Cancers Bronchiques Non à Petites Cellules

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1 Cancers Bronchiques Non A.BENSALEM à Petites Cellules POST CHICAGO JUIN, HOTEL SOFITEL

2 INTRODUCTION Scoop? Apport des recherches moléculaires: incontestable et irréversible => Isoler les tumeurs/phénotypes (EGFR, KRAS, ALK, RET, ROS) => Maladie M+ Formes localisées: Classification, Histologie Antimitotiques, TC, classe nouvelle (Immunothérapie): Anti PD1, Anti PDL1

3 CBNPC M+

4 CBNPC /Maintenance Etude PARAMOUNT

5 Étude PARAMOUNT Cisplatine 75 mg/m² + pém étr exed 500 mg/m² 4 cycles (n = 939) CBNPC non épidermoïdes, Pas de traitement antérieur PS 0/1 Âge moyen : 61 ans 86 adénocarcinomes 45 RC/RP après 4 cycles RC, RP, MS Stratification: PS O Vs 1, Stade III, IV, CR/PR Vs SD Progression Pém étrexed 500 mg/m²/3 semaines en maintenance jusqu à progression ou toxicités (n = 356) Les 2 groupes recevaient, vitamine B12 et acide folique Placebo pendant 3 semaines jusqu à progression ou toxicités (n = 156) Résultats rapportés à l ASCO 2011 ASCO 2012 D après L Paz Ares et al., abstr actualisé

6 Étude PARAMOUNT : SSP réévaluée au m êm e m om ent que la SG finale Pémétrexed Placebo HR non ajusté = 0,60 (0,50 0,73) Patients à risque Pém. + BSC Placebo + BSC ASCO 2012 D après L Paz Ares et al., abstr actualisé

7 Étude PARAMOUNT : SG finale depuis la random isation Pémétrexed Placebo SG Médiane (mois) [IC 95 ] 13,9 (12,8 16,0) 11,0 (10,0 12,5) Données censurées (%) 28,7 21,7 Taux de survie (%) [IC 95 ] 1 an 58 (53 63) 45 (38 53) 2 ans 32 (27 37) 21 (15 28) Pémétrexed Placebo Patients à risque Pém. + BSC Placebo + BSC ASCO 2012 D après L Paz Ares et al., abstr actualisé

8 Étude PARAMOUNT : SG en fonction de la réponse RC/RP HR = 0,81 Stable HR = 0,76 Les résultats de survie étaient com parables dans les 2 sous groupes ASCO 2012 D après L Paz Ares et al., abstr actualisé

9 Efficacité de la bithérapie, Patients PS=2 Associations bien tolérées: Paclitaxel/sem +Carboplatine. Nouvelle étude: Pémetrexed Vs Pémetrexed + Carboplatine (4 cycles) selon stade (IIIB ou IV), l âge (seuil 70 ans) et la perte de poids (seuil 5%). Âge médian: 65 ans et 36% des pts étaient âgés de 70 ans ou +. SG (Objectif principal) dans le bras doublet (9.1 Vs 5.6 mois); La SSP aussi (5.9 Vs 3 mois HR: 0.46). RO: améliorée dans le bras doublet: 24% Vs 10.5%. (R Lilenbaum, Abstract 7506). Une 2ème ligne n a été proposée que chez 31% et 29.5% des patients et seuls 1/3 des patients du bras monothérapie ont reçu du Carboplatine en «cross over». Les patients randomisés présentaient un CE (10.8%) dans le bras monothérapie (n=102) et 2.9 % dans le bras doublet (n=103). Cette # ne peut expliquer le gain en activité du bras doublet

10 Etudes négatives: Paclitaxel +Carboplatine + ITK Oral ciblant VEGFR Etude canadienne de phase III évaluant le Cediranib (SA Laurie, Abst 7511) Phase II évaluant le Linifanib (SS Ramalingam, Abst 7512) => Absence totale d effet synergique ou additif

11 CBNPC 2èm e ligne M+ Erlotinib / Cetuxim ab

12 TAILOR : Phase III Erlotinib Vs docétaxel en 2eme ligne chez des patients EGFR sauvage (1) L2 Progression L3 Erlotinib 150 mg/j Pém étrexed 500 mg/m 2 J1 tous les 21 jours CBNPC Stade IIIB/IV Deuxième ligne EGFR sauvage PS 0 2 Phase III, m ulticentrique Objectif principal : Survie globale Objectifs secondaires Taux de réponse Survie sans progression Qualité de vie Profil de tolérance R 1:1 Docétaxel 75 mg/m 2 J1 tous les 21 jours ou 35 mg/m 2 J1, J8, J15 tous les 28 jours ou gem citabine mg/m 2 J1, J8, J15 tous les 28 jours ou vinorelbine 30 mg/m 2 J1, J8, J15 tous les 21 jours ASCO 2012 D après Chiara Garassino M et al., abstract LBA7501 actualisé

13 TAILOR (2) Caractéristiques démographiques des patients à l inclusion Docétaxel (n = 110) Erlotinib (n = 109) Âge médian, années 67 (35 83) 66 (40 81) Sexe (%) ECOG PS (%) Histologie (%) Tabagisme (%) Statut KRAS (%) Homme 66,4 70,6 Femme 33,6 29,4 0 48,2 47,7 1 45,5 44,0 2 6,3 8,3 Épidermoïde 20,9 28,4 Adénocarcinome 75,5 63,4 Autres 3,6 8,2 Fumeurs (et anciens) 71,8 81,7 Non fumeurs 28,2 18,3 Mutés 22,7 23,9 Sauvage 77,3 76,1 ASCO 2012 D après Chiara Garassino M et al., abstract LBA7501 actualisé

14 TAILOR (3) Chimiothérapie versus anti EGFR chez les patients pré traités (non sélectionnés) Études Traitements n SSP SG Conclusion INTEREST Docétaxel vs géfitinib HR = 1,04 HR = 1,02 Non infériorité démontrée V Docétaxel vs géfitinib 489 HR = 0,9 HR = 1,12 Absence de différence significative ISTANA Docétaxel vs géfitinib 161 HR = 0,73 HR = 0,87 Géfitinib supérieure TITAN Docétaxel vs erlotinib 421 HR = 1,19 HR = 0,96 Absence de différence significative HORG Pémétrexed vs erlotinib 297 2,7 vs 3,6 mois (ns) 8,9 vs 7,9 mois (ns) Absence de différence significative ASCO 2012 D après Chiara Garassino M et al., abstract LBA7501 actualisé

15 TAILOR (4) SSP 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 Survie sans progression (ITT) HR = 0,69 ; IC 95 : 0,52 0,93 (p = 0,014) Erlotinib Médiane (mois) Docétaxel SSP à 6 mois Docétaxel 3,4 28,9 % Erlotinib 2,4 16,9 % Patients à risque (n) Docétaxel Erlotinib 0 Mois Docétaxel Erlotinib p Taux de réponse (%) 13,9 2,2 0,004 Taux de contrôle de la maladie (%) 41,5 22,8 0,007 ASCO 2012 D après Garassino MC et al., LBA7501 actualisé

16 Place du cetuxim ab en 2èm e ligne Grande étude de phase III (ES Kim, Abst 7502), n=605 randomisés entre Pemetrexed Vs Pemetrexed + Cetuximab: aucune # en termes de SSP ou de SG, aucun bénéfice pour tumeur exprimant EGFR. Une étude similaire Docetaxel Vs Docetaxel + Cetuximab est en cours

17 Anom alies m oléculaires tum orales

18 Mutations activatrices de l EGFR Alors que l Erlotinib et le Gefitinib sont validés chez ces patients, un 3ème TKI de l EGFR a démontré son efficacité dans cette population : l Afatinib. Etude de phase III a comparé en première ligne métastatique l association pemetrexed cisplatine (6 cycles) contre l afatinib 40mg/j chez 345 patients (randomisation 2 :1) (JCH Yang, Abst LBA7500).

