de mutations activatrices, et la totalité des patients traités par ces molécules développe une résistance secondaire dans des délais variables. La voie EML4-ALK Une autre voie associée à une anomalie moléculaire motrice a été récemment mise en évidence : il s agit de la translocation EML4-ALK. Des inversions chromosomiques se produisent dans 4 à 5 % des cancers bronchiques et aboutissent à la formation d un gène de fusion entre le domaine actif de la kinase ALK1 et EML4, ce qui entraîne une activation constitutionnelle de la kinase ALK, dont le rôle sur la prolifération cellulaire et l inhibition de l apoptose est bien connu. Cette anomalie est le plus souvent rapportée dans les adénocarcinomes bronchiques, chez des patients non fumeurs ou anciens fumeurs. L intérêt d un inhibiteur de c-met, le crizotinib, qui s est ensuite révélé être un inhibiteur puissant de ALK-EML4, a été récemment rapporté (17). Ces résultats sont tellement impressionnants qu un essai de phase III vient de débuter sans qu une phase II ait été réalisée. Très récemment, des mutations du gène codant pour ALK ont été mises en évidence, et sont associées à une résistance au crizotinib (18). 57 % 20 % 12 % 2 % Mutations KRAS Mutations EGFR Mutations PI3KCA Mutations HER2 exon 20 Mutations BRAF Translocation EML4-ALK Non déterminé à ce jour Figure 1. Classification moléculaire des cancers bronchiques (source : INCA, rapport biomarqueurs, 2010). Tableau II. Autorisation de mise sur le marché (AMM) des différentes molécules selon l histologie et les biomarqueurs. Molécule Sel de platine Vinorelbine Paclitaxel Docétaxel Gemcitabine Pémétrexed Bévacizumab Erlotinib Géfitinib Crizotinib À venir AMM large AMM/ anapath AM/ biologie Remarques Intérêt de l association carboplatine-paclitaxel dans les CBA Supériorité de l association CDDP-GMZ dans l essai Scagliotti dans les carcinomes épidermoïdes AMM : carcinome non épidermoïde en première et en deuxième ligne et maintenance AMM : non épidermoïde en première ligne en association avec un sel de platine Pas de restriction en deuxième ou en troisième ligne. Réservé aux EGFR muté en première ligne (AMM à venir) Réservé aux EGFR muté en première ligne Réservé aux translocations EML4-ALK en première, deuxième ou en troisième ligne. Pas d AMM. Sur ATU Les nouvelles AMM seront conditionnées par l identification de cibles moléculaires AMM : autorisation de mise sur le marché ; ATU : autorisation temporaire d utilisation ; CBA : carcinome bronchioloalvéolaire ; CDDP : cisplatine ; GMZ : Gemzar. La Lettre du Cancérologue Vol. XX - n 6 - juin

5 Éléments de la personnalisation thérapeutique dans le cancer broncho-pulmonaire avancé : de l histologie à la biologie moléculaire Traitement pour tous Traitement personnalisé Protéomique, etc. Micropuces ARNm, ARNmi, etc. Marqueurs biologiques : EGFR, KRAS, ALK, etc. Anatomopathologie : adénocarcinome, carcinome épidermoïde Clinique : PS, âge, sexe, etc (?) Figure 2. Schéma de la personnalisation du traitement du cancer bronchique. Les autres voies de signalisation motrices Au-delà des 2 voies précédemment détaillées de l EGFR et de ALK, d autres anomalies moléculaires sont probablement à l origine de mécanismes d addiction oncogénique et constituent des cibles idéales pour une inhibition spécifique. On citera les mutations de l HGF, de HER2, de BRAF, de c-kit et d IGF-1R (tableau I p. 384, figure 1 p. 385). Conclusion On démembre désormais le vaste groupe des cancers bronchiques en sous-groupes selon le type anatomopathologique et la présence d anomalies moléculaires. Au-delà de l aspect nosographique, ces données permettent le développement de molécules ciblées dont certaines ont fait récemment la preuve de leur efficacité (tableau II p. 385, figure 2). L avenir des traitements biologiques passe par la poursuite concomitante de l identification de nouvelles cibles biologiques, par l élaboration d inhibiteurs spécifiques et par leur validation par une recherche clinique adaptée. Références bibliographiques 1. Johnson DH, Fehrenbacher L, Novotny WF et al. Randomized phase II trial comparing bevacizumab plus carboplatin and paclitaxel with carboplatin and paclitaxel alone in previously untreated locally advanced or metastatic nonsmall-cell lung cancer. J Clin Oncol 2004;22(11): Hainsworth JD, Fang L, Huang JE et al. BRIDGE: an openlabel phase II trial evaluating the safety of bevacizumab + carboplatin/paclitaxel as first-line treatment for patients with advanced, previously untreated, squamous non-smallcell lung cancer. 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Sorafenib + gemcitabine/cisplatine versus gemcitabine/cisplatine alone in the first-line treatment of advanced non-small-cell lung cancer (NSCLC): phase III NSCLC research experience utilizing sorafenib (NEXUS) trial. Ann Oncol 2010; 21(Suppl.8). 8. Scagliotti GV, Parikh P, von Pawel J et al. Phase III study comparing cisplatin plus gemcitabine with cisplatin plus pemetrexed in chemotherapy-naive patients with advanced-stage non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2008;26(21): Scagliotti G, Brodowicz T, Shepherd FA et al. Treatment-by-histology interaction analyses in three phase III trials show superiority of pemetrexed in nonsquamous non-small-cell lung cancer. J Thorac Oncol 2011;6(1): Cadranel J, Garfield D, Lavolé A, Wislez M, Milleron B, Mayaud C. Lung cancer in HIV infected patients: facts, questions and challenges. Thorax 2006;61(11): Scagliotti GV, Smit E, Bosquee L et al. A phase II study of paclitaxel in advanced bronchioloalveolar carcinoma (EORTC trial 08956). Lung Cancer 2005;50(1): e Journée européenne de la sclérodermie 29 juin West HL, Crowley JJ, Vance RB et al. Advanced bronchioloalveolar carcinoma: a phase II trial of paclitaxel by 96-hour infusion (SWOG 9714): a Southwest Oncology Group study. Ann Oncol 2005;16(7): Mok TS, Wu YL, Thongprasert S et al. Gefitinib or carboplatin-paclitaxel in pulmonary adenocarcinoma. N Engl J Med 2009;361(10): Rosell R, Moran T, Queralt C et al. Screening for epidermal growth factor receptor mutations in lung cancer. N Engl J Med 2009;361(10): Mitsudomi T, Morita S, Yatabe Y et al. Gefitinib versus cisplatin plus docetaxel in patients with non-small-cell lung cancer harbouring mutations of the epidermal growth factor receptor (WJTOG3405): an open label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 2010;11(2): Maemondo M, Inoue A, Kobayashi K et al. Gefitinib or chemotherapy for non-small-cell lung cancer with mutated EGFR. N Engl J Med 2010;362(25): Kwak EL, Bang YJ, Camidge DR et al. Anaplastic lymphoma kinase inhibition in non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2010;363(18): Choi YL, Soda M, Yamashita Y et al. EML4-ALK mutations in lung cancer that confer resistance to ALK inhibitors. N Engl J Med 2010;363(18): Agenda Cette journée, organisée à l initiative et avec le soutien de la FESCA (Fédération européenne des associations de patients sclérodermiques : 16 pays membres à ce jour) a pour objectif d informer les malades et le grand public sur la maladie. Diverses manifestations, dont une conférence au Palais du Luxembourg à Paris le 29 juin de 14 à 18 h, sont organisées en Europe et dans toutes les grandes villes de France. Grâce au soutien financier de l Association des sclérodermiques de France (ASF), 80 protocoles de recherche ont été financés depuis 2000 pour plus d un million d euros. Tous les ans, l ASF lance un appel à projet de recherche afin de sélectionner des protocoles de recherche à financer (dossier téléchargeable sur le site). Renseignements :