Thérapies ciblées antitumorales

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1 Thérapies ciblées antitumorales Professeur Sandrine FAIVRE Service Inter Hospitalier de Cancérologie AP-HP Bichat Beaujon, Clichy UNIVERSITE PARIS DIDEROT Paris 7 sandrine.faivre@bjn.aphp.fr Modèles simplifiés de signalisation cellulaire Voie de signalisation prédominante Réseaux de signalisation interconnectés 1

2 Main (Validated) Targets for Anticancer Agents DNA synthesis/replication/repair (chemotherapy) Microtubules (chemotherapy) Molecules involved in apoptosis induction (Bcl-2, p53, ) Kinases Receptor tyrosine kinases (EGFR, VEGFR, KIT, PDGFR? ) Serine/threonine kinases Cell survival kinases (Bcl-Abl, mtor, B-raf, ) Cell cycle kinases (roscovitine, ) Mitotic kinases (aurora kinase inhibitors, ) Proteasome (proteasome inhibitors,.) Angiogenesis (VEGFR, thalidomide, ) Invasion (MMPI, ) Unknown (natural products, ecteinascidin, ) CETUXIMAB PANITUMUMAB KIT GEFITINIB ERLOTINIB TYROSINE KINASE RECEPTORS VEGF-Trap EGFR PDGFR VEGFR LAPATINIB HKI-272 EKB-569 CI-1033 IMATINIB DASATINIB AEE788 ZD6474 BMS SUNITINIB SORAFENIB AMG 706 CEDIRANIB AG VATALANIB GW BAY XL820 XL999 CHIR-258 BEVACIZUMAB RAS RAF MAPK RAS/MAPK PATHWAY PI3K PI3k p85 p110 PTEN P P PIP2 P P PI3k/AKT/mTOR PATHWAY CELL MEMBRANE P P PIP3 P P AKT mtor RAPAMYCIN TEMSIROLIMUS EVEROLIMUS AP

3 Cell Signaling Inhibitors Novel Anticancer Agents in Cancer Therapy Faivre et al. Nat Rev Drug Disc, 2006 Antibodies versus Small Molecules Small molecules (may) get in T T Nucleus T Antibodies stay out Cancer cell 3

4 INHIBITEURS RTK : Anti-HER2, Anti-EGFR Anti-HER2 : HERCEPTIN (trastuzumab) 4

5 The ErbB Receptor Family and Their Ligands EGF TGF-α Amphiregulin Betacellulin HB-EGF Extracellular Ligandbinding Domain Heregulins NRG2 NRG3 Heregulins Betacellulin Tyrosine Kinase Domain ErbB-1 (EGFR) ErbB-2 (HER2/neu) ErbB-3 (HER3) ErbB-4 (HER4) Fernandes et al, Moghal et al, Herceptin (trastuzumab) : Détermination de l expression HER2 Analyse biologique déterminante à la prise de décision thérapeutique HER2 +++ (IHC) HER2 ++ ou +++ (FISH) 20 à 30% des cancers du sein 5

6 Herceptin (trastuzumab) : Situation métastatique Étude randomisée de Slamon et Norton Objectif Principal : Temps jusqu à progression Herceptin (trastuzumab) : Situation adjuvante : étude HERA New Engl J Med 2005, 353: 16 6

7 Herceptin (trastuzumab) : INDICATIONS Cancer du sein métastatique surexprimant HER2 : En association avec une chimiothérapie à base de taxanes (paclitaxel / docétaxel) En monothérapie chez les patientes pré-traitées par anthracyclines et taxanes Cancer du sein localisé surexprimant HER2 en situation adjuvante : Après chirurgie, chimiothérapie et radiothérapie Anti-EGFR 7

8 DIU ONCOGERIATRIE Universités Paris 5 & 6 Année 2008 The ErbB Receptor Family and Their Ligands EGF TGF-α Amphiregulin Betacellulin HB-EGF NRG2 NRG3 Heregulins Betacellulin Heregulins Extracellular Ligandbinding Domain Tyrosine Kinase Domain ErbB-1 (EGFR) ErbB-2 (HER2/neu) ErbB-3 (HER3) ErbB-4 (HER4) Fernandes et al, Moghal et al, Principales voies de blocage de l EGF-R Cetuximab = ERBITUX Anticorps anti-récepteur Ligand Molécules inhibitrices de l activité tyrosine kinase du récepteur Ligand Couplage Ligand-Toxine Ligand Erlotinib = TARCEVA Blocage de la transduction du signal Induction de l apoptose 8