19 Étude random isée de phase III LUX Lung 3 Afatinib Vs Pém étrexed Cisplatine Adénocarcinom e Stade IIIB/IV 1 re ligne Mutation EGFR (centralisé) PS 0 1 (n = 345) R 2:1 Facteurs de stratification : Mutations Ethnies 133 sites dans 25 pays: Amerique du nord, Europe, Asie, Amerique du sud Pém étrexed 500 mg/m 2 + cisplatine 75 mg/m 2 Tous les 21 jours 6 cycles Afatinib 40 mg/j (n = 115) (n = 230) Objectif principal : SSP Objectifs secondaires Taux de réponse Taux de contrôle de la maladie Survie globale Autres objectifs : Évolution du PS ECOG et courbe de poids Pharmacocinétique de l afatinib Qualité de vie Profil de tolérance de l afatinib ASCO 2012 D après J Chih Hsin Yang. et al., abstract LBA7500 actualisé

20 RESULTATS SSP : critère principal SSP : mutations communes (Del19/l858R) Survie sans progression (%) Événements, n (%) Médiane (mois) HR (IC 95 ) 47 % 22 % Mois Afatinib (n = 230) Cis/pem (n = 115) 152 (66) 89 (60) 11,1 6,9 0,58 (0,43 0,78) p = 0,0004 Survie sans progression (%) Événements, n (%) Médiane (mois) HR (IC 95 ) 51 % 21 % Mois Afatinib (n = 230) Cis/pem (n = 115) 130 (64) 61 (59) 13,6 6,9 0,47 (0,34 0,65) p < 0,0001 Patients à risque (n) Patients à risque (n) Afatinib Pémétrexed cisplatine p Taux de réponse 56 % 23 % < 0,0001 ASCO 2012 D après J Chih Hsin Yang. et al., abstract LBA7500 actualisé

21 :::: AMM possible à partir de cette phase III. Une étude de phase II comparant le Gefitinib à l Afatinib, dans cette population, est en cours.

22 Si évolution sous Inhibiteur de l EGFR Mutation de résistance de l EGFR T790M soit plutôt le marqueur d une maladie plus indolente qu elle soit trouvée initialement (R Rosell, Abs 7522) initialement ou lors de résistance secondaire (A Hata Abst 7528): => Q: Traiter localement la progression en maintenant l inhibiteur? : Temps médian jusqu à progression après Trt de 13 mois (Abs 7527) et 6.2 mois (Abs 7526). Vigilance cependant si Pemetrexed + TKI (interaction délétère)

23 Erlotinib en adjuvant dans les CBNPC EGFR mutés: SELECT 36 pts (stades IA = 14 %, IB = 39 %, II = 19 %, IIIA = 28 %) 14 pts ont reçu < 24 mois d Erlotinib (< 1 an chez 7 pts) Mutation EGFR positive Chirurgie CBNPC de stade IA IIIA < 6 9 mois après une chimiothérapie adjuvante +/ radiothérapie (n = 36, étendu à 100) Erlotinib 150 mg/j pendant 2 ans Scanner thoracique tous les 6 mois pendant 3 ans, puis 1 fois par an les 4 e et 5 e années Survie globale non atteinte Probabilité sans maladie 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0 Patients à risque Censurés Survie sans maladie à 2 ans : 94 % (IC 95 : 79,5 98,5) Durée médiane de suivi : 2,5 ans Temps (mois) ASCO 2012 D après Neal JW et al., abstr actualisé

24 SELECT : Traitem ent après progression Stade initial Durée adjuvant (mois) Durée de la rémission (mois) Site(s) de progression Mutation initiale IB Nodules pulmonaires Ex19 IIB 24 2,5 IB Nodules pulmonaires et cérébraux multiples Nodules osseux et cérébraux multiples L858R L858R IIIA Nodule pulmonaire solitaire Ex19 IIIA Nodule osseux solitaire Ex19 IIA Nodule cérébral solitaire L858R IB 24 6 Nodule pulmonaire solitaire L858R IIB 0,8 11 Nodules pulmonaires Ex19 IB 24 7 Solitary CNS L858R IB cérébrales + nodule hilaire L858R IIIA Poumon, foie, glandes, os L861Q IIB 16 0 Foie, cerveau Ex19 ASCO 2012 D après Neal JW et al., abstr actualisé

