Maladies autoimmunes: exemple de la polyarthrite rhumatoïde. Dr Thierry VINCENT Laboratoire d Immunologie - Hôpital St Eloi

Transcription

1 Maladies autoimmunes: exemple de la polyarthrite rhumatoïde Dr Thierry VINCENT Laboratoire d Immunologie - Hôpital St Eloi

2 Généralités rhumatisme inflammatoire chronique le plus fréquent en France 0,4 à 0,8 % de la population surtout entre 40 et 60 ans prédominance féminine: sex ratio = 4 : 1 caractérisée par: * activation + hyperplasie synoviocytes * inflammation chronique * résorption osseuse et cartilagineuse progrès thérapeutiques +++ mais coûts +++

3 Maladie multifactorielle - F environnementaux: * agents infectieux * Toxiques: tabac * Alimentation * stress... - F génétiques: * HLA II: épitope partagé * Autres: PTPN22, CTLA4, - F hormonaux: * ratio H/F * grossesse - F immunologiques: Déficit qualitatif et / ou qualitatif en Treg

4 Facteurs génétiques - concordance jumeaux: Monozygotes 15-30% / dizygotes: 5-10% - association principale = HLA classe II: DR1/DR4 DRB1*0401, *0404, *0405, *0408, *0101, *0102, *1001 et *1402 épitope partagé: Q(K/R)RAA en position suggère présentation d un Ag aux lymphocytes T chez les patients CCP+, tabagique + PR érosive - nombreuses autres associations: activation LT: PTPN22, CTLA4, CD40, STAT4, signaling NFκB CCP+ HLA-DRB1*0301, IRF5 CCP- Dichotomie claire entre les formes CCP+ / CCP-

5 Facteurs environnementaux - tabac et autres stress bronchiques (silice ): Associé avec épitope partagé et anti-ccp inflammation activation de la PAD4 (protein arginine deiminase) modification post-traductionnelle: arginine citrulline Présentation d un d peptide citrulliné / épitope partagé cibles potentielles: α-énolase, kératine, fibrinogène, fibronectine, collagène, vimentine (??) - agents infectieux: mimétisme moléculaire: EBV, CMV, mycobactéries, proteus, E.coli (??) super-antigènes (?) association périodontite: expression PAD / porphyromonas gingivalis - microbiote intestinal spécifique??

6 Citrullination = post-translational modification / peptidylarginine deiminases (PAD) = deimination Arginine Citrulline Arginine is positively charged at a neutral ph / citrulline is uncharged increase the hydrophobicity change the protein folding alter structure and function Auto-Ag Ag in RA: fibrin, fibrinogen, vimentin, collagen??

7 PAD HLA II PTPN22, CTLA4 Iain B. McInnes, N Engl J Med 2011;365:

8 Physiopathologie (1) Rôle de l immunitl immunité adaptative - Les lymphocytes T: infiltrat pro-inflammatoire: Th1 et Th17 (Th1>Th17) présence de LT spécifiques d auto-ag citrullinés fonction des Treg (rôle du TNF?) synergie TNF IL17: activation MФ activation fibroblastes + chondrocytes neoangiogénèse - Les lymphocytes B: présence d agrégats T+B avec parfois follicules lymphoïdes ectopiques rôle pathogène limité des Ac rôle ++ dans présentation antigénique + sécrétion cytokines (IL-6, TNFα ) efficacité du Rituximab

9 Rôle de l immunitl immunité innée Physiopathologie (2) Infiltrat inflammatoire ++: - MФ (M1), NK, mastocytes dans la synoviale - PNN dans le liquide synovial Sécrétion de cytokines pro-inflammatoires (TNFα, IL1, IL6, IL15, IL18, IL23 ) Sécrétion d enzymes protéolytiques (MMP) stress oxydatif présentation antigénique

10 Rôle des cytokines Physiopathologie (3) - TNFα: néoangiogénèse et molécules d adhésions sécrétion de cytokines et chimiokines Activation et protection des fibroblastes activation des ostéoclastes inhibe la fonction des Treg - IL6: synthèse Ac induction Th17 activation des ostéoclastes effets systémiques: CRP, dyslipidémie risque CV - IL17: activation des MФ cytokines proinflamm. activation des fibroblastes expression RANKL activation ostéoclastes

11 Physiopathologie (4) Rôle des synoviocytes fibroblastiques (FLS) = activés par IL1, IL6, IL17, TNFα Synthèse de cytokines et chimiokines Synthèse de MMP Expression membranaire de RANKL osteoclastes Résistance à l apoptose Perte de l inhibition de contact Prolifération ration pseudo-tumorale Inflammation et destruction articulaire

12 T. Nakashima, Archives of Biochemistry and Biophysics 473 (2008) = Th17 inflammation chronique Prolifération ration pseudo-tumorale des synoviocytes résorption osseuse et cartilagineuse

13 Iain B. McInnes, N Engl J Med 2011;365: