Traitement des CBNPC de stade IV

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1 Traitement des CBNPC de stade IV EFFETS SECONDAIRES DES THERAPIES CIBLEES, ASPECTS PRATIQUES (hors addiction oncogénique) Armelle Lavolé Service de pneumologie, Hôpital Tenon

2

3 C est trop inzuste CHIMIOTHERAPIE?

4 PS: fondamental pour guider les stratégies

5 CHIMIOTHERAPIE DELETERE

6 < 70 ans AGE, PS et COMORBIDITES

7 < 70 ans PS et AGE

8 POPULATIONS FRAGILES > 75 ans ou

9 POPULATIONS FRAGILES VIH

10 PS 0 ou 1et < 70 ans BITHERAPIE A BASE DE PLATINE

11 PS 0 ou 1et < 70 ans BITHERAPIE A BASE DE PLATINE HISTOLOGIE

12 PS 0 ou 1et < 70 ans BITHERAPIE A BASE DE PLATINE NON EPIDERMOIDE HISTOLOGIE

13 PS 0 ou 1et < 70 ans BITHERAPIE A BASE DE PLATINE NON EPIDERMOIDE HISTOLOGIE ELIGIBLE BEVACIZUMAB?

14 PS 0 ou 1et < 70 ans BITHERAPIE A BASE DE PLATINE NON EPIDERMOIDE HISTOLOGIE ELIGIBLE BEVACIZUMAB? OUI NON MAINTENANCE

15 PS 0 ou 1et < 70 ans BITHERAPIE A BASE DE PLATINE NON EPIDERMOIDE HISTOLOGIE EPIDERMOIDE ELIGIBLE BEVACIZUMAB? SANS BEVACIZUMAB SANS PEMETREXED OUI NON MAINTENANCE? MAINTENANCE

16 PS 0 ou 1et < 70 ans BITHERAPIE A BASE DE PLATINE NON EPIDERMOIDE ELIGIBLE BEVACIZUMAB? Profil HISTOLOGIE de toxicité Schéma d administration pour L2, L3 EPIDERMOIDE SANS BEVACIZUMAB SANS PEMETREXED OUI NON MAINTENANCE? MAINTENANCE

17 Anti-angiogéniques: bévacizumab *Avastin Carboplatine Paclitaxe (4 cycles) ECOG N=850 Carboplatine Paclitaxel (4 cycles) Bévacizumab jusqu à progression SG: 12,3 vs 10,3 AVAIL N=1043 Cisplatine Gemcitabine Cisplatine Gemcitabine Sandler NEJM 2006 Manegold JCO 2009 Bévacizumab (7,5 ou 15mg/kg) jusqu à progression SSP: 6,1 ms SSP: 6,7 ms SG identique SSP: 6,7 vs 6,1 ms

18 ELIGIBILITÉ AU BEVACIZUMAB CI SI EPIDERMOIDE CI SI HEMOPTYSIE CI SI EXCAVATION CI SI PROXIMITÉ AUX GROS VAISSEAUX CI SI CHIRURGIE RECENTE AVC OU IDM < 6 mois CI SI HTA NON CONTROLÉE

19 RESTRICTION HISTOLOGIQUE DU PEMETREXED AU NON EPIDERMOIDE Objectif de non infériorité en survie globale CBNPC Stades IIIB-IV n=1725 pts Cisplatine Pemetrexed Cisplatine Gemcitabine SG: 10,3 mois SG: 10,3 mois Scagliotti et al., JCO 2008

20 Sous groupe NON EPIDERMOIDE: PEMETREXED plus efficace AMM Pemetrexed restreinte aux NON EPIDERMOIDE en 1è ligne et étendue en 2è ligne

21 MAINTENANCE: continuer une chimiothérapie après l induction à base de PLATINE jusqu à progression de la maladie Platine Produit X 4 à 6 cures «STOP and GO» L2: produit Y SWITCH MAINTENANCE M Platine Produit X Produit Y Produit X P SG 4 cures MAINTENANCE VRAIE

22 Première étude avec impact sur la survie globale = SWITCH MAINTENANCE avec PEMETREXED Etude JMEN CBNPC IIIB-IV PS 0-1 1ère ligne à base de sels de platine (sans pemetrexed) RP ou S à 4 cycles R 2 1 Pemetrexed (n=441) Placebo (n=222) P P Critère principal SSP Ciuleanu, Lancet 2009

23 Switch maintenance avec pemetrexed Survie sans progression 4 mois vs 2 mois pemetrexed placébo Etude JMEN Survie globale 13,4 mois vs 10,6 mois

24 Switch maintenance avec pemetrexed Survie sans progression 4.4 mois vs 1.8 mois Survie globale Etude JMEN 15.5 mois vs 10,3 mois NON EPIDERMOIDE

25 Seconde étude avec impact sur la survie globale = MAINTENANCE VRAIE avec PEMETREXED Etude NON EPIDERMOIDE IIIB-IV / PS 0-1 Cispl et Pemetrexed RP ou S à 4 cycles R 2 1 PS 0 ou 1 Pemetrexed (n=359) Placebo (n=180) P P Critère principal SSP L. G. Paz-Ares, J.L. Pujol, et al. JCO 2013

26 16,9 mois vs 14 mois dans le bras PEMETREXED en maintenance

27 Questions en suspens: adapter le type de maintenance à la réponse à la chimiothérapie

28 Induction Maintenance 2 ème ligne A Cisplatine-pemetrexed x 4 cycles RO ou stabilisation et PS 0-1 Pemetrexed Prog Traitement libre R* B Cisplatine-gemcitabine x 4 cycles RO ou stabilisation et PS 0-1 Stables RO Pemetrexed Gemcitabine Prog Prog Traitement libre Pemetrexed CBNPC non-épidermoïde Statut EGFR sauvage ou inconnu Stade IV, PS ans on éligible au bévacizumab Biomarqueurs ESSAI IFCT- GFPC maintenance 28 Promoteur : IFCT / Coordinateurs : M. Pérol - PJ. Souquet / Phase III (932 patients) 28

29 Questions en suspens: double maintenance lorsque le traitement d induction comporte du BEVACIZUMAB? Etude AVAPERL NON EPIDERMOIDE IIIB-IV / PS 0-1 Elligibles BEVA Cisplatine Pemetrexed Bévacizumab RP ou S à 4 cycles R 2 1 Pemetrexed Bévacizumab (n=125) Bévacizumab (n=128) P P 60 ans, PS 0/1 M/F 55/45 ADENOCARCINOME F et AF: 73% Critère principal SSP

30 Barlesi F et al. JCO 2013;31:

31 POPULATIONS FRAGILES > 75 ans ou

32 Age Espérance de vie Age de décès N é e n , 8 2 a n s N é e n , 8 1 a n s N é e n , 8 4 a N é e n , 7 7 a n s N N é e e n , 7 6 a n s

33 33

34 34 Vinorelbine > BSC phase III ELVIS: Elderly Lung Cancer Vinorelbine Italian study 74 ans (70-86) IIIB/IV: 28%/72% PS 0/1: 75% Neutropénie grade 3-4: 10% Vomissements grade 2-3: 9% Constipation grade 2-4: 18% Alopécie grade 3: 4% Survie à 1 an: 14% vs 32% Amélioration des symptômes Gridelli C et al The Oncologist 2001;6 (suppl 1) : 4-7

35 Etude de phase III MILES: Multicenter Italian Lung Cancer in the GEMCITABINE AUSSI EFFICACE ET MOINS TOXIQUE QUE VINORELBINE 35 Elderly Study N= 700 pts 74 ans Vinorelbine Gemcitabine Vino + Gem p 30 mg/m 2 J mg/m2 J % à 1 an ns Neutropénie 3/ <0.05 Anémie 1/ <0.05 Thrombopénie 1/ <0.05 Nausées 1/ <0.05 Profil de toxicité au détriment du doublet Gridelli et al; J Nat Cancer Instit 2003; 95 :

36 36 Protocole IFCT 0501: phase III Critères d inclusion 70 à 89 ans PS 0-2 IIIB-IV N=456 pts R A N D O M I S A T I O N 4 cycles bithérapie CarboTaxol hebdomadaire 5 cycles monochimiothérapie Gemcitabine ou Vinorelbine P R O G R E S S I O N Erlotinib 36

37 77 ANS, PS 0/1 70% PS 2 30% NF 20% E.Quoix, Lancet 2011 s u r v i v a l p r o b a b i l i t y Single MST = 10.3 months Doublet (95% CI year survival 45.1% (95% CI ) Doublet Single agent MST = 6.2 months (95% CI ) 1-year survival 26.9% (95% CI ) p= Months Single Doublet

38 77 ANS, PS 0/1 70% PS 2 30% NF 20% E.Quoix, Lancet 2011 s u r v i v a l p r o STANDARD SUJET AGÉ Single agent b CARBOPLATINE a PACLITAXEL Doublet Hebdomadaire Single b i l i t y MST = 10.3 months Doublet (95% CI year survival 45.1% (95% CI ) MST = 6.2 months (95% CI ) 1-year survival 26.9% (95% CI ) p= Months Single Doublet