25 SELECT : Traitem ent après progression Stade initial Mutation répétée Thérapie subsequente Réponse à erlotinib Survie après progression (mois) IB Ex19 Erlotinib Oui PR 10+ IIB Erlotinib Oui 23+ IB Erlotinib Oui PR 2+ IIIA Ex19 Résection pulmonaire 6+ IIIA Ex19 XRT osseuse > Erlotinib NMD 7+ IIA L858R + T790M Résection cérébrale > XRT 3+ IB L858R + PIK3CA + ß cat Résection pulmonaire 9 IIB Erlotinib Oui 13 (décédés) IB L858R Résection cérébrale > Erlotinib NMD 5+ IB L858R XRT cérébrale > Erlotinib Oui CR 4+ IIIA L861Q XRT osseuse > Erlotinib En attente 5+ IIB XRT cérébrale 2 (décédés) Risque de flare up à la progression? Risque d apparition de clones résistants à la progression? ASCO 2012 D après Neal JW et al., abstr actualisé

26 SELECT : À suivre (réponse avec l étude RADIANT Erlotinib versus placebo) ASCO 2012 D après Neal JW et al., abstr actualisé

27 Mutations K RAS Une des surprises de l ASCO est venue des résultats d une étude de phase II randomisée dédiée aux patients porteurs de tumeurs mutées KRAS (P Janne, Abst 7503), n=87, Selumetinib (inhibiteur MEK) + Docetaxel en 2ème ligne Vs Placebo + Docetaxel (80% ADK et 11.5% non fumeurs): SG dans le bras Selumetinib (9.4 Vs 5.2 mois) et SSP 5.3 Vs 2.1 mois au prix d une toxicité digestive. Cette étude a m.e.v 1 CT résistance apparente des tumeurs mutées KRAS. Le taux de réponse au Docétaxel avec placebo est de 0% (contre 37,2% dans le bras expérimental) et d autres études apportent des éléments allant dans le même sens, comme la faible efficacité du Docétaxel en 2ème ligne (MC Garassino, Abs LBA 7501) ou absence de réponse pathologique complète à l association Docetaxel + CDDP + Bevacizumab chez les patients mutés KRAS (J. Chaft, Abs 7014)

28 ETUDE Sélumétinib (AZD6244, ARRY ) inhibiteur de la signalisation de MEK1/2 en aval de KRAS CBNPC Stade IIIB/IV Deuxième ligne Mutation de K RAS Analyse centralisée Pas de m étastase cérébrale sym ptom atique PS 0 1 (n = 87) Objectif principal : R 1:1 Bras A Bras B Docétaxel 75 mg/m 2 tous les 21 jours + Sélum étinib 75 mg x 2/j Docétaxel 75 mg/m 2 + placebo (n = 44) (n = 43) Survie globale Objectifs secondaires Taux de réponse Survie sans progression Durée de réponse Profil de tolérance Progression Pharmacocinétique du sélumétinib ASCO 2012 D après Janne PA et al., abstr actualisé

29 Sélumétinib et docétaxel Vs docétaxel et placebo en seconde ligne de traitement pour des tumeurs avec KRAS mutés SSP SSP médiane (mois) Selu + doc (n = 43) 5,3 Pl + doc (n = 40) 2,1 HR = 0,58 ; IC 80 : 0,42 0,79 Unilatéral p = 0,0138 SG SG médiane (mois) Selu + doc (n = 43) 9,4 Pl + doc (n = 40) 5,2 HR = 0, 08 ; IC 80 : 0,56 1,14 Unilatéral p = 0,2069 Sélumétinib et docétaxel Placebo et docétaxel RC/RP (%) 0/37,2 0/0 Stable 6 semaines et plus (%) 44,2 50 Diarrhées tous grades (%) 72,7 16,7 Dermatite acnéiforme (%) 38,6 4,8 Stomatite (%) 36,4 19 Œdèmes (%) 40,9 16,7 Nausées (%) 43,2 28,6 ASCO 2012 D après Janne PA et al., abstr actualisé

30 Rem aniem ent d ALK Les données d efficacité du Crizotinib s affirment chez les patients porteurs d une tumeur avec remaniement ALK. (D Kim, Abs 7533), n=255 patients: RO 53 %, SSP 8.5 mois. Les données sont préliminaires mais permettent de penser que les mutations de résistance d ALK apparaissent dans 31% des cas; avec amplification ALK dans 13% + mutation EGFR dans 12% et KRAS dans 19% => Re Biopsie!

31 Inhibiteurs ALK II nde génération Les inhibiteurs d ALK de seconde génération pourraient apparaitre rapidement. Etude de phase I évaluant l inhibiteur d ALK LDK378 a été présentée (R Mehra, Abs 3007) avec 67% de RO et 81% de SSP chez des patients ayant évolué sous Crizotinib. Agent à suivre!

32 Réarrangem ent ROS1 ROS 1 est une anomalie de fusion qui avait été identifiée à partir d une lignée cellulaire (HCC78) et dans les glioblastomes. Son activité tyrosine kinase présente une grande similarité avec celle de ALK (jusqu à 77% d homologie avec ALK sur le domaine de fixation de l ATP). L activité du Crizotinib avait déjà été démontrée in vitro sur lignées cellulaires de cancers non à petites cellules (NCIH3122). Alice T. Shaw (Abst 7508)

33 Activité du Crizotinib chez les patients présentant un réarrangement ROS1 (1) Réarrangement ROS1 Présent dans 1 % des CBNPC Présent dans les glioblastomes et certains cholangiocarcinomes Diagnostic par sonde FISH «break apart» Exclusif des autres «drivers oncogéniques» Traitement par Crizotinib 250 mg matin et soir ASCO 2012 D après Shaw AT et al., abstr actualisé

34 Caractéristiques des patients présentant un réarrangement ROS1 (2) ASCO 2012 D après Shaw AT et al., abstr actualisé

35 Résultats chez les patients présentant un réarrangement ROS1 (3) Avant et après 4 semaines de crizotinib Avant et après 3 mois de crizotinib ASCO 2012 D après Shaw AT et al., abstr actualisé

36 SUITE 100 Diminution ou augmentation à partir du bilan de départ (%) PD SD RP RC x+ : durée du traitement et continuation. Taux de réponse : 57,1 % Durée médiane de traitement : 25,7 semaines Taux de contrôle de la maladie à 8 semaines : 79 % ASCO 2012 D après Shaw AT et al., abstr actualisé

37 Autres Un nouveau gène de fusion, impliquant RET (KIF5B RET) a été mis en évidence chez des patients peu ou non fumeurs : 0,5% des caucasiens (n=184) et 2,3% des asiatiques (n=412) (M Capelletti, Abs 7510): Anomalie prédictive d une réponse aux inhibiteurs de RET (Sorafénib, Sunitinib, Vandétanib): Ex du Cabozantinib (inhibe RET, VEGFR2 et MET) : Abst 7514; BA Hellerstedt: n=60 patients en progression après 3 lignes de CT: RO 10%, PFS: 4.2

38 RESUME: Nouvelles m olécules dans CBNPC

39 Nouvelles molécules en développement dans CBNPC Molécule Cible N abstract Importance Vandétanib? Sunitinib? Sorafénib? Réarrangement KIF5B RET 7510 Cédiranib Anti VEGFR 7511 Linifatinib Anti VEGF, anti PDGF 7512 Cabozantinib Anti MET, VEGFR2 et anti RET 7513 Dacomitinib Inhibiteur irreversible, anti pan HER (anti EGFR/HER1,HER2,HER Sélumétinib Anti MEK 1 et

40 Suite nouvelles molécules dans CBNPC Molécule Cible N abstract Importance Célécoxib Anti COX 7518 Afatinib Anti EGFR irréversible LBA 7530 Ridaforilimus mtor 7531 LDK 378 Anti ALK 3007 BMS /MDX 1106 PD1 7508

41 IMMUNOTHERAPIE

42 Im m unothérapie Après des décennies de déceptions, l immunothérapie en cancérologie bronchique semble donner des résultats + prometteurs. La régulation directe des lymphocytes T fait également l objet de travaux intéressants. Ex: Ipilimumab (Ciblage de CTLA4 qui regule l activation des lymphocyes T) + Carboplatine + Docetaxel ( Phase III). Une autre protéine agissant dans les relations entre le lymphocyte T et son environement, c est PD 1 (Programmed Death protein 1), 55KDa, Immunoglobuline, qui «bride» la réaction lymphocytaire en cas d activation du système immunitaire, notamment pour l inflammation mais surtout éviter l apparition de maladies auto immunes. Elle est activée par PDL 1, surexprimé à la surface de nombreuses tumeurs notamment le CBNPC. Cette surexpression est généralement associée à un nombre significativement réduit de lymphocytes T dans l environnement tumoral.

43 Anti PD1 Phase I multidoses 1, 3 ou 10 mg (296 patients dont 122 avec un CBNPC) (JR Brahmer, Abst 7509): Anti PD1 (Ac monoclonal humanisé): CBNPC: RO 18% en enième ligne avec SSP à 24 semaines de 26%, et une toxicité pulmonaire non négligeable mais plus favorable que celui de l Ipilimumab. =>Thérapie efficace? Plus d études, essais randomisés, association à CT?

44 CHIRURGIE

45 Stades précoces Lobectomie Vs Résection infra lobaire: essai prospectif CALGB ((CB Smith, Abst 7064) a repris les données du SEER): cas de cancers de stade IA ( 3 cm) opérés soit par lobectomie (92%), soit par segmentectomie (8%): La technique opératoire n impacte pas la survie. La seule différence retrouvée concerne la survie spécifique qui apparaît meilleure chez les patients de moins de 70 ans lors d une lobectomie versus segmentectomie. En analyse multi variée, seuls : la marge inferieure à 1cm, le caractère inflammatoire et l angio invasion sont significativement liés aux récidives locales.

46 Traitem ent péri opératoire Etude de l IFCT: G Mouillet (Abst 7057) a évalué l impact pronostique d une réponse histologique complète après CT d induction. L analyse porte sur 492 patients. Il apparaît que l obtention d une réponse histologique complète à l analyse de la pièce opératoire est un facteur pronostique majeur, permettant une survie à 5 ans de 80% versus 50.8% dans le cas contraire. Seule l histologie épidermoïde est prédictive de l obtention de cette réponse complète. (JE Chaft, Abst 7014) a retrouvé elle aussi qu une réponse histologique supérieure à 90% (en l occurrence après CDDP docétaxel et bevacizumab en induction) était corrélée de façon significative à une meilleure survie (DFS 91% vs. 56%, et OS 100% vs. 60%). Dans cette étude, aucun des patients KRAS mutés n a obtenu une réponse histologique supérieure à 90%. La présence d une mutation KRAS devrait certainement être un élément à prendre en compte avant de débuter une CT néoadjuvante.

47 CBNPC LOCALEMENT AVANCES

48 CBNPC et Stades localem ent avancés 3 communications orales: Tous sont OK: RCC, mais intérêt d une CT de consolidation? => Après XT, trt de µ M+ mais toxicité? Yamamoto S et al Abst 7000: meilleure SG Huber RM et col. Abst 7001 : association RT +CDDP/VNR orale, suivie soit du même doublet +BSC, soit de BSC seuls: Etude négative (PFS, OS). Seul le taux de contrôle de la maladie est amélioré. H Choy, Abst 7002: Phase IIR: IIA/IIIB: association RT (64 à 68 Gy) + soit CDDP Pemetrexed, soit Carboplatine Pemetrexed, puis une consolidation par Pemetrexed pour 3 cycles supplémentaires pour les CE : Idem que SWOG

49 CONCLUSION Limites de biodisponibilité et de pharmacocinétique de toutes ces molécules ainsi que d inévitables interactions médicamenteuses => Difficultés thérapeutiques + Vigilance de prescription et surveillance Survie des CBNPC Stade IV améliorée: + 19 mois dans certaines situations La médecine personnalisée n'est plus un rêve, mais une réalité : les résultats sans précédent de LUX Lung 3 en sont la preuve.