CANCER DU COLON : CHIMIOTHERAPIE ADJUVANTE. Pr Julien Taïeb Hôpital Européen Georges Pompidou Université René Descartes, Paris V

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1 CANCER DU COLON : CHIMIOTHERAPIE ADJUVANTE Pr Julien Taïeb Hôpital Européen Georges Pompidou Université René Descartes, Paris V

2 DÉFINITION Cancer du côlon et du haut rectum (pôle inférieur de la tumeur sus-péritonéal) risque de rechute locale faible pas d indication à faire une radiothérapie Risque = rechute à distance Cancer du rectum (pôle inférieur de la tumeur sous-péritonéal) risque de rechute locale radiothérapie

3 BUT Eliminer les cellules tumorales résiduelles (micrométastases) persistantes après la chirurgie complète R0 (sans résidus microscopique) Améliorer la survie sans rechute et la survie globale

4 Taux de survie des cancers du colon New American Joint Committee on Cancer 6/7 ème édition Stade Survie à 5 ans I = T1 or T2, N0 93,2% IIa = T3, N0 87% IIb = T4a, N0 79% IIc = T4b, N0 58% IIIa = T1or T2, N1 83,4% IIIb = T3 or T4, N1 64,1% IIIc = Tx, N2 44,3%

5 Taux de survie des cancers du colon New American Joint Committee on Cancer 6/7 ème édition Stade Survie à 5 ans I = T1 or T2, N0 93,2% IIa = T3, N0 87% IIb = T4a, N0 79% IIc = T4b, N0 58% IIIa = T1or T2, N1 83,4% IIIb = T3 or T4, N1 64,1% IIIc = Tx, N2 44,3%

6 Chimiothérapie Adjuvante Indiquée dans les stade III (avec envahissement ganglionnaire) basée sur le 5 fluorouracile. 1989: 6 mois 5FU + lévamisole 1996: 6 mois 5FU + leucovorine 2003: 5FU continu (LV5FU2 ou 5FUCI) 1 Haller DG et al. Proc Am Soc Clin Oncol 17:256a, 1998 (abstr) 2 Wolmark N et al. J Clin Oncol 1999;17: O'Connell MJ et al. J Clin Oncol 1998;16: André T et al. J Clin Oncol, 2003; 21: Saini A et al. Br J Cancer 2003;88(12):

7 Les avancées récentes: les X-ACT (n=1987) fluoropyrimidines orales Capécitabine = XELODA NSABP C06 (n= 1953) Tegafur = UFT DFS 68, OS 78,7 % DFS p= ,9 HR = 0.87 (95% CI: ) % OS p = 0,88 78, Années DFS capecitabine 64.2% FU-LV 60.6% Années n Death FU-LV UFT-LV

8 Fluoropyrimidines Orales en Situation Adjuvante : Conclusions Fluoropyrimidines Orales ont la même efficacité que les schémas de 5FU bolus avec une plus grande simplicité d administration La capecitabine est mieux tolérée que le schéma de la Mayo Clinic sauf pour les syndromes mains-pieds Mort des schémas de 5FU bolus (Mayo Clinic et Roswell Park) Cassidy J, et al. Proc Am Clin Oncol 2004; 24: (abstr. 3509)

9 Les avancées récentes: L oxaliplatine Deux grands essais ont démontré l intérêt de cette molécule en situation adjuvante pour les stade III 1- l essai MOSAIC : FOLFOX 6 mois vs LV5FU2 6 mois (Europe) 2- l essai C07:

10 C- 07 et Mosaic: Bénéfice de l oxaliplatine 3y DFS Δ HR C % 4.9 % 0.79 Mosaic 78.2 % 5.3 % 0.77

11 C- 07 et Mosaic: Tolérance de l oxaliplatine Pas d augmentation des décès toxiques avec l oxaliplatine! Augmentation des toxicités sévères essentiellement hématologiques (PNN) Digestive (nausée/diarrhée) Induction d une toxicité neurologique spécifique à l oxaliplatine Surtoxicité chez les patients de plus de 70 ans?

12 MOSAIC : Neuropathie périphérique sensitive Suivi à long terme (n = 1123) Patients avec NPS (%) (66,2%) 624 Grade Grade Grade Grade (13,6%) (2,7%) (0,5%) 1 mois 6 mois 12 mois 18 mois 24 mois Données non disponibles pour 1,4% des patients à 1 mois, 4,5% à 6 mois, 8,1% à 12 mois, 12,1% à 18 mois et 16,9% à 24 mois de Gramont A et al. ESMO 2004

13 Base ACCENT : méta-analyse colon adjuvant Analyse en fonction du bras expérimental Irinotécan : Pas de bénéfice quelque soit l âge Xeloda : Pas de différence significative selon l âge Oxaliplatine Age Endpoint HR (95% CI) Oxaliplatine vs Control IV 5-FU/LV Décés 6 mois Exp v Contrôle DFS * OS * TTR * % (p-value) < 70 0,77 (0,68;0,86) 0,81 (0,71;0,93) 0,76 (0,67;0,86) 0,81 v 0,81 (p=1,0) 70 1,04 (0,81;1,35) 1,18 (0,90;1,57) 0,93 (0,70;1,24) 2,57 v 1,37 (p=0,3) Pas de bénéfice de l oxaliplatine chez les sujets de plus de 70 ans? N.A.J. McCleary et al., ASCO 2009, A 4010

14 Etude avec oxaliplatine ou CPT11 oxaliplatine Bolus 5FU NSABP C-07 + Infusion 5FU MOSAIC + irinotécan CALGB C PETACC 3 ± ACCORD -

15 Étude de phase III NO 16968/XELOXA Capécitabine-oxaliplatine en adjuvant dans le cancer du côlon Stade III Cancer du côlon, stade III, Pas de ttt ant. (CT, RT) 8 semaines après la résection (n = 1 886) R (n = 944) (n = 942) XELOX (6 mois) Capécitabine mg/m 2 2 fois/j J1-J4 Oxaliplatine 130 mg/m 2 J1 Cycles de 3 semaines 5-FU/LV en bolus (6 mois) Schéma Mayo Clinic (n = 664) ou Roswell Park (n = 278) Critère principal : SSP Critères secondaires : SSR, SG, tolérance ESMO D après Haller D. et al., abstract 5LBA actualisé

16 Étude XELOXA : profil de tolérance Effets indésirables grades 3-4 (%) XELOX (n = 938) 5-FU/LV (n = 926) Neutropénie fébrile 0,4 4,2 Neutropénie 8,8 15,9 Diarrhées 19,4 20,2 Stomatite 0,6 8,9 Nausées 5,2 4,5 Vomissements 6,2 3,3 Syndrome main-pied 5,4 0,6 Toxicité neurologique (troubles sensitifs) 11,4 0,1 ESMO D après Haller D. et al., abstract 5LBA actualisé

17 XELOX versus 5-FU/LV 1,0 Bénéfice significatif sur le critère principal XELOX 5-FU/LV à 3 ans 70,9 % 66,5 % SSM à 4 ans 68,4 % 62,3 % à 5 ans 66,1 % 59,8 % 0,8 0,6 Δ à 3 ans : 4,5 % 0,4 Δ à 4 ans : 6,1 % Δ à 5 ans : 6,3 % 0,2 0,0 p = 0,045 HR = 0,80 (IC 95 : 0,69-0,93) Années ESMO D après Haller D. et al., abstract 5LBA actualisé

18 XELOX versus 5-FU/LV Bénéfice significatif sur la SSR 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 à 3 ans XELOX 72,1 % 5-FU/LV67,5 % à 4 ans 69,7 % 63,3 % à 5 ans 67,8 % 60,9 % Δ à 3 ans : 4,6 % Δ à 4 ans : 6,4 % Δ à 5 ans : 6,9 % HR = 0,78 (IC 95 : 0,67-0,92) p = 0, Années SG : tendance en faveur de la supériorité du XELOX sur le 5-FU/ LV mais résultats non encore matures ESMO D après Haller D. et al., abstract 5LBA actualisé

19 Et les biothérapies? Seules données disponibles actuellement => bévacizumab (anti-vegf) 2672 pts entre sept et oct Etude NSABP-C-08 Stade II/III R m FOLFOX 6 6 mois (n=1 338) m FOLFOX 6 6 mois + Bévacizumab -1 an (n=1 334) Stades II = 24,9% Objectif principal SSR à 3 ans Suivi médian = 36 mois N. Wolmark et al., ASCO 2009, LBA 4

20 NSABP-C-08 Pas d intérêt du bévacizumab en adjuvant! % Ev 3yDFS 20 mff6+béva mff HR 0.89 P Yrs N. Wolmark et al., ASCO 2009, LBA 4

21 NSABP-C-08 Pas d intérêt du bévacizumab en adjuvant! Résultats : n événements SSR 3 ans p mfolfox ,5% mfolfox6 + Beva ,4% 0,15 Hazard ratio en fonction du temps années 1 1,5 2 2,5 3 HR 0,6 0,74 0,81 0,85 0,87 p 0,0004 0,004 0,02 0,05 0,08 N. Wolmark et al., ASCO 2009, LBA 4

22 NSABP-C-08 Pas d intérêt du bévacizumab en adjuvant! % 100 Conclusions: Essai négatif Bénéfice transitoire du bévacizumab Intérêt d une utilisation prolongée?? Yrs N. Wolmark et al., ASCO 2009, LBA 4

23 Taux de survie des cancers du colon New American Joint Committee on Cancer 6/7 ème édition Stade Survie à 5 ans I = T1 or T2, N0 93,2% IIa = T3, N0 87% IIb = T4a, N0 79% IIc = T4b, N0 58% IIIa = T1or T2, N1 83,4% IIIb = T3 or T4, N1 64,1% IIIc = Tx, N2 44,3%

24 Taux de survie des cancers du colon New American Joint Committee on Cancer 7ème édition Changements depuis la précédente édition T4a: Tumeur pénétrant la surface du péritoine viscéral T4b: Tumeur envahissant directement ou adhérente histologiquement à d autres organes ou structures Stage T N M % 5-year Observed Survival % 5-year Relative Survival IIA T3 N0 M IIB T4a N0 M IIC T4b N0 M American Joint Committee on Cancer. AJCC Cancer Staging Manual. 7th edition, ISBN:

25 Cancer du Colon Stade II 100 Chirurgie plus Chimiothérapie Pas de bénéfice de la chimio Survie globale Chirurgie seule 3 % 80% Guéri par la chirurgie et la chimiothérapie Guéri par la chirurgie 100% exposé à la toxicité Années

26 Traitement Adjuvant des Cancers du Colon stade II : Où en sommes nous? Résultats ambigus des principales meta-analyses

27 Meta-Analyses: Resultats en Faveur du Traitement Adjuvant 1. NSABP analysis (Mamounas E, J Clin Oncol 1999; 17: ) - réduction du risque relatif : 30% indépendamment de la présence ou de l absence de facteurs pronostiques - critique majeure : résultats poolés avec différents bras de contrôle et de traitements 2. Japan Meta-analyses (J Clin Oncol 2004, 22:484-92) pts:11% stage I, 44% stage II, 45% stage III - amelioration de OS (HR = 0.89; p = 0.04) et DFS (HR = 0.85; p < 0.001) - amélioration de OS à 5-an augmenté par 3.7% (stade I) 4.3% (stade II) et 2.4% (stade III)

28 Etude QUASAR R 5-FU + AF (Mayo or Roswell Park 6 mois) ± lévamisole (n = 1 622) Observation (n = 1 617) OS stade II (Dukes B) Caractéristiques des patients 100 Chimo Observation 80 Stade II (Dukes B2) 92 % 92 % Colon 71 % 71 % Rectum 29 % 29 % p = 0,04 Chimiothérapie Observation FUFOL hebdo 49 % 49 % Médian FU 4,6 Y 4,6 Y Years Chimiotherapy Observation OS at 5 ans 80,3 % 77,4 % Risk Relatif : 0,83 (IC 95 : 0,71-0,97) Gray R et al, Lancet 2007;370:2020 9

29 Adjuvant therapy increases the chance of survival: evidence in 20,898 CC patients Stage II CC Stage III CC OS estimate p=0.026 Surgery alone 8-year OS rate (95% CI): 66.8% (63.7% to 70.0%) Surgery + FU-based chemotherapy 8-year OS rate (95% CI): 72.2% (69.3% to 75.2%) OS estimate p< Surgery alone 8-year OS rate (95% CI): 42.7% (39.9% to 45.7%) Surgery + FU-based chemotherapy 8-year OS rate (95% CI): 53.0% (50.2% to 55.9%) Follow-up time (years) 0 Follow-up time (years) CC=colon cancer OS=overall survival Sargent, et al. JCO 2009

30 MOSAIC DFS à 5 ans 5-year DFS % FOLFOX4 LV5FU2 HR [95% CI] p-value ITT (overall population) [ ] Stage III [ ] Stage II [ ] High-risk stage II n= [ ] Low-risk stage II n= [ ] Data cut-off: June 2006 André, et al. JCO 2009

31 MOSAIC OS à 6 ans Prob of surviving HR p- FOLF LV5FU [95% CI] value ITT (overall OX population) [0.71 1] Stage III Stage II Stage II High Risk [ [ ] 0.91 [ Data cut-off: January 2007 André, et al. JCO 2009

32 Comment améliorer la sélection des patients? Facteurs influençant le pronostic des stades II Infiltrat CD3 CD45RO Invasion Tumorale (T4) Perforation Occlusion? MSS T3N0 sans facteur de mauvais pronostic ou T3-T4N0 MSI : pronostic des stades I T3-T4 N0 MSS avec facteur(s) de mauvais pronostic : pronostic des stades III No. de GG examinés < Signature génomique: Score Invasion Lymphatique? Veineuse Perineural? Tumeur peu Différenciée?

33 Auteur, année stade TNM MS status testing Treatment Valeure Pronostique Watanabe, 2001 III PCR 5FU Barratt, 2002 II-III PCR surveillance or 5FU PVI Ribic, II-III PCR surveillance or FU Sinicrope, 2006 II-III PCR surveillance β or Kim, 2007 Sargent, 2008 Bertagnolli, 2009 Tejpar, 2009 Valeur Pronostique de MSI II-III II-III III II III II-III PCR PCR or IHC PCR and IHC PCR PCR PCR 5FU HR p α surveillance or FU surveillance FU FU or 5FU + irinotecan 5FU or 5FU + irinotecan 5FU or 5FU + irinotecan 5FU or 5FU + irinotecan

34 MSI pour stade II Facteur pronostic indépendant Facteur prédictif de non efficacité d une chimiothérapie à base de fluoropyrimidines Indispensable pour déterminer l indication d une chimiothérapie par fluoropyrimidines quelques soit les autres facteurs pronostics pour les stades II Techniques de détermination (standard?) - immunohistochimie - PCR Bachet JB, 2010, sous presse

35 Développement et Validation d une analyse Multi-Gene RT-PCR Cancer du Colon Techniquement analysable NSABP et CCF Collaborations gènes étudiés chez 1,851 patients pour sélectionner gènes prédictifs de rechute et/ ou de bénéfice d une chimio par 5FU/LV Etudes chirurgie seul NSABP C-01/C-02 (n=270) CCF (n = 765) Etude chirurgie + 5FU/LV NSABP C-04 (n=308) NSABP C-06 (n=508) Validation sur la population d une étude de phase III Sélection des gènes & Algorithm Validation par Méthodes analytiques Validation dans une étude Stage II Colon Cancer QUASAR (n=1,436) Test Pronostic et Bénéfice du Traitement D. Kerr et al., ASCO 2009, A 4000

36 RESULTATS de QUASAR : Score de Recurrence prédits les rechutes après chirurgie Prospectively-Defined Primary Analysis in Stage II Colon Cancer (n=711) RECURRENCE SCORE Calculé par l expression des gènes tumoraux Groupe à Risque (Kaplan-Meier) 12% 18% 22% Stroma FAP INHBA BGN Cycle Cellulaire Ki-67 c-myc MYBL2 GADD45B REFERENCE ATP5E GPX1 PGK1 UBB VDAC2 p=0.004 D. Kerr et al., ASCO 2009, A 4000

37 Resultats de QUASAR selon facteurs pronostics Score de Recurrence, Stade T, et statut MSI sont des facteurs prédictifs Independent de Recurrence pour les Cancers du Colon de stade II Multivariate Analysis D. Kerr et al., ASCO 2009, A 4000

38 CONCLUSIONS

39 Traitement Adjuvant des Cancers du Colon stades III mois 5FU-Levamisole mois 5FU et Leucovorin 2004 Standard = 6 mois FOLFOX4 Si contre-indication au FOLFOX4 Fluoropyrimidines Orales ou LV5FU2 2005

40 Conclusions stades II (1) - Le rapport bénéfice risque pour les stades II est essentiel. Primum non nocere - Il existe une tendance en faveur de la chimiothérapie adjuvante (QUASAR) - Besoin d outils pour évaluer le bénéfice potentiel du traitement et ses risques: - Décision médicale partagée

41 Conclusions stades II (2) T3N0 sans facteur de mauvais pronostic ou si tumeur est MSI: pas d indication à un traitement adjuvant T4 N0 ou T3 N0 avec facteur(s) de mauvais pronostic* MSS: indication à un traitement adjuvant (fluoropyrimidines orales ou FOLFOX4) *T4 ou perforation ou nombre de GG examinés <10 Discutable: embols lymphatiques ou engainements perinerveux, obstruction, tumeur peu différencié

42 Questions posées par les essais en cours qui peuvent dans l'avenir modifier notre pratique? Place des biothérapies Cetuximab anti EGFR: études PETACC8 et NCCTG N0147 Réduction du temps de traitement Consortium IDEA: 3 mois seulement? Traitement péri-opératoire (FOXTrot, ECKINOXE) Traitement à la carte études ancillaires