Annexe II. Conclusions scientifiques et motifs du retrait / de la modification des termes des autorisations de mise sur le marché

Transcription

1 Annexe II Cnclusins scientifiques et mtifs du retrait / de la mdificatin des termes des autrisatins de mise sur le marché 37

2 Cnclusins scientifiques Résumé général de l évaluatin scientifique des médicaments cntenant uniquement du métclpramide (vir Annexe I) Infrmatin sur le prduit Le métclpramide est un benzamide substitué utilisé pur ses prpriétés prcinétiques et antiémétiques. Il pssède une activité parasympathmimétique et il est également un antagniste des récepteurs de la dpamine (D2) exerçant un effet direct sur la zne de déclenchement des chimirécepteurs. Il présente également des prpriétés antagnistes vis-à-vis de récepteurs de la sértnine (5-HT 3 ). Le métclpramide est autrisé dans l Unin eurpéenne depuis les années 1960 et il existe actuellement des autrisatins de mise sur le marché dans tus les États membres, ainsi qu en Nrvège et en Islande. Il est dispnible sus différentes frmes pharmaceutiques (p. ex. en cmprimés, cmprimés à libératin prlngée, slutins rales, suppsitires, slutins injectables). Des prduits d assciatin snt également appruvés, mais la présente prcédure prte sur l évaluatin des prduits mncmpsants. Les indicatins autrisées pur les prduits cncernés snt diverses, mais peuvent être grupées en grandes catégries cmme suit: nausées et vmissements induits par la chimithérapie u la radithérapie (NVIC u NVIR) nausées et vmissements pst-pératires (NVPO) nausées et vmissements assciés à la migraine nausées et vmissements d autres rigines trubles de la mtilité gastr-intestinale, y cmpris la gastrparésie reflux gastr-esphagien (RGO) et dyspepsie traitement d appint dans les prcédures chirurgicales et radilgiques Chaque prduit individuel est autrisé pur une u plusieurs de ces indicatins et dans certains cas l indicatin est spécifique aux adultes et/u aux enfants. Il n y a pas de crrélatin claire entre les frmulatins et les indicatins. Le métclpramide traverse la barrière hémat-méningée et est asscié à des trubles extrapyramidaux et d autres effets indésirables neurlgiques graves, qui suscitent une inquiétude particulière chez les enfants. Outre le risque neurlgique, il existe également un risque de survenue d effets indésirables cardivasculaires, incluant des réactins rares mais ptentiellement graves, telles que bradycardie, blc atriventriculaire, arrêt cardiaque, principalement rapprtés avec les frmulatins à usage intraveineux. Une prcédure pédiatrique de partage des tâches menée au titre de l article 45 du règlement (CE) n 1901/2006 1, pur évaluer les infrmatins issues des études pédiatriques menées avec le 1 Rapprt public d évaluatin pédiatrique du rapprteur relatif aux études pédiatriques sumises cnfrmément à l article 45 du règlement (CE) n 1901/2006, tel que mdifié, cncernant Primperan (et autres) / Metclpramide (DE/W/007/pdWS/001), (2010). Dispnible à l adresse: Article_45_wrk-sharing/Metclpramid_Art.45_PdAR_Update.pdf 38

3 métclpramide, a pris fin en 2010, abutissant à l établissement d une recmmandatin pur les États membres d apprter les mdificatins suivantes aux infrmatins sur le prduit: cntre-indicatin chez les nuveau-nés; seules les frmulatins intraveineuses restent autrisées pur l usage chez les patients pédiatriques âgés de plus d un an et uniquement pur l indicatin «traitement des nausées et vmissements pst-pératires»; inclusin de mises en garde et précautins spéciales, cncernant principalement les événements indésirables extrapyramidaux. Après finalisatin de la prcédure menée au titre de l article 45 du règlement (CE) n 1901/2006, le cmité des autrisatins de mise sur le marché de l autrité cmpétente française a prcédé à une évaluatin natinale du rapprt bénéfice/risque du métclpramide chez les enfants et a décidé, en ctbre 2011, d étendre la cntre-indicatin à tus les enfants âgés de mins de 18 ans pur tutes les frmulatins. Cette décisin repsait sur une insuffisance de preuves de l efficacité chez les enfants dans les indicatins cncernées et sur les préccupatins en matière de sécurité cncernant la sécurité des symptômes neurlgiques. Sur la base du risque d événements indésirables neurlgiques et cardivasculaires, ainsi que sur les preuves limitées de l efficacité pur tutes les indicatins appruvées, l autrité cmpétente française a frmé une saisine au titre de l article 31 de la directive 2001/83/CE et a demandé au CHMP de revir le rapprt bénéfice/risque des médicaments cntenant du métclpramide dans tutes les ppulatins, en particulier chez les enfants et les sujets âgés. L autrité cmpétente française a cnsidéré qu il est particulièrement imprtant que les indicatins thérapeutiques et les infrmatins de sécurité sient harmnisées dans l ensemble des États membres. Dnnées d efficacité Il existe très peu de dnnées de haute qualité étayant l efficacité du métclpramide dans la majrité des indicatins autrisées dans l Unin eurpéenne. Beaucup de dnnées dispnibles snt issues d essais cnçus pur étudier des agents plus récents, tels que les antagnistes des récepteurs 5-HT 3, et de ce fait ne permettent pas tujurs de tirer une cnclusin catégrique cncernant l effet du métclpramide, en raisn de l absence de cmparaisn avec un placeb. Les dses, vies d administratin et durées des traitements du métclpramide utilisées dans ces études ne snt pas tujurs chérentes et une seule étude spécifique de recherche de dse a été identifiée (dans l indicatin de NVPO). Nausées et vmissements induits par la chimithérapie L absence de dnnées prvenant d essais cntrôlés versus placeb empêche d évaluer l efficacité abslue du métclpramide dans ces indicatins. De ce fait, sur la base des dnnées évaluées, l efficacité relative dit être évaluée en cmparaisn avec les antagnistes des récepteurs 5-HT 3. NVIC aigus Sur la base de dnnées prvenant à la fis de la méta-analyse de Jantunen et des études cliniques randmisées évaluées, le métclpramide administré par vie intraveineuse u rale est inférieur de façn cnstante aux antagnistes des récepteurs 5-HT 3 pur la préventin des NVIC aigus pur la chimithérapie hautement u mdérément émétgène. Sur la base des dnnées sumises, lrsqu il est administré pur une chimithérapie hautement émétique, le métclpramide semble être efficace par la vie intraveineuse à des dses cmprises entre 6 et 10 mg/kg/jur. Lrsqu il est administré pur une chimithérapie mdérément émétique, des dses se situant entre 30 et 60 mg semblent être efficaces. 39

4 Il est à nter que la revue de Jantunen et al. décrit les faibles dses de métclpramide utilisées (20-80 mg) cmme étant «insuffisantes» et cnclut qu elles peuvent ne pas être un élément de cmparaisn apprprié pur les antagnistes des récepteurs 5-HT 3. NVIC retardés Les dnnées présentées cncernant la préventin des NVIC retardés nt été btenues principalement chez des patients recevant une chimithérapie mdérément émétgène, en utilisant le métclpramide ral à des dses de 10 à 20 mg tris u quatre fis par jur. Cet ensemble de dnnées est plus chérent et indique une efficacité similaire pur ces dses de métclpramide administré par vie rale à celle des antagnistes des récepteurs 5-HT 3. Nausées et vmissements induits par la radithérapie Les dnnées relatives à l utilisatin du métclpramide dans la préventin des NVIR snt limitées. Cependant, il n y a pas de différence cnnue pur le mécanisme des NVIR cmparé à celui des NVIC et par cnséquent il purrait être apprprié d extrapler les dnnées des NVIC aux NVIR. Alrs que dans certains cas un schéma pslgique à haute dse (2 à 10 mg/kg/jur) est appruvé pur la préventin de NVIR aigus, des études nt été menées en utilisant 10 mg tris fis par jur et l efficacité de cette pslgie n est pas remise en questin. Nausées et vmissements pst-pératires Les dnnées présentées à l appui de l effet du métclpramide sur les nausées et vmissements pst-pératires indiquent qu il est d une efficacité similaire à celle d autres principes actifs autrisés dans cette indicatin. La quasi-ttalité des dnnées cncernent l administratin intraveineuse du métclpramide et dans la majrité des études évaluées, une dse de 10 mg a été utilisée. Nausées et vmissements assciés à la migraine Les dnnées présentées indiquent une efficacité du métclpramide sur les nausées et vmissements aigus induits par la migraine, fndée sur ses prpriétés antiémétiques. De plus, en raisn de ses prpriétés prcinétiques, le métclpramide peut également juer un rôle lrsqu il est administré par vie rale en assciatin avec des analgésiques. Les dnnées cncernant le dsage semblent indiquer que des dses individuelles de métclpramide supérieures à 10 mg ne snt pas d une efficacité supérieure. Nausées et vmissements d autres rigines Les dnnées présentées snt limitées et nt été btenues dans différents cntextes dans lesquels des nausées et vmissements peuvent survenir. S il est difficile de frmuler des cnclusins quant à l efficacité abslue du métclpramide dans ces cntextes pris séparément, cnsidérées glbalement, ces dnnées attestent un effet sur les nausées et les vmissements de différentes étilgies. Trubles de la mtilité gastr-intestinale La revue de Lee et al. furnit une vue d ensemble cmplète des preuves de l efficacité dans la gastrparésie diabétique. Alrs que le métclpramide s est avéré amélirer la vidange gastrique et sulager les symptômes dans la gastrparésie diabétique et idipathique lrs du traitement de curte durée, par cmparaisn à un placeb, aucun bénéfice cnstant n a été bservé lrs du traitement de lngue durée. La gastrparésie est suvent un truble chrnique, nécessitant un traitement de lngue durée; les dnnées existantes ne peuvent dnc pas être cnsidérées cmme justifiant l utilisatin dans cette indicatin. 40

5 Reflux gastr-esphagien et dyspepsie Sur la base des dnnées présentées, il y a peu de preuves de l efficacité du métclpramide dans le traitement du reflux gastr-esphagien u de la dyspepsie et les dnnées existantes ne snt pas chérentes en termes d effet. De plus, les études existantes incluaient un très faible nmbre de patients et prtaient sur une curte durée de traitement. Il est également nté qu il existe d autres agents bien établis dispnibles pur cette indicatin, ntamment des inhibiteurs de la pmpe à prtns et des antagnistes des récepteurs H2, cncernant un rapprt bénéfice/risque psitif a été clairement démntré pur l utilisatin aiguë et chrnique. Le reflux gastr-esphagien et la dyspepsie peuvent tus deux être des maladies chrniques; par cnséquent, les dnnées ne peuvent être cnsidérées cmme suffisantes pur justifier l utilisatin dans ces indicatins. Traitement d appint dans les prcédures chirurgicales et radilgiques Il existe des dnnées très limitées à l appui de l efficacité du métclpramide dans cette indicatin et les dnnées existantes ne snt pas chérentes. Les études évaluées semblent indiquer que le métclpramide réduit le temps de transit gastrique, mais cela n a pas mdifié le temps nécessaire pur terminer l examen. Sur la base de ces dnnées limitées et qui manquent de chérence, il n est pas pssible de tirer une cnclusin psitive quant à l efficacité du métclpramide dans cette indicatin. Ppulatin pédiatrique La majrité des dnnées d efficacité sumises au curs de la présente prcédure nt déjà été évaluées lrs de la prcédure pédiatrique antérieure de partage des tâches menée au titre de l article 45 du règlement (CE) n 1901/2006 et les nuvelles dnnées n nt pas apprté de nuveaux éléments imprtants par rapprt à l évaluatin précédente. Il n y a pas suffisamment de preuves de l efficacité du métclpramide dans le traitement des nausées et vmissements pst-pératires dans la ppulatin pédiatrique. Pur cette indicatin, seule la frmulatin intraveineuse se justifie, cnfrmément au résultat de la prcédure menée au titre de l article 45 du règlement (CE) n 1901/2006. Cncernant les NVIC retardés, le cmité était d accrd avec la précédente évaluatin, seln laquelle les dnnées snt limitées et mntrent que le métclpramide est inférieur aux antagnistes des récepteurs 5-HT 3. Cependant, il a également tenu cmpte des recmmandatins du frmulaire natinal britannique pur les enfants (BNFc), qui nt été validées en fnctin des preuves émergentes, des lignes directrices et des cnseils de bnnes pratiques d un réseau d experts cliniques. Seln le BNFc, chez les patients à faible risque d émésie, le prétraitement par le métclpramide pursuivi jusqu à 24 heures après la chimithérapie est suvent efficace. Pur cette indicatin, la prphylaxie est généralement cmmencée à l aide d un antagniste des récepteurs 5-HT 3 avant la chimithérapie, puis pursuivie avec le métclpramide (en général ral) prescrit pur une durée supplémentaire de 24 à 48 heures. Cette alternative thérapeutique peut être particulièrement pertinente en raisn de l assciatin entre une utilisatin prlngée d antagnistes des récepteurs 5-HT 3 et des effets indésirables de cnstipatin et maux de tête, qui peuvent être sévères et mal tlérés. Au vu des alternatives thérapeutiques limitées pur la ppulatin pédiatrique dans ce cntexte, il peut être acceptable de garder les NVIC retardés en ptin de secnde ligne, malgré le manque de dnnées d efficacité rbustes. Pur cette indicatin particulière dans la ppulatin pédiatrique, les frmes pharmaceutiques parentérale et rale peuvent tutes deux être apprpriées. 41

6 Insuffisance rénale et hépatique L insuffisance rénale établie est définie lrsque la clairance de la créatinine (Clcr) est inférieure u égale 15 ml/min; ce seuil dit dnc être inclus dans tute recmmandatin de dsage. Dans cette ppulatin, et sur la base des études sumises, la clairance du métclpramide s est avérée significativement insuffisante. Par cnséquent, une réductin de la dse de 75 % serait nécessaire. Cependant, pur les patients présentant une insuffisance mdérée à sévère (Clcr de 15 à 60 ml/min), une réductin de 50 % reste apprpriée. Les preuves dispnibles, issues de petites études de dses uniques, suggèrent que la clairance du métclpramide est substantiellement réduite chez les patients suffrant d une cirrhse hépatique. Il semble qu il n y ait pas de dnnées pharmaccinétiques pur des prises de dses multiples, ni de dnnées cmparatives pur différents degrés d insuffisance hépatique. En l absence de telles dnnées, aucune recmmandatin spécifique ne peut être frmulée pur les faibles degrés d insuffisance hépatique. Pur l insuffisance hépatique sévère, la recmmandatin existante de réduire la dse de 50 % est apprpriée. Dnnées de sécurité Le métclpramide a lngtemps été asscié à un risque d effets indésirables neurlgiques graves, tels que des symptômes extrapyramidaux périphériques et une dyskinésie tardive irréversible. D après les dnnées évaluées, il s avère que le risque de dystnie aiguë est accru lrs de l utilisatin de hautes dses et plus élevé chez les enfants que chez les adultes. Les sujets âgés semblent présenter un risque particulier de dévelpper une dyskinésie tardive à la suite d un traitement de lngue durée, puvant être irréversible dans certains cas. L administratin lente de dses intraveineuses en blus sur une durée d au mins 3 minutes diminue le risque de réactins dystniques. Chez les enfants, il a également été rapprté un nmbre imprtant de cas de surdsage. Il est nté que la majrité des cas cncernent l utilisatin de frmulatins liquides rales frtement cncentrées, qui snt actuellement autrisées en plusieurs frmulatins différentes (guttes rales, slutin rale, sirp) à des cncentratins très diverses et avec tute une gamme de dispsitifs d administratin. Cela pse un prblème de précisin et de reprductibilité des dses, en particulier pur les frmulatins frtement cncentrées, et peut expliquer, du mins en partie, la raisn susjacente aux déclaratins de surdsage accidentel dans la ppulatin pédiatrique. Il est pssible qu il y ait un usage abusif invlntaire des frmulatins liquides frtement cncentrées, cnduisant à une administratin par inadvertance de dses plus élevées que prévu. Tutefis, si des mesures de minimisatin du risque snt mises en place pur permettre un dsage précis et éviter le risque de surdsage, les frmulatins liquides rales restent une alternative imprtante et apprpriée pur la ppulatin pédiatrique. Bien que des effets indésirables cardivasculaires graves aient été rapprtés avec le métclpramide (essentiellement assciés à l administratin intraveineuse), aucun nuveau signal n a été identifié. Le cmité a examiné la prpsitin de l un des titulaires d AMM de limiter explicitement l administratin intraveineuse aux services dispsant d équipements de réanimatin, mais il a fait remarquer que la plupart des services dans lesquels snt administrés des médicaments par vie intraveineuse dispsent déjà de tels équipements. Les études épidémilgiques publiées, menées dans différents pays sur la sécurité de l utilisatin du métclpramide pendant la grssesse, nt mntré de façn cnstante l absence d assciatin entre l expsitin pendant la grssesse et un risque majeur de malfrmatins cngénitales. Le métclpramide peut dnc être utilisé pendant la grssesse, si cela est cliniquement justifié. Cependant, quelques cas de réactins extrapyramidales chez des nuveau-nés expsés au 42

7 métclpramide avant l accuchement nt été identifiés. Par cnséquent, le risque pur les nuveau-nés ne peut être exclu et le métclpramide dit être évité en fin de grssesse. Le métclpramide est excrété dans le lait maternel et bien que les dnnées dispnibles ne suscitent pas d inquiétudes, des effets chez le nurrissn allaité ne peuvent être exclus. Par cnséquent, il serait apprprié de ne pas utiliser le métclpramide pendant l allaitement. Les preuves dispnibles cncernant les plymrphismes du CYP2D6, assciées aux dnnées sur les interactins avec les inhibiteurs du CYP2D6, suggèrent que, alrs que le métablisme des substrats du CYP2D6 n est pas la principale vie métablique du métclpramide, l inhibitin de cette vie due aux plymrphismes u à des interactins pharmaccinétiques avec d autres médicaments peut ptentiellement être cliniquement imprtante. Bien que l imprtance clinique sit incertaine, les patients divent être surveillés pur détecter des effets indésirables. Mesures de minimisatin des risques Le CHMP, après examen des dnnées présentées, est d avis qu en plus des mdificatins des infrmatins sur le prduit, qui incluent l utilisatin de la dse minimale efficace et la limitatin de la durée du traitement, les activités suivantes de minimisatin des risques snt nécessaires pur une utilisatin sûre et efficace du médicament: limiter la cncentratin/pslgie maximale de certaines frmulatins pur garantir que les patients ne sient pas expsés invlntairement à une dse supérieure à la dse unique recmmandée pur le prduit; les frmulatins liquides rales destinées à une utilisatin chez les enfants divent être furnies avec un dispsitif de dsage apprprié (p. ex. une seringue rale graduée), afin d assurer une mesure précise de la dse et d éviter un surdsage accidentel. Cnclusin générale Il existe des dnnées limitées cncernant l efficacité du métclpramide dans les différentes indicatins thérapeutiques autrisées dans l Unin eurpéenne; cependant, cnsidérées dans leur ensemble, elles indiquent une efficacité du prduit dans la prise en charge des nausées et vmissements de différentes rigines. Pur la majrité des indicatins, il existe des dnnées cliniques pur l évaluatin de l efficacité de la pslgie de 10 mg tris fis par jur. Alrs que dans certains cas des dses plus élevées peuvent être autrisées actuellement, les dnnées existantes n indiquent pas clairement, sauf pur les NVIC aigus, que des dses plus élevées permettent d btenir une meilleure efficacité. De plus, les dnnées indiquent que le fardeau des effets indésirables augmente avec la dse. Par cnséquent, afin de minimiser le risque d effets indésirables neurlgiques graves, tels que des symptômes extrapyramidaux aigus et une dyskinésie tardive irréversible, la dse dit être limitée à la dse minimale efficace, qui, pur les adultes, est cnsidérée cmme étant 10 mg tris fis par jur. Adultes Pur les indicatins thérapeutiques telles que NVIC retardés, préventin des NVIR, préventin des NVPO et traitement symptmatique des nausées et vmissements y cmpris les nausées et vmissements induits par la migraine, les dnnées indiquent une efficacité à faible dse (10 mg tris fis par jur), qui minimise le risque d effets indésirables neurlgiques graves. Par cnséquent, pur ces indicatins, le cmité a estimé que le rapprt bénéfice/risque est psitif. Cncernant l indicatin NVIC aigus, alrs qu il existe quelques dnnées indiquant une efficacité, elle nécessite une utilisatin intraveineuse de frtes dses de métclpramide, qui présente des risques plus élevés d effets indésirables nn seulement neurlgiques, mais aussi cardivasculaires (y 43

8 cmpris un arrêt cardiaque). C est la raisn pur laquelle que le cmité a estimé que le rapprt bénéfice/risque du métclpramide dans cette indicatin est négatif et a recmmandé sa suppressin. Cmpte tenu de la pslgie nuvellement recmmandée, les frmulatins parentérales avec une cncentratin supérieure à 5 mg/ml actuellement appruvées dans l Unin eurpéenne (principalement pur la prise en charge des NVIC aigus) ne cnviendrnt pas pur une administratin de la dse de 10 mg, et snt par cnséquent cnsidérées cmme présentant un rapprt bénéfice/risque négatif et divent être retirées. Pur les indicatins trubles de la mtilité gastr-intestinale y cmpris la gastrparésie et reflux gastr-œsphagien et dyspepsie, le cmité a nté qu il s agit essentiellement de maladies chrniques nécessitant une utilisatin de lngue durée. Aucune dnnée n a été sumise pur étayer l efficacité du métclpramide pur la durée de traitement requise, mais il existe des preuves d une augmentatin des risques susmentinnés lrs d un traitement prlngé. Par cnséquent, le cmité a estimé que le rapprt bénéfice/risque du métclpramide dans ces indicatins est négatif. Pur l indicatin traitement d appint des prcédures chirurgicales et radilgiques, il existe des dnnées d efficacité très limitées et elles ne snt pas chérentes. Les études évaluées semblent indiquer que le métclpramide réduit le temps de transit gastrique, mais cela ne s est pas traduit par un résultat cliniquement significatif (temps nécessaire pur terminer l examen). En l absence d un bénéfice établi et cmpte tenu du prfil de sécurité du métclpramide, le cmité a estimé que le rapprt bénéfice/risque du métclpramide dans cette indicatin est négatif. Enfants Il existe des infrmatins très limitées pur étayer l efficacité du métclpramide dans la ppulatin pédiatrique, dans la majrité des indicatins. L exceptin est le traitement des nausées et vmissements pst-pératires établis, dnt le maintien a déjà été recmmandé lrs d une prcédure antérieure de partage des tâches menée au titre de l article 45 du règlement (CE) n 1901/2006. Tut en appruvant les cnclusins de la précédente évaluatin, le CHMP a également nté le fait que les alternatives de traitement existantes snt très limitées dans la ppulatin pédiatrique, en particulier pur le traitement des NVIC retardés, puvant être un état assez débilitant. Le métclpramide est inscrit depuis lngtemps dans le frmulaire natinal britannique pur les enfants (BNFc), ce qui a été validé en fnctin de preuves émergentes, de lignes directrices et de cnseils de bnnes pratiques d un réseau d experts cliniques. Par cnséquent, le cmité a estimé que, sur la base de l expérience de lngue durée de l utilisatin et du besin clinique de différentes ptins de traitement dans la ppulatin pédiatrique, le rapprt bénéfice/risque du métclpramide pur la préventin des NVIC retardés dans la ppulatin pédiatrique peut être cnsidéré cmme étant psitif. Pur cette indicatin et cette ppulatin, il est cnsidéré qu il est particulièrement imprtant que des frmulatins rales sient dispnibles. Cependant, les dnnées de sécurité semblent indiquer qu une méthémglbinémie survient quasi exclusivement chez les enfants et que les enfants présentent également un risque plus élevé d effets indésirables neurlgiques graves. Par cnséquent, l utilisatin du métclpramide dit être réservée aux situatins dans lesquelles les traitements alternatifs n nt pas été efficaces u ne peuvent pas être administrés. Dnc, tant pur le traitement des nausées et vmissements pstpératires établis que pur la préventin des NVIC retardés chez les enfants, l utilisatin du métclpramide dit être réservé cmme ptin de secnde ligne. Frmulatins liquides rales La majrité des cas de surdsage accidentel snt survenus chez des enfants et cncernent l utilisatin de frmulatins liquides rales frtement cncentrées. Cela peut être dû à un prblème 44

9 de précisin et de reprductibilité des dses, des infrmatins peu claires cncernant le dsage et peut-être des difficultés à mesurer et à administrer la bnne dse, en particulier pur les frmulatins frtement cncentrées et des dispsitifs mal validés. Par cnséquent, le cmité a jugé qu une mesure imprtante de minimisatin du risque dit cnsister à limiter la cncentratin maximale des frmulatins liquides rales à 1 mg/ml, à s assurer que des instructins claires sient dnnées dans les infrmatins sur le prduit pur la pslgie chez les patients pédiatriques et que ces frmulatins liquides rales sient furnies avec un dispsitif apprprié de mesure de la dse, tel qu une seringue rale graduée. Suppsitires Le cmité a nté qu une frmulatin en suppsitires dsés à 20 mg est actuellement autrisée dans certains États membres. Cmme indiqué précédemment, il n y a pas de preuve que des dses de plus de 10 mg sient plus efficaces. Tutefis, le risque d effets indésirables neurlgiques graves est augmenté. Cmpte tenu de la recmmandatin de fixer la pslgie à 10 mg tris fis par jur et du fait que cette frme pharmaceutique ne permet pas d ajuster la dse, le cmité a estimé que le rapprt bénéfice/risque des suppsitires dsés à 20 mg est négatif. Le CHMP a appruvé une cmmunicatin, c est-à-dire une DHPC (Dear Healthcare Prfessinal Cmmunicatin), afin de cmmuniquer rapidement les résultats du présent examen. Suite à l adptin de l avis du CHMP en juillet 2013, une demande de réexamen a été reçue de l un des titulaires d AMM cncernés par la prcédure. Prcédure de réexamen Le titulaire de l AMM n était pas d accrd avec la recmmandatin du CHMP de retirer les frmulatins liquides rales cncentrées à plus de 1 mg/ml. Le titulaire de l AMM estimait que les frmulatins liquides rales cncentrées à plus de 1 mg/ml restent utiles pur les patients adultes, en termes de prise de dse (un nmbre mins imprtant de guttes est nécessaire pur atteindre la dse visée avec une slutin plus cncentrée) et en termes de facilité d administratin cmparée à celle des cmprimés. Par ailleurs, le début de l effet peut apparaître plus rapidement avec la slutin, par cmparaisn à celui des cmprimés, car ces derniers divent d abrd se dissudre dans le tractus gastr-intestinal. Alrs que le titulaire de l AMM cnsidère que la cncentratin de 4 mg/ml est apprpriée chez les adultes, il recnnaît qu elle est trp élevée pur les enfants et prpse dnc des mesures visant à éviter le risque de surdsage chez les enfants, ntamment une cntre-indicatin dans cette ppulatin de patients. Aucune dnnée n a été sumise par le titulaire de l AMM pur étayer les revendicatins ci-dessus. Dans sn avis de juillet 2013, le CHMP a recmmandé que pur tutes les indicatins chez l adulte, la dse unique sit de 10 mg, jusqu à tris fis par jur. Cette pslgie s applique à tutes les frmulatins rales et ne dépend pas du pids crprel. En ce qui cncerne l ajustement de la dse en cas d insuffisance rénale et hépatique, s il est exact que les frmulatins liquides rales présentent un avantage par rapprt aux frmes pharmaceutiques slides, des cncentratins plus élevées (par exemple de 4 mg/ml) ne présentent pas d avantage supplémentaire par rapprt à celle de 1 mg/ml prpsée. Les réductins de la dse recmmandées, de 50 % et de 75 % respectivement en cas d insuffisance hépatique et rénale, snt faciles à appliquer avec les frmulatins liquides à 1 mg/ml. Dans sn avis de juillet 2013, le CHMP a également recmmandé que les frmulatins liquides sient furnies avec un dispsitif apprprié de mesure de la dse, tel qu une seringue rale graduée. Si un dispsitif de mesure apprprié est utilisé cmme recmmandé, il ne sera pas nécessaire de cmpter les guttes. L utilisatin d un dispsitif cmme une seringue rale graduée 45

10 peut même être plus pratique que le cmptage des guttes et assure une prise de dses précises et reprductibles dans tute situatin, y cmpris lrsque les dses snt réduites en raisn d une insuffisance rénale u hépatique. Dans ses mtifs de réexamen, le titulaire de l AMM argumente aussi qu en cas de nausées, des guttes snt plus faciles à avaler que des cmprimés. Aucune dnnée clinique n est dispnible permettant une discussin sur ce pint. Le CHMP a cnsidéré que les frmulatins cncentrées à 1 mg/ml cnviennent aux patients qui purraient préférer une frmulatin liquide rale à une frme pharmaceutique slide. Il existe des dnnées limitées sur le début de l effet des frmulatins liquides rales cmparé à celui des cmprimés. Une étude de biéquivalence entre la prise rale de cmprimés et de la frme liquide de métclpramide a mntré que les C max et T max ne snt pas significativement différents pur les deux frmulatins rales. Par cnséquent, le cmité a jugé que les preuves dispnibles n étayent pas la suppsitin que les frmulatins liquides rales nt un début d effet plus rapide que les cmprimés. Le titulaire de l AMM a cnsidéré dans ses mtifs que pur les frmulatins liquides rales une cncentratin de 4 mg/ml est trp élevée pur les enfants et qu il y a un risque de surdsage dans cette ppulatin. Afin de minimiser le risque de surdsage chez les enfants, le titulaire de l AMM a prpsé d ajuter la mentin «pur les adultes» dans la ntice des frmulatins liquides rales cncentrées à plus de 1 mg/ml, ainsi qu une cntre-indicatin dans la ppulatin pédiatrique. Le cmité a pris nte de cette prpsitin du titulaire de l AMM, mais également du fait que, même si elles ne snt pas spécifiquement appruvées pur l usage pédiatrique, les frmulatins liquides rales frtement cncentrées snt assciées à des risques dans cette ppulatin. Des dnnées recueillies après cmmercialisatin suggèrent un usage abusif invlntaire de ces frmulatins (guttes rales, slutin rale, sirp), appruvées pur tute une gamme de cncentratins et avec une variété de dispsitifs d administratin, cnduisant ptentiellement à l administratin par inadvertance de dses plus élevées que prévues. Dans ce scénari, dans lequel l usage abusif invlntaire prend déjà place, l inclusin d une cntre-indicatin dans les infrmatins sur le prduit, accmpagnée d une mentin dans la ntice, est prbablement insuffisante pur changer les habitudes d administratin. En cnclusin, le cmité a estimé que les frmulatins liquides rales cncentrées à 1 mg/ml cnviennent à tutes les situatins mentinnées et que la dispnibilité de cncentratins plus élevées présente un risque de surdsage dans la ppulatin pédiatrique, que les mdificatins prpsées pur les infrmatins sur le prduit ne réslvent prbablement pas. Rapprt bénéfice/risque En cnséquence, le cmité a cnclu que le rapprt bénéfice/risque des médicaments cntenant du métclpramide reste psitif, cmpte tenu des mdificatins des infrmatins sur le prduit et des mesures de minimisatin des risques recmmandées. 46

11 Mtifs du retrait / de la mdificatin des termes de l autrisatin de mise sur le marché Cnsidérant que le cmité a examiné la prcédure menée au titre de l article 31 de la directive 2001/83/CE pur les médicaments cntenant du métclpramide; le cmité a pris en cmpte la ttalité des dnnées présentées à l appui de l efficacité et de la sécurité du métclpramide; le cmité a cnsidéré que le métclpramide est asscié à un risque d événements indésirables graves, incluant des événements indésirables neurlgiques tels que des symptômes extrapyramidaux périphériques et une dyskinésie tardive irréversible. Les risques snt accrus lrs de l utilisatin de dses élevées u pendant un traitement de lngue durée, et, en particulier pur les symptômes extrapyramidaux, le risque est plus élevé chez les enfants que chez les adultes; le cmité a estimé que le risque d événements indésirables neurlgiques graves peut être minimisé en utilisant des dses plus faibles de métclpramide et en limitant la durée du traitement. Le cmité a également cnsidéré que le risque de surdsage invlntaire et d événements indésirables assciés chez les enfants peut être minimisé en limitant la cncentratin maximale des frmulatins liquides rales; le cmité a nté que les dnnées dispnibles n étayent pas une efficacité cliniquement significative dans les indicatins qui nécessitent une utilisatin de lngue durée («trubles de la mtilité gastr-intestinale y cmpris la gastrparésie», «reflux gastr-œsphagien et dyspepsie») et dans l indicatin «traitement d appint dans les prcédures chirurgicales et radilgiques»; le cmité a également cnstaté que les dnnées étayant l indicatin thérapeutique «préventin des nausées et vmissements induits par la chimithérapie» indiquent une efficacité, mais nécessite l utilisatin de dses élevées; au vu des dnnées dispnibles, le cmité a cnclu, sus réserve des mdificatins des infrmatins sur le prduit et de la mise en œuvre des mesures de minimisatin des risques, que le rapprt bénéfice/risque des médicaments cntenant du métclpramide: est favrable chez les adultes pur la «préventin des nausées et vmissements retardés, induits par la chimithérapie» (vies rale et rectale); est favrable chez les adultes pur la «préventin des nausées et vmissements induits par la radithérapie» (vies parentérale, rale et rectale); est favrable chez les adultes pur la«préventin des nausées et vmissements pst-pératires» (uniquement vie parentérale); est favrable chez les adultes pur le «traitement symptmatique des nausées et vmissements, y cmpris les nausées et vmissements induits par la migraine aiguë» (vie parentérale) et le «traitement symptmatique des nausées et vmissements, y cmpris les nausées et vmissements induits par la migraine aiguë. Le métclpramide peut être utilisé en assciatin avec des analgésiques raux pur amélirer l absrptin des analgésiques dans la migraine aiguë» (vie rale); est favrable chez les enfants âgés de 1 à 18 ans pur la «préventin des nausées et vmissements retardés, induits par la chimithérapie, cmme ptin de secnde ligne» (vies parentérale et rale); est favrable chez les enfants âgés de 1 à 18 ans pur le «traitement des nausées et vmissements pst-pératires établis, cmme ptin de secnde ligne» (uniquement vie parentérale); 47

12 au vu des dnnées dispnibles, le cmité a également estimé que le rapprt bénéfice/risque des médicaments cntenant du métclpramide: n est pas favrable chez les enfants âgés de mins d un an pur tutes les indicatins; n est pas favrable pur la «préventin des nausées et vmissements aigus induits par la chimithérapie»; n est pas favrable pur les «trubles de la mtilité gastr-intestinale, y cmpris la gastrparésie»; n est pas favrable pur le «reflux gastr-œsphagien et dyspepsie»; n est pas favrable pur les frmulatins liquides rales cncentrées à plus de 1 mg/ml; n est pas favrable pur les frmulatins parentérales cncentrées à plus de 5 mg/ml; n est pas favrable pur les frmulatins rectales dsées à 20 mg, le CHMP recmmande en cnséquence, cnfrmément à l article 116 de la directive 2001/83/CE: le retrait des autrisatins de mise sur le marché pur: les frmulatins liquides rales cncentrées à plus de 1 mg/ml, les frmulatins parentérales cncentrées à plus de 5 mg/ml, les frmulatins rectales dsées à 20 mg; la mdificatin des termes de l autrisatin de mise sur le marché pur le reste des médicaments cntenant du métclpramide mentinnés dans l annexe I, pur lesquels les rubriques crrespndantes du résumé des caractéristiques du prduit et de la ntice figurent dans l annexe III de l avis du CHMP. Les frmulatins liquides rales divent être furnies avec un dispsitif apprprié de mesure, tel qu une seringue rale graduée. En cnséquence, le cmité estime que le rapprt bénéfice/risque des médicaments cntenant du métclpramide reste psitif, cmpte tenu des mdificatins des infrmatins sur le prduit et des mesures de minimisatin des risques recmmandées. 48