39 Question en suspens: place de la maintenance chez les Schémapatients âgés? Induction Maintenance 2 ème ligne A Surveillance Prog Inclusion Paclitaxel Carboplatine x 4 cycles R* Erlotinib B Nonépidermoïde Pemetrexed Prog épidermoïde Gemcitabine Prog Essai IFCT MODEL en cours de recrutement * Patients répondeurs ou stables

40 POPULATIONS FRAGILES VIH

41 Espérance de vie allongée, baisse des décès par SIDA Augmentation des décès par cancer non lié au SIDA

42 BEH thématique 45-46/1er décembre 2008; Lanoy et al Int J Cancer 2011, 129:467

43 Particularité du CBP chez VIH Risque plus élevé: tabac et immunodépression Plus jeunes, plus fumeurs Adénocarcinomes Moins bon PS? Moins bon pronostic? Moins de réponse à la chimio? Comorbidités et vieillissement prématuré Cardiopathie ischémique: RR augmenté DNID: RR=4 Dyslipidémie Neuropathie périphérique Anomalies hépatiques: HAART, VHC, VHB Néphropathies: ténofovir, HIVAN, DNID, HTA

44 Interactions HAART / CT CYP450 INHIBITEUR CYP 450 CHIMIOTHERAPIE CYP 450

45 classe CYP effet INNRT Névirapine Efavirenz Etravirine IP Saquinavir Ritonavir Indinavir Nelfinavir Fosamprénav ir Lopinavir Atazanavir Darunavir Tipranavir CYP3A4 CYP3A4 CYP3A4 CYP3A4 CYP3A4 CYP3A4 CYP3A4 CYP3A4 CYP3A4 CYP3A4 CYP3A4 CYP3A4 Inducteur Inhibiteur Inhibiteur mineur Inhibiteur Inhibiteur Inhibiteur Inhibiteur Inhibiteur Inhibiteur Inhibiteur Inhibiteur Inducteur METABOLISME PAR CYP 450 DOCETAXEL ++ PACLITAXEL ++ VINCA ALCALOIDES ETOPOSIDE IRINOTECAN ERLOTINIB GEFITINIB PAS CYP 450 PLATINE GEMCITABINE PEMETREXED TOPOTECAN BEVACIZUMAB CETUXIMAB II Raltégravir Elvitegravir 0 CYP3A4 Inhi via rito AUGMENTATION TOXICITE NON

46 Interactions HAART / CT additives INRT CYP 450 NON ATTENTION CHIMIOTHERAPIE ABACAVIR DIDANOSINE STAVUDINE Hypersensibilité Neuropathie, pancréatite TÉNOFOVIR Tubulopathie CISPLATINE ZIDOVUDINE Anémie, Neutropénie TAXANES, SELS DE PLATINE TAXANES EMTRICITABIN Bonne tolérance E LAMIVUDINE INNRT CYP 450 variable ATTENTION CHIMIOTHERAPIE NEVIRAPINE EFAVIRENZ ETRAVIRINE Hépatite Insomnie, cauchemars Rash, DRESS 46 Makinson, JTO 2010

47 Essai IFCT CHIVA Patient VIH, quel que soit CD4 et CV et comorbidités Non épidermoïde, stade III-IV Objectif principal: Taux de contrôle à 4 cycles Objectifs II: SSP, SG, Tox III-IV, IO, Inf Carboplatine Pemetrexed N=4 cycles Progression Pemetrexed en maintenance Sortie Etude Progression Seconde ligne à la discrétion de l investigateur

48 PS 0 ou 1et < 70 ans BITHERAPIE A BASE DE PLATINE NON EPIDERMOIDE HISTOLOGIE EPIDERMOIDE ELIGIBLE BEVACIZUMAB? SANS BEVACIZUMAB SANS PEMETREXED OUI NON MAINTENANCE MAINTENANCE? BEVACIZUMAB PEMETREXED

49 Patient > 75 ans CARBOPLATINE PACLITAXEL Hebdomadaire

50 INCLUSION DANS LES ESSAIS THERAPEUTIQUES: seule garantie pour améliorer la survie

51 INCLUSION DANS LES ESSAIS THERAPEUTIQUES: seule garantie pour améliorer la survie PREDICT Epidermoïde PDL-1 nég, K-RAS nég, EGFR nég, ALK nég PD-L1+/- PD-L1+ KRAS muté 1ere ligne Pers. agées IFCT 1201 MODEL BIBF En attente d ouverture Platine AMGEN En attente d ouverture Platine Platine 2eme ligne SAPHIR En attente d ouverture MK-3475 AZD6244 En attente d ouverture OAK 3eme ligne En attente d ouverture