Thérapies ciblées en oncologie

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1 Thérapies ciblées en oncologie Quelle place dans l arsenal thérapeutique en 2015? Angers, 5 mars 2015, Journées FMC Médecine Générale

2 De la biologie à la thérapie Comprendre pour traiter Hanahan, Cell, 2011

3 De la biologie à la thérapie La Cellule cancéreuse Le microenvironnement L angiogenèse La réponse immunitaire La Transduction du signal Le Cycle Cellulaire

4 Signalisation intracellulaire De la biologie à la pathologie VOIE MAPK HER1/HER2/Kit VEGFR Amplification Mutation activatrice Délétion VOIE PI3K/AKT PTEN Ras Raf Sos Mek Erk Grb2 Shc PI3K PIP2 mtor PIP3 PDK-1 AKT Bad/Bcl2 Facteurs Transcription Prolifération CyclineD Survie cellulaire

5 Cancer du sein et résistance à l hormonothérapie Blocage de m-tor Essai BOLERO : Exemestane +/- evérolimus

6 Angiogenèse :des acteurs et des cibles VEGF/VEGFR et les autres Bevacizumab Sunitinib Pazopanib Axitinib

7 Thérapies ciblées Nomenclature - DCI Les inhibiteurs intracellulaires = «les tinib» Les Anticorps monoclonaux = «les Mab» Adapted from Raymond et al. 2000

8 Angiogénèse Les inhibiteurs en pratique Cibles Agent Tumeurs Indication Toxicité VEGF R- VEGF R-PDGF C-kit Bevacizumab Aflibercept Sunitinib Axitinib, Pazopanib Sorafenib (large spectre) Colon Poumon Estomac Ovaire, col utérin, sein Rein Glioblastome TNE Colon Rein, GIST, TNE Rein Rein, sarcomes Rein, Hépatocarcinome M+ M+ EFFET CLASSE : HTA Hémorragies Perforations Insuffisance rénale Pas d indication, de bénéfice en adjuvant ++++

9 Ciblage à la carte Cible moléculaire Agent Tumeur Indications Voie C-KIT Imatinib, Sunitinib GIST, c-kit muté Adjuvant, M+ PO R- PDGF Imatinib Darrier Ferrand PO Rank-L Denosumab Tumeur à cellules géantes osseuse SC HER2 R-EGF ou HER1 Trastuzumab Pertuzumab T-DM1 Lapatinib Gefitinib, erlotinib Afatinib Sein, Estomac Sein HER2 amplifié /3+ Sein Sein Adjuvant, M+ M+ M+ M+ IV,SC IV IV PO Poumon, ADK, R-EGFmuté M+ PO PO ALK /ROS Crizotinib Poumon, ADK, ALK +, ROS+ M+ PO B RAF Vemurafenib Mélanome, BRAF muté V600E M+ PO m-tor Everolimus Temserolimus Rein, TNE, sein RH+ Rein M+ PO IV

10 Immunothérapie Le grand espoir (à suivre) Classe DCI Indication Anti CTLA4 Ipilimumab Mélanome Anti PD1 Nivolumab Lambrolizumab Mélanome (ATU) Poumon Anti PD1L

11 Thérapies ciblées en 2015 Tumeurs ORL et digestives Colon (adénocarcinome) Estomac (adénocarcinome) Anti HER1 (exprimé) AntiVEGF Anti HER2 (3+: 15-25%) Anti VEGFR2 Cetuximab, panimutumab Bevacizumab, aflibercept Regorafenib Trastuzumab (1 ère ligne) Ramucirumab (2 ème ligne) TNE (grêle, pancréas) Tumeurs stromales C-Kit Hepatocarcinomes R- somatostatine m-tor R-VEGF Lanréotide, octréotide (TNE) Evérolimus (pancréas, grêle) Sunitinib (pancréas) Imatinib, sunitinib, sorafenib, regorafeninib Sorafenib

12 Thérapies ciblées en 2015 Tumeurs thoraciques et ORL Poumon HER1 (muté) Erlotinib, gefitinib, afatinib, Bevacizumab, Thyroïde ORL ALK ROS Non epidermoïdes RET Anti HER1 (exprimé) Crizotinib, Ceritinib Crizotinib Bevacizumab Vandetanib Cetuximab

13 Thérapies ciblées en 2015 Tumeurs gynecologiques Sein HER2 amplifié (15-20%) Trastuzumab, pertuzumab TDM1 Lapatinib RE + (70%) Antiaromatases, fulvestrant Everolimus Ovaire Col utérin Triple négative (10%) BRCA mutée Tous BRCA mutée ou déficiente Anti PARP (essais) Bevacizumab, Pazopanib (maintenance) Olaparib (anti PARP) Bevacizumab (M+)

14 Thérapies ciblées en 2015 AUTRES Rein M-Tor TKI large spectre VEGF Temsirolimus, everolimus, Sunitinib, axitinib, pazopanib, Bevacizumab Mélanome B-RAF (40-50%) CTLA4 Vemurafenib, dabrafenib Ipilimumab Nivolumab, Lambrolizumab Sarcomes R-VEGF,PDGF-R Pazopanib

15 Thérapies ciblées Un traitement de la maladie métastatique INDICATIONS Métastatique Adjuvant Antiangiogéniques Bevacizumab oui non (colon,sein) Anti VEGFR oui non AntiEGFR/HER1 Cetuximab oui (colon, ORL) non (colon) AntiHER2 Erlotinib, gefitinib Oui (poumon) non Trastuzumab Pertuzumab oui oui (1 ère ligne) oui (sein) C-Kit Imatinib oui (1 ère ligne) oui (GIST) Immunothérapie (check point inhibiteur) Anti CTLA4 Anti PD1 oui (mélanome) oui (mélanome) Antiaromatases oui oui

16 Les grandes familles Immunothérapie - Anti CTLA4 - Anti PD1, PD1L Signalisation intracellulaire - Anti MEK, BRAF - Anti PI3K, mtor - Anti CDK4/6 Chimiothérapie conventionnelle Hormonothérapie - Antiaromatases - Antiandrogènes - Analogues somatostatine Angiogenèse - Anti VEGF - Anti VEGFR, PDGFR Signalisation membranaire - - Anti RTK (TKI)

17 Chimiothérapie et thérapies ciblées Monothérapie ou combinaisons ASSOCIATION AVEC LA CHIMIOTHERAPIE EXEMPLES INDICATIONS Anticorps monoclonaux OUI SYNERGIE OU ADDITIVITE Trastuzumab, Pertuzumab Bevacizumab Taxanes,autres FOLFOX,FOLFIRI Taxanes SEIN, ESTOMAC COLON, POUMON, SEIN, OVAIRE, COL UTERUS Cetuximab Panimutumab FOLFIRI/FOLFOX COLON, ORL, PEAU COLON Ramucirumab Taxane ESTOMAC TKI RAREMENT TOXICITE Lapatinib Capecitabine SEIN

18 Traitements systémiques des cancers Choix du traitement Sein Poumon Chimiothérapie Thérapies ciblées Fréquence cible FEC Docetaxel, paclitaxel Vinorelbine,capecitabine Eribuline Cisplatin,carboplatine Vinorelbine,pemetrexed Docetaxel,paclitaxel Tamoxifène,fulvestrant Antiaromatases (RH+) Trastuzumab,pertuzumab T-DM1(1 Bevacizumab Erlotinib,gefitinib,afatinib Crizotinib,ceritinib RH+, 60-70% Her2+,15-20% NE, EGFR muté, 9,5% NE, ALK transloqué, 3,7% Colon 5FU,oxaliplatin,irinotecan Bevacizumab Cetuximab,panimutumab Ovaire Carboplatine,paclitaxel Gemcitabine, Caelyx Bevacizumab Olaparib M+, 100% Ras sauvage, 40% BRCA muté,10% Prostate Docetaxel Cabazitaxel Agoniste LHRH Abiraterone,enzalutamide

19 Traitements systémiques des cancers Choix du traitement Chimiothérapie Thérapies ciblées Fréquence cible Rein Non Everolimus Sunitinib,sorafenib, pazopanib,axitinib, bevacizumab Estomac Cisplatine, oxaliplatine 5FU, capecitabine, irinotecan Bevacizumab Ramucizumab Trastuzumab Mélanome Dacarbazine,fotémustine Vemurafenib Ipilumumab Her2+++ Braf muté V600E,40% GIST non Imatinib,sunitinib Sorafenib,regorafenib Col utérus Cisplatine, carboplatine Paclitaxel,topotecan Bevacizumab

20 Les thérapies ciblées en 2015 Un développement croissant, une place grandissante Concrétisation de la personalisation des traitements Des succès indiscutables (sein HER2+ et RH+, GIST, poumon EGFR muté et ALK+) Une améliorations de la survie le plus souvent Un coût considérable, demain non supportable

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