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1 BIP31.fr 2010, 17, (4), BIP31.fr fait partie de l'isdb (Internatinal Sciety f Drug Bulletins), réseau Internatinal de revues indépendantes de frmatin et d'infrmatins sur le médicament et la thérapeutique Bulletin d Infrmatins du Service de Pharmaclgie Clinique du CHU de Tuluse Faculté de Médecine, Université de Tuluse, 37 allées Jules-Guesde, Tuluse, France Centre Midi-Pyrénées de Pharmacvigilance, de Pharmacépidémilgie et d Infrmatins sur le Médicament (CRPV) Tel : (permanence téléphnique) ; Fax : ; Curriel : pharmacvigilance.tuluse@cict.fr Déclaratin en ligne : Centre Midi-Pyrénées d Evaluatin et d Infrmatins sur la Pharmacdépendance et d'addictvigilance (CEIP-A) Tél : ; Fax : ; Curriel : ceip.tuluse@cict.fr Site Internet : Ce bulletin est dédié à la mémire de Max Bert, cncepteur et dévelppeur du site disparu le 9 ctbre RIP VOUS POUVEZ DESORMAIS DECLARER LES EFFETS INDESIRABLES MEDICAMENTEUX EN LIGNE Jean-Luis Mntastruc Les récentes «affaires» de PharmacVigilance (retraits du rfecxib Vixx pur risque thrmbtique, du rimnabant Acmplia pur syndrmes dépressifs graves et parfis suicides, du benflurex Mediatr pur HyperTensin Artérielle Pulmnaire et valvulpathies cardiaques et dernièrement de la rsiglitazne Avandia pur infarctus du mycarde et accidents vasculaires cérébraux) nt rappelé l imprtance médicale et sciétale des effets indésirables médicamenteux (EIM). Rappelns quelques faits bien établis mais encre trp mécnnus : 1. Les EIM snt une des principales causes de pathlgie : ils snt ntamment respnsables de prés de hspitalisatins par an (envirn 4% des hspitalisatins en France), c est-à-dire plus que d infarctus du mycarde, par exemple. 2. les EIM snt des pathlgies graves à l rigine de 3 à 4% des décès hspitaliers. A titre d'exemple, n peut citer le chiffre de hémrragies digestives annuelles sus Anti Inflammatires Nn Stérïdiens (AINS) avec une mrtalité de prés de 500 patients chaque à la suite de cet EIM. 3. Les EIM peuvent prendre n imprte quelle frme de manifestatin clinique. Devant tute pathlgie, il cnvient de se pser la questin : «Et si c était le Médicament?» 4. Envirn 50% de ces EIM snt évitables en respectant quelques règles de base de Pharmaclgie Clinique. 5. Les EIM snt trp peu enseignés et la pharmacvigilance trp suvent négligée. La surveillance et la détectin des EIM repsent sur leur ntificatin spntanée au Centre Réginal de PharmacVigilance (CRPV). La li fait bligatin de déclarer au CRPV (et nn bien sur à la firme fabricante) les EIM dits «graves» u encre «inattendus». On entend par EIM «grave» un effet : Entrainant u prlngeant une hspitalisatin, Entrainant une invalidité u une incapacité u une imprtantes u durables, Déterminant une anmalie u une malfrmatin cngénitale, Mettant en danger la vie du patient, Entrainant un décès. On entend par EIM «inattendu», un effet nn répertrié dans le Résumé des Caractéristiques du Prduit (RCP reprduit dans la mngraphie du Dictinnaire Vidal ). Pur faciliter la ntificatin des EIM, le CRPV de Tuluse a mis en place sur sn site internet la pssibilité de ntificatin directe en ligne. Le lien apparaît sur la première page du site et peut être atteint directement par le lien suivant : N hésitez pas : la prcédure est simple, rapide et pratique! La déclaratin des EIM relève désrmais des bnnes pratiques médicales et pharmaceutiques et permet, par sn rôle d alerte, de prtéger ns patients cntre les épidémies de pathlgies iatrgènes et d effets indésirables médicamenteux. A nter sur vtre agenda "Les matinales de la Pharmaclgie Tulusaine" Le Service de Pharmaclgie Clinique, le Centre Midi- Pyrénées de PharmacVigilance et le Centre Midi-Pyrénées d'addictvigilance rganisernt désrmais, chaque année, une réunin de frmatin et d'infrmatins sur le Médicament et les actualités en Pharmaclgie. Cette réunin aura lieu, à la Faculté de Médecine des allées Jules-Guesde le samedi 9 avril 2011 de 9 h 30 à 13 h. Les sujets traités cncernernt les nuveaux médicaments, les actualités en iatrgénie et en pharmacvigilance, en pharmacdépendance et en addictvigilance ainsi que tute questin que vus vudrez bien nus faire parvenir à l'adresse grsse@cict.fr Merci de réserver cette date sur vs agendas. Nus vus attendns nmbreux! BIP31.fr 2010, 17 (4), page -30-

2 Billet d'humeur L ACHARNEMENT PRÉVENTIF Le bilan médical péridique, en attendant le prfilage génétique Pierre Birn, Mntréal Ancien Prfesseur de Pharmaclgie, Faculté de Médecine, Université de Mntréal, Canada La péride de la médecine à visage humain que pratiquaient les généralistes est une espèce menacée, elle a été supplantée. Les médecins bservaient jadis le malade dans sn cadre de vie; au mins, ils le regardaient marcher 15 pas entre la salle d attente et celle de l examen; que de chses un œil averti peut déceler dans une démarche chez une persnne qui cnsulte! Une secnde péride a vu l essr d une médecine technlgique centrée sur les systèmes, les rganes et pratiquée par des spécialistes, véritables ingénieurs du crps humain. On vient d entrer dans une trisième péride ù l n cmmence à prmuvir une préventin bilgique basée sur des calendriers de dépistage d anmalies dans les mlécules plasmatiques, les imageries crprelles et bientôt les gènes, à la recherche de marqueurs et de facteurs de risque, dnt l imprtance sera immanquablement exagérée par des intérêts particuliers. C est une surveillance practive. C est l acharnement préventif (preventive hunding). Purtant, Dieu sait que la meilleure préventin sanitaire cnsiste à utiliser des apprches ppulatinnelles : amélirer le statut scial, écnmique et éducatif, et lutter pur assainir tus les types d envirnnement. D ù, en déculent suvent les sidisant bnnes habitudes de vie auxquelles s intéressent les cmpagnies d assurance avec mins de discrétin qu autrefis. On traite vtre dssier, vtre bilan, n ne vus demande plus cmment vus allez en général, ni ce que vus mangez, ni cmbien de minutes vus marchez par jur, ni de la stabilité de vtre empli u de vtre cuple, ni de ce que vus faites au curs d une jurnée. On ne s attarde pas au langage nn verbal qui cacherait une sévère dépressin u une crise d hypchndrie. On effectue le rituel du stéthscpe appliqué par-dessus les vêtements, n tâte furtivement les puls, n effleure l abdmen sans cnvictin, n ne cherche plus les ganglins, n examine trp pudiquement les seins. On passe ensuite à l imprtant : vtre bilan péridique imprimé sur la feuille du labratire. Même le patient a plus cnfiance dans ce but de papier que dans un examen clinique. C est alrs qu n passe aux chses sérieuses : le bn chlestérl prend du mieux et maintient sn altitude de crisière, tandis que le mauvais demeure bien sage depuis qu il a appris la prmulgatin d un nuveau niveau-cible à ne pas dépasser s il ne veut pas s expser aux fudres d une statine; la densité sseuse se maintient encre à quelques déviatins de celle de vs 20 ans; la diastlique cnserve sn bas prfil, la systlique demeure sus la limite des dernière cibles recmmandées dnt elle craint tujurs le prchain abaissement, le PSA se tient à distance d un seuil critique et vus évite la cnsultatin en urlgie, l hémglbine glyquée se rétablit de sn déviatinnisme bservé l an dernier, l image mammgraphique demeure pure et sans tache, le tracé électrcardigraphique s avère sans subresaut ni cntretemps, aucun glbule ruge n a sé se faire remarquer sur le frttis fécal, vus avez réussi le questinnaire sur la mémire. Et vus avez répndu au questinnaire sur la dernière dysphrie ajutée au catalgue des trubles mentaux (dit le DSM), quiqu il faille reprendre le test si vus perdiez vtre empli. Vtre dssier est en bnne santé. Mais vtre dssier fait de vus un patient, un patient sus surveillance. On s ccupe de vus. L Industrie de la santé vus a à l œil avec la cmplicité des guvernants, des scientifiques universitaires, des éditeurs et leurs médias, des institutins médicales, tus devenus pharmas-cdépendants à différents degrés. On vus revit dans 6 mis, exactement 6 mis, c est la dernière Cnférence de cnsensus qui l exige, c est le dernier cri parmi les nuvelles directives de la Fndatin financée sans restrictin. Un généraliste retraité, de bnne fi mais scientifiquement naïf, me cnfiait récemment que «nus avns aujurd hui beaucup plus d utils d investigatin et de traitement de l hyperlipidémie, de l stéprse et de la démence!» Est-ce le visiteur médical qui lui a cnfié ce scp? Purtant, il n y a aucune raisn de dépister la démence préccement puisqu il n y a pas de traitement valable. Les prduits préventifs prmus cntre les fractures par stéprse chez les femmes ménpausées qui n nt pas d antécédents de fracture, ne snt pas efficaces mais leurs fabricants subventinnent en sus-main des campagnes de dépistage par sté-densitmétrie. Tut cmme les prmteurs d antidépresseurs financent des campagnes de dépistage de la dépressin, tut cmme les cliniques de la mémire peuvent l être par des fabricants de prduits inutiles dans l Alzheimer. Quant aux réducteurs de chlestérl, ils ne prlngent pas la vie ni sa qualité (surtut chez les femmes mais aussi chez les hmmes) qui n nt pas déjà eu de crise cardiaque, et ces rdnnances déraisnnables cntinuent de scandaleusement gruger ns budgets de santé. La prchaine étape fait peur. Ce sera celle du prfilage génétique. Les assureurs, les emplyeurs et leurs chasseurs de tête, les agences matrimniales, les cliniques de dnneurs de sperme, s y adnnernt à cœur jie. On remplacera l héritage de la nblesse u l héritage de frtunes, par l héritage bilgique, cmme n fait pur la reprductin des trupeaux et l ensemencement des champs de blé. Il y aura plus de strates génétiques qu il n existe présentement de castes aux Indes. Quant à la future génthérapie, c est la plus dangereuse apprche jamais envisagée en médecine mderne. Sur d'autres bnnes tables Prégabaline (Lyrica ) : risque d'abus, de dépendance et de sevrage Annie-Pierre Jnville-Béra CRPV de Turs La prégabaline est un analgue de l'acide y- aminbutyrique (GABA) indiqué dans l'épilepsie, les duleurs neurpathiques et le truble anxieux généralisé avec lequel quelques cas islés de syndrme de sevrage nt été rapprtés. Afin de cmparer le risque de dépendance lié à la prégabaline à celui d'autres médicaments, une équipe suédise a analysé les cas de dépendance, d'abus, d'addictin u de surdsage, signalés avec la prégabaline au Centre Natinal de Pharmacvigilance suédise. Seize cas nt été rapprtés depuis 2008, l'âge médian des patients était de 29 ans (18 à 51 ans). Il s'agissait de 9 hmmes et 7 femmes. La pslgie médiane est de 1 g/j (300 mg à 4,2 g/j), le plus suvent en prise unique. Un des patients s'injectait la prégabaline après l'avir dissute, un - BIP31.fr 2010, 17 (4), page

3 autre l'inhalait et chez 2 patients, la pslgie de prégabaline avait été prgressivement augmentée (pur atteindre 3 g/j). Chez 13 des 16 patients, il existait un antécédent de dépendance à un autre médicament. Même si le mécanisme d'actin de la prégabaline ne permet pas, à priri, d'expliquer ce risque de dépendance, d'autres dnnées vnt dans ce sens. Lrs des études précliniques chez le rat, des manifestatins cliniques étaient survenues lrs de l'arrêt brutal de la prégabaline. Dans les essais cliniques, les trubles psychiatriques, à type d'euphrie, avaient une incidence plus élevée que dans le grupe placeb et paraissaient dsedépendants. Enfin, des symptômes évcateurs d'une dépendance physique (insmnie, nausées, céphalées et diarrhées) nt été bservés chez certains patients lrs d'un arrêt brutal de la prégabaline (en particulier à frte pslgie). Ceci cnduit à rappeler que, cmme le stipule le RCