Traitement des formes avancés des cancers gastriques. Dr Aziz ZAANAN Hôpital Européen Georges Pompidou Université Paris Descartes

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1 Traitement des formes avancés des cancers gastriques Dr Aziz ZAANAN Hôpital Européen Georges Pompidou Université Paris Descartes

2 Drogues de chimiothérapie «Anciens» 5FU Anthracyclines Cisplatine Méthotrexate Mitomycine C Etoposide

3 Chimiothérapies palliatives vs soins palliatifs seuls Murad Cancer 1993 Pyrhonen BJC 1995 Scheuthauer Ann hematol 1996² Chimio Soins pallia9fs HR IC95% FAMTX ,33 0,17-0,64 FEMTX ,25 0,25-0,47 ELF ,49 0,33-0,74 Total ,39 0,28-0,52 EFFICACE : médiane de SG 4,3 vs 11 mois (p<0,00001) Cochrane Database Syst Rev Mar 17;3:CD004064

4 Evolution des protocoles de chimiothérapie «Anciens» 5FU Anthracyclines Cisplatine Méthotrexate Mitomycine C Etoposide ECF FUP

5 Chimiothérapie palliative: quel protocole? Etudes comparatives Auteurs Protocole n RO OS (median) Webb JCO FAMTX ECF % 45% 5.7 m 8.9 m 1997 Vanhoefer, JCO 2000 FAMTX ELF FUP % 9% 20% 6.7 m 7.2 m 7.2 m FAM: 5FU-Adriamycine-MMC; ECF: epirubicine-cisplatine-5fu; FUP: 5FU-cisplatine

6 Evolution des protocoles de chimiothérapie «Anciens» EOX FOLFOX «Modernes» 5FU Anthracyclines Cisplatine Méthotrexate Mitomycine C Etoposide ECF FUP Xeloda Oxaliplatine Taxane Irinotecan

7 REAL 2 : étude de non infériorité, n = FU vs Xeloda cisplatine vs oxaliplatine Cunningham D, NEJM 2008

8 Toxic effects of capecitabine and fluorouracil were similar. As compared with cisplatin, oxaliplatin was associated with lower incidences of G 3-4 neutropenia, alopecia, renal toxicity, and thromboembolism but with slightly higher incidences of G 3-4 diarrhea and neuropathy. Cunningham D, NEJM 2008

9 Evolution de la chimiothérapie à base de platine FLO 5FU : 2.6 g/m2 J1 LV : 200 mg/m2 J1 Oxaliplatin : 85 mg/m2 J1=J14 Phase III FLP 5FU : 2 g/m2 J1 LV : 200 mg/m2 J1 Cisplatin : 50 mg/m2 J1 J1=J14 PFS OS P=0.07 P=NS Al-Batran JCO 2008

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14 Place des anthracyclines BITHERAPIE Fluoropyrimidine + sel de platine TRITHERAPIE Fluoropyrimidine + sel de platine + anthracycline à Pas d essai randomisé comparant : FU + platine +/- anthracycline

15 Chimiothérapie palliative: intérêt des anthracyclines? Méta-analyse GASTRIC (données individuelles) CT sans anthracyclines vs CT avec anthracyclines 10 essais = 1461 patients Events / Patients CT-an thra CT-an thra Statistics (O-E) Var. HR & CI (CT-anthra : CT-an thra) 1-HR % ± SD A06 71 /79 36 / A13 32 /35 37 / A15 80 / / A17 13 /27 16 / A20 53 / / A24 44 /45 40 / A / / A29 31 /33 30 / Total 559/ / (92.7 %) (93.4 %) Test for heterogeneity Ch i-squ are =3.7 3, d f=7: p> CT-anthra CT-anthra better better Treatment effect: p>0.1 3% ±6 ± 6 reduction increase SG : HR = 0,97 ; 95% IC 0,87 1,09 Gastric, Eur J Cancer 2013

16 Evolution des protocoles de chimiothérapie «Anciens» EOX FOLFOX «Modernes» 5FU Anthracyclines Cisplatine Méthotrexate Mitomycine C ECF FUP DCF mdcf TFOX Xeloda Oxaliplatine Taxane Etoposide Irinotecan

17 CF Cisplatin 100 mg/m2 J1 5FU 1000 mg/m2 J1-J5 J1=J28 TAXANES? R N = 457 Objectif principal = TTP DCF Docétaxel 75 mg/m2 J1 Cisplatin 75 mg/m2 J1 5FU 750 mg/m2 J1-J5 J1=J21 Van Cutsem JCO 2006

18 Van Cutsem JCO 2006 TTP

19 Van Cutsem JCO 2006 OS

20 OS OR TTP OS Toxicité grade 3-4 DCF 37% Non hemato : 81% Hemato 82 % (NF 29%) CF 25% Non hemato : 75% Hemato 57 % (NF 12%) p Van Cutsem JCO 2006

21 GASTFOX (PRODIGE 51) Essai randomisé de phase III FOLFOX TAXANES? 5FUb 400 mg/m2 5FUc 2400 mg/m2 48h Oxaliplatine 85 mg/m2 J1 J1=J14 R N = 500 Objectif principal = PFS FOLFOX + docetaxel (TFOX) Docetaxel 50 mg/m2 5FUc 2400 mg/m2 48h Oxaliplatine 85 mg/m2 J1 J1=J14 Coordonnateur : Dr Aziz ZAANAN

22 Evolution des protocoles de chimiothérapie «Anciens» EOX FOLFOX «Modernes» 5FU Anthracyclines Cisplatine Méthotrexate Mitomycine C ECF FUP DCF mdcf TFOX Xeloda Oxaliplatine Taxane Etoposide FOLFIRI Irinotecan

23 Chimiothérapie à base d irinotécan? Stra9fica9on è Mesurable or not è PS 0 vs 1 vs 2 è Adj (R)CT or not è LiniUs or not è Cardial or gastric è Center Bras A R Bras B ECX FOLFIRI PD PD FOLFIRI ECX ECX : J1=Epirubicin 50 mg/m2, cisplaun 60 mg/m2; J2- >J15:Xeloda 1g/m2 x2/j; J1=J21 FOLFIRI : J1=irinotecan 180 mg/m2 + LV 400 mg/m2, 5FUb 400 mg/m2, 5FUc 2400 mg/m2 (J1=J15) l Critère de jugement principal : è Temps jusqu à Echec ThérapeuUque en 1 ière ligne Guimbaud JCO 2014

24 Guimbaud JFHOD 2010 Chimiothérapie à base d irinotécan?

25 Evolution des protocoles de chimiothérapie «Anciens» EOX FOLFOX «Modernes» 5FU Anthracyclines Cisplatine Méthotrexate Mitomycine C ECF FUP DCF mdcf TFOX Xeloda Oxaliplatine Taxane Etoposide FOLFIRI Irinotecan

26 Evolution des protocoles de chimiothérapie «Anciens» EOX FOLFOX «Modernes» 5FU Anthracyclines Cisplatine Méthotrexate Mitomycine C ECF FUP DCF mdcf TFOX Xeloda Oxaliplatine Taxane Etoposide FOLFIRI Irinotecan THERAPIES CIBLEES

27 ADK gastrique ou JOG HER2 posiufs: - IHC 3+ - FISH+ (qq soit IHC) 3807 pa9ents screenés 09/2005 à 12/ HER2- posi9fs (22%) ADK L1: M+ / (LA) N = 584 inclus R 5FU ou Capécitabine Cispla9ne (6C) / 3 semaines 5FU ou Capécitabine Cispla9ne (6C) Trastuzumab (Hercep9n ) / 3 semaines jusqu à PD ObjecUf principal : SG Capécitabine 2000 mg/m 2 /j x 14j ou 5FU : 800 mg/m 2 /j x 5 j Cispla?ne 80 mg/m 2 J1 Trastuzumab 8 mg/kg J1 puis 6mg/kg / 3 sem.

28 Statut HER2 dans l étude TOGA 3807 patients screenés 22% HER2 + Taux HER2 positif 33% JOG vs 21% estomac p<0,001 32% intestinal vs 6% diffus p<0,001 Europe = Asie

29 Survie globale pour les pauents IHC3+ ou FISH+ Probability FC + T FC Events Median OS HR % CI 0.60, Time (months) p value No. at risk F, fluoropyrimidine; C, cisplaune; T, trastuzumab

30 Survie globale selon le statut HER2 Sous-groupes n SG Médiane (mois) Hazard ratio IC 95% Tous ,1 vs 13,8 0,74 0,60, 0,91 Analyse pré-planifiée IHC0/FISH+ IHC1+/FISH+ IHC2+/FISH+ IHC3+/FISH+ IHC3+/FISH- Analyse exploratoire ,2 10,2 10,8 12,3 17,7 vs vs vs vs vs 10,6 8,7 12,3 17,9 17,5 0,92 1,24 0,75 0,58 0,83 0,48, 1,76 0,70, 2,20 0,51, 1,11 0,41, 0,81 0,20, 3,38 IHC0 ou 1+/FISH+ IHC2+/FISH+ ou IHC ,7 11,8 vs vs 10,0 16,0 1,07 0,65 0,70, 1,62 0,51, 0,83 Favorise Trastuzumab 0,2 0,4 0, RR (Risk ratio) Y.- J. Bang et al., Lancet, vol. 376, n o. 9742, p , août Ne favorise pas Trastuzumab

31 Bang Lancet 2010 Survie globale des patients avec tumeurs IHC3+ ou IHC2+/FISH+

32 INDICATION TRASTUZUMAB IHC 0 OU 1+ STOP 3+ HERCEPTIN 2+ FISH Surexpression protéine HER (IHC) ou amplification gène (FISH) : 20% des cancers gastriques

33 N = 774 R Objectif principal = SG 5FU ou Xeloda Cisplatin (6 cures) Bévacizumab (Avastin) J1=J21 5FU ou Xeloda Cisplatin (6 cures) J1=J21 Ohtsu JCO 2011 Xeloda : 2g/m2/j J1->J14 ou 5FU : 800 mg/m2/j J1->J5 Cisplatin : 80 mg/m2 J1 Bévacizumab : 7.5 mg/kg J1

34 Survie globale Médiane SG : 12.1 vs 10.1 mois (HR=0.87; p=0.10) Ohtsu JCO 2011

35 Etude AVAGAST : résultats de SG différents selon l origine géographique

36 Les autres thérapies ciblées. anti EGFR : Panitumumab EOX Épirubicine 50 mg/m² J1 + oxaliplatine 130 mg/m² J1 + xéloda mg/m², J1-J21 Phase II-III (n = 553) R EOX modifié (meox) + panitumumab Épirubicine 50 mg/m² J1 + oxaliplatine 100 mg/m² J1 + xéloda mg/m², J1-J21 + panitumumab 9 mg/kg J1 Critères de jugement Principal : SG Secondaires : RO, SSP, toxicité, qualité de vie, biomarqueurs Waddell ESMO 2012, abstract 667PD

37 Les autres thérapies ciblées. anti EGFR : Panitumumab Taux%de%survie%(%)% 100" 80" 60" 40" 20" 0" SG SSP SG médiane SG médiane 11,3 mois 7,4 mois 8,8 mois 6,0 mois EOX EOX meox + P HR = 1,22 ; IC 95 : 0,98-1,52 ; meox + P p = 0,068 HR = 1,37 ; IC 95 : 1,07-1,76 ; p = 0,013 0" 6" 12" 18" 24" 30" 36" Mois%depuis%randomisa4on% Réponse EOX (n = 238) EOX Pmab (n = 254) RO (%) HR = 1,16 ; IC 95 : 0,81-1,66 ; p = 0,415 Waddell ESMO 2012, abstract 667PD

38 Les autres thérapies ciblées. anti EGFR : Cétuximab Phase III (n=870) R XP Cisplatine 80 mg/m² J1 Xeloda mg/m² 2/j J1-J15, J1 = J21 XP + Cétuximab Cisplatine 80 mg/m² J1 Xeloda mg/m² x 2/j J1-J15 Cétuximab 400 mg/m² puis 250 mg/m² hebdomadaire, J1 = J21 Critères de jugement Principal : SSP Secondaires : RO, SG, toxicité, qualité de vie, biomarqueurs Lordick ESMO 2012, abstract LBA3

39 Les autres thérapies ciblées. anti EGFR : Cétuximab SSP SG XP + Cet XP Médiane (mois) 4,4 5,6 XP + Cet XP Médiane (mois) 9,4 10,7 HR = 1,004 ; IC 95 : 0,866-1,165 ; p = 0,9547 HR = 1,91 ; IC 95 : 0,920-1,292 ; p = 0,3158 Réponse XP + Cet (n = 455) XP (n = 449) RO (%) XP + Cet XP Lordick ESMO 2012, abstract LBA3

40 Les autres thérapies ciblées. Ac anti-met TRIAL Chemotherapy backbone Targeted therapy METGASTRIC 1 FOLFOX Onartuzumab RILOMET-1 2 Cisplatin+ epirubiicin+ capecitabine Rilotumumab Line of therapy number First N=562 First N=609 HR OS P value Stopped in futility analysis à Etudes négatives 1. Shah M. ASCO 2015 (A 4012) 2. Cunigham ASCO 2015 (A 4000).

41 RILOMET-1 STUDY: le statut de MET n est pas un facteur prédictif Overall Survival according to the MET expression cmet Expression TerUle Lower MET TerUle (25% - <45%) Mid MET TerUle (45% - <80%) Upper MET TerUle ( 80%) Event (R/P) 43/37 41/39 44/31 Hazard RaUo P- Value HR for Rilotumumab vs Placebo 100 Overall Survival according to the MET amplifica9on Factor Favors : Rilotumumab Placebo Event (R/P) Hazard RaUo P- Value MET AmplificaUon MET- Amplified MET- Unamplified 8/4 101/ HR for Rilotumumab vs Placebo 100 D. Cunningham et al., ASCO 2015, A 4000

42 Les standards: En 1 ière ligne de traitement du cancer gastrique Bithérapie : Fluoropyrimidine + sel de platine FOLFIRI Trithérapie : Fluoropyrimidine + sel de platine + anthracycline (?) Fluoropyrimidine + sel de platine + docetaxel Thérapie ciblée : 1 seule validée = trastuzumab pour les tumeurs HER2+

43 2 ième ligne de chimiothérapie

44 Progression après CT à base de platine HR=0.48 (CI 95% : ); p=0.012 Irinotécan 250 à 350 mg/m2 q3w BSC Thuss-Patience PC et al, Eur J Cancer 2011

45 Progression après platine COUGAR 02 study : phase III R BSC + Docetaxel Adénocarcinome Objectif principal : Survie Globale de l'œsophage, cardia ou estomac Réfractaires à une 1ère ligne 5FU / PlaUne 100 Survie globale 80 R 1:1 N=168 BSC Médiane : 5,2 vs 3,6 mois HR : 0,67 (IC 95% 0,49-0,92) P = 0, N at risk Docetaxel BSC 75mg/m2 IV / 3 Sem Temps (mois) H. Ford et al., ASCO GI 2013

46 LE RAMUCIRUMAB

47 REGARD Design de l étude R A N D O M I S A T I O N N = 355 2:1 Ramucirumab 8 mg/kg toutes les 2 semaines + BSC (n = 238) Placebo toutes les 2 semaines + BSC (n = 117) Traitement jusqu à progression ou toxicité inacceptable Objectif principal : SG AbbréviaUons : BSC = best supporuve care = meilleurs soins de support

48 REGARD: survie globale HR (95% CI) = (0.603, 0.998) Log rank P-value (stratified) = Ramucirumab Placebo Patients / Events 238 / / 99 Median (mos) (95% CI) 5.2 (4.4, 5.7) 3.8 (2.8, 4.7) 6-month OS 42% 32% 12-month OS 18% 11% No. at Risk Ram Plcb

49 REGARD: survie sans progression Progression Free Survival Ramucirumab Placebo Censored HR (95% CI) = (0.376, 0.620) Log rank P-value (stratified) < Ramucirumab Placebo Patients / Events 238 / / 108 Median (mos) (95% CI) 2.1 (1.5, 2.7) 1.3 (1.3, 1.4) 12-week PFS 40% 16% Months No. at Risk Ram Plcb

50 RAINBOW : Design Cancers gastriques métasta9ques progressifs sous CT par 5FU- pla9ne IP OMS 0-1 Etude interna9onale y compris Asie N = 655 Objec9f principal : Survie globale R Paclitaxel + Ramucirumab N = 330 Paclitaxel + Placebo N = 335 Paclitaxel J1/8/15 J1=J29 Ramucirumab 8 mg/kg tous les 14 jours H. Wilke et al., ASCO GI 2014, LBA 7

51 RAINBOW : Survie globale Médianes de SG : 9,63 vs 7,36 (HR : 0,807 [95% IC : 0,678-0,962] p=0.0169) 1.0 RAM + PTX Placebo + PTX Survie globale probabilité Pa9ents / Evénements Médiane (mos) (95%CI) 6 mois SG 12 mois SG 330/256 9,63 (8,48-10,81) 72% 40% Ramucirumab + Paclitaxel Placebo + Paclitaxel 335/260 7,36 (6,31-8,38) 57% 30% Mois H. Wilke et al., ASCO GI 2014, LBA 7

52 RAINBOW : Survie sans progression Médianes de SSP : 4,4 vs 2,86 mois (HR : 0,635 [95% IC : 0,536-0,752] p<0.0001) Ramucirumab + Paclitaxel Placebo + Paclitaxel PFS probabilité Mois H. Wilke et al., ASCO GI 2014, LBA 7

53 RAINBOW : taux de réponse PTX+RAM PTX+PCBO Response Rate 28% 16% p = Disease Control Rate 80% 64% p <

54 Ramucirumab à Premier an9angiogénique efficace dans le cancer gastrique (monothérapie ou couplée à une CT de référence) à Faible toxicité à Etude en cours pour évaluer son intérêt en première ligne (étude RAINFALL) H. Wilke et al., ASCO GI 2014, LBA 7

55 Les standards: En 2 ière ligne de traitement du cancer gastrique Monothérapie : Irinotecan (ou FOLFIRI) Taxane Ramucirumab Bithérapie : Docetaxel + ramucirumab

56 Au delà de la 2 ième ligne Apatinib (TKI anti-vegfr) Étude en cours évaluant : TAS 102 Immunothérapie

57 Merci de votre attention