9 Identifier les facteurs prédictifs de réponse aux thérapies ciblées. Exemple des inhibiteurs EGFR : Cetuximab (Erbitux ) - Pas l immunohistochimie! - Mutations spécifiques : type de tumeurs? - Réponse clinique : le rash! (limites) Analyse exploratoire de la survie globale (SG) en fonction de la sévérité de la toxicité cutanée du panitumumab (Vectibix ) Probabilité de survie 1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 Grade 2-4 Grade 1 Hazard Ratio= 0,61 * (IC à 95%: 0,40, 0,95) P = 0,0278 0, Mois écoulés depuis la randomisation Patients à risque: Grade Grade *Hazard Ratiopour le Grade 2-4 par rapport au Grade 1, stratification par score ECOG et région géographique. Peeters M et coll. Proc Am Assoc Cancer Res. 2006;47:A CP-1; Présentation disponible sur 9

10 CANCERS EPIDERMOIDES DES VADS (ORL) ERBITUX + RT augmente la survie globale par rapport à la RT seule dans les stades localement avancés Bonner et al., NEJM, 2006 Months 10

11 CANCERS BRONCHIQUES : Adénocarcinomes 11

12 Sensibilité des lignées cellulaires au gefitinib en fonction de WT/mutation EGFR WT Mutée Paez et al, Science 2004 Inhibition de la signalisation en fonction de WT/mutation EGFR Paez et al, Science

13 Rôle des mutations en clinique Femmes Non fumeuses Mutations EGFR Bronchiolo-alvéolaires Lynch et al, NEJM 2004 Mutations ajoutées et résistance aux inhibiteurs d EGFR Adénocarcinomes bronchiques sous traitement par TKI gefitinib (Iressa) erlotinib (Tarceva) Pao et al PLOS Med

14 CANCERS COLORECTAUX Lièvre et al, Cancer Res

15 Association de marqueurs : meilleure prédiction de la réponse? INHIBITEURS RTK : Anti-KIT 15

16 GIST Tumeurs Stromales Gastrointestinales Mutations 87.2% KIT Exon 11 (67.5%) Wild-type PDGFRA Exon 12 KIT Exon 13 KIT Exon 17 KIT Exon 9 (11%) PDGFRA Exon 18 (6.3%) D842V From C. Corless, M. Heinrich 16

17 GLIVEC (imatinib) : Détermination de l expression KIT Analyse biologique impérative pour la sélection des patients candidats INDICATION AMM : patients adultes atteints de tumeurs stromales gastro-intestinales (GIST - gastro-intestinal stromal tumours) malignes Kit (CD 117) positives non résécables et/ou métastatiques Mécanismes de résistance 1. Résistance primaire KIT WT, mutations de l exon 9, amplification de la cible Résistance intrinsèque de la cible Résistance secondaire Nouveaux mutants 70% +++ Amplification <5% Activation de voies de signalisation secondaires (Akt +++) Implication d autres gènes mutés dans la tumeur primaire 17

18 Mécanismes de résistance secondaire Résistance secondaires Nouvelles mutations exon 11: n=22 (60%) exon 9: n=3 (65%) exon 13: n=1 (100%) PDGFR: n=1 (100%) Exemples mutation in exon 11: T670I (< => T305I, bcr-abl) mutation in exon 13: V654A (poche ATP) mutation in exon 17: D816H mutation in exon 17: D820Y/A mutation in exon 17: N822K mutation in exon 17: Y823D mutation in exon 17: D842D KIT exon 9 exon 11 exon 13 exon 17 Sunitinib Malate: An Oral Multitargeted Tyrosine Kinase Inhibitor Inhibits multiple receptor tyrosine kinases O N H N F O N H N H VEGFR-1 VEGFR-2 VEGFR-3 PDGFR-a PDGFR-b CSF1R KIT FLT3 Mendel DB et al. Clin Cancer Res 2003;9: Pfizer Inc. Data on file 18

19 Estimated TTP probability (%) Survie sans progression dans les essais de phase I/II par sunitinib selon les mutations KIT exon 9 (N=19) KIT WT (N=9) KIT exon 11 (N=42) KIT (exon 9 or WT) vs. 11: P 0.01 KIT exon 9 vs. WT: NS Time (Months) Median TTP: 7.8 m 14.3 months (11.1, NA) Idem pour la survie globale months (3.9, NA) 5.1 months (4.5, 7.8) INHIBITEURS RTK : Composés multiciblés Anti-VEGFR 19

20 CO 2, hypoxia COX 2, NO src, HER2/neu, ras P53, HIF1α, VHL oxidative stress Not only cancer cells are concerned by anticancer therapy Faivre et al. Nat Rev Drug Disc,

21 Nouveau concept : Multi-targeted therapy Cibles cellulaires multiples Cellules cancéreuses Cellules endothéliales Péricytes Fibroblastes Cibles moléculaires multiples HER VEGF/VEGFR PDGF/PDGFR KIT/MET/RET autres kinases Angiogenèse Récepteurs tyrosine-kinases Serine/threonine kinases Faivre et al. Sem Oncol, 2006 VEGFs/VEGFRs are crucial targets for angiogenesis Faivre et al. Nat Rev Drug Disc,

22 VEGF PDGF SCF Extracellular Ligandbinding Domain Plasma Membrane VEGFR 1, 2, 3 PDGFR, KIT Tyrosine Kinase Domain Sunitinib (SUTENT ) EXPRESSED IN CANCER CELLS EXPRESSED IN ENDOTHELIAL CELLS Sunitinib : Mécanismes d action Faivre et al. Nat Rev Drug Disc,

23 Tolerance No alopecia No nausea and vomiting No constipation No diarrhea Toxicity No neutropenia No adrenal toxicity No renal dysfunction No hepatic dysfunction No pancreatic toxicity No neurological toxicity Yellow skin coloration Yellow urine coloration Hair discoloration Sore mouth Asthenia +++ Hypertension + Thrombocytopenia + Skin toxicity + Alteration of preexisting coronary lesions Patient Age 51, Adenocarcinoma of Unknown Primary 9 Previous Lines of Chemotherapy Baseline August days on treatment October

24 Patient Aged 25 With an Advanced Peritoneal Recurrence of a Rectal Neuroendocrine Tumor Previously Treated With 2 Lines of Chemotherapy Baseline: January 2002 Post Cycle 2: May 2002 Progression-Free Survival (Independent Central Review) Progression Free Survival Probability Hazard Ratio = (95% CI: ) P < Sunitinib Median: 11 months (95% CI: 10 12) IFN-α Median: 5 months (95% CI: 4 6) Time (Months) No. at Risk Sunitinib: No. at Risk IFN-α:

25 p-erk préthérapeutique et réponse au sorafénib (CHC) MSI 4+ (76-100%) MSI 3+ (50-75%) MSI 1+ (6-25%) TTP 178 j (rep min) TTP 134 j (stable) TTP 46 j (progressif) Abou-Alfa, JCO, 2006 p-erk préthérapeutique et réponse au sorafénib (CHC) Abou-Alfa, JCO,

26 INHIBITEURS KINASES INTRA-CYTOPLASMIQUES : Anti-mTOR K-Ras mutation (pancreatic, gastric and colon cancer) RAS TKR Receptor activation Erb-R, PDGF/KIT-R, IGF-R (many tumor types) Gene amplification (head and neck, ovarian cancer) or mutation (gastrointestinal, brain cancer) p110 PI3K Gene mutation p85 (colon, ovarian cancer) Gene amplification (breast, ovarian, colon cancer) or protein overexpression (ovarian, breast cancer) AKT mtor TSC1-2 RHEB PTEN Loss of function via gene mutation, deletion or promoter methylation (endometrial cancer, glioblastoma thyroid, hepatocellular carcinoma Cowden syndrome) Gene mutation (TSC syndrome) Gene amplification (breast, ovarian cancer) S6K1 4E-BP1 eif4e Gene amplification (breast cancer) or protein overexpression (squamous cell and adenocarcinoma) 26

27 INHIBITION of mtor PATHWAY Rapamycin derivatives - CCI779 - RAD001 - AP AP23841 RAPA PROTEIN SYNTHESIS APOPTOSIS G1-S TRANSITION (Faivre et al, Nat Rev Drug Discov 2006) mtor INHIBITORS Binding site to FKBP12 Binding site to mtor - CCI-779 (Wyeth) prodrug (bioconversion into sirolimus), IV (oral) - RAD001 (Novartis) nonprodrug, oral - AP23573 (Ariad) nonprodrug, IV RAPAMYCIN 27

28 RAPAMYCIN INTERACTIONS WITH mtor/fkbp12 (Binding site to Raptor) (Binding site to E4BP1/eIF4E) mtor RAPAMYCIN RAPA FKBP12 mtor inhibition by rapamycin lasts for 5 days TEMSIROLIMUS Activité dans le cancer du rein (Raymond et al, J Clin Oncol, 2004) (Hudes et al, ASCO 2006) Responses objectives en phase Bénéfice en survie en phase III 28

29 ANTITUMOR ACTIVITY OF TEMSIROLIMUS Biology Tumor type Results PTEN mutation Endometrial (16 pts) (36-66%) carcinoma RR 31% (Oza, 2005) SD 63% Cyclin D1 Mantle cell (43 pts) Overexpression lymphoma RR 38% t(11;14) (Witzig, 2005) TTP : 6.5 months Other tumor types (glioblastoma, breast cancer, NET < 10% RR THE SEARCH FOR BIOMARKERS Biomarkers of biological active doses? Markers of tumor sensitivity or resistance? E Easily available Reproducible methods Assessed repeatedly Biological monitoring Assessed in tumor biopsies or surgical specimen 29

30 KEY FACTORS FOR ANTITUMOR EFFECTS? SENSITIVE TUMOR TYPES Induction of cell death - PTEN inactivated/akt activated - Apoptosis pathways functional Not Dose Dependent? Apoptosis Objective responses in the clinic MARGINALLY SENSITIVE TUMOR TYPES Lack of cell death - Redundant signal transduction (cross talk) - Apoptosis pathways not functional Dose Dependent? Cell cycle inhibition Tumor stabilization or lack of progression in the clinic Combinations with apoptosis inducers Faivre et al, Nat Rev Drug Discov

31 Do we understand what/who is the target? Do we know enough from tumor biology to select better the indication for treatment? Certainly not! Do we know who is the target?: The target is the PATIENT Each individual will develop specific molecular dysfunctions in his/her tumor Translational research remains at the stone age Amongst thousands of abstracts at the AACR-NCI- EORTC meeting in the last 3 years it was hard to find 10 that really deal with molecular markers of drug efficacy/resistance Individualized therapy remains to be invented Biopsy Molecular analysis Molecular biology Identification of RT-PCR TARGETS Immunohistochemistry Selected treatment 31

32 Résistance? 32

33 ROLE OF PDGF IN SUNITINIB RESISTANCE? Tumor biopsy prior treatment Surgical specimen at the time of sunitinib resistance Peripheral rim Central area HES Viable cells Necrotic cells VEGF 100% 80% Focal ~15% PDGFR 0% 100% Focal ~30% Perspectives : Futures Associations? 33

34 Concepts principaux comparés Cytotoxiques Toxicité hémato, digestive, phanérienne +/- rénale/hépatique Toxicités limitantes Activité cytotoxique Formes IV (orales) hospitalières ++ Thérapies ciblées Toxicité cutanée +/- allergique (anticorps) ou vasculaire Peu de toxicités limitantes Activité cytotoxique ou cytostatique Biosélection éventuelle des patients (HER2, KIT) Formes orales (IV) externes Thérapies onéreuses ASSOCIATIONS +++ COMBINAISONS AGENTS CIBLES VEGFR EGFR/PDGFR/KIT TKI TKI Inhibit multiple signaling pathways Ras Raf PI3K AKT Optimize inhibition of the pathway MEK mtor mtor inhibitors ANGIOGENESIS PROLIFERATION/SURVIVAL 34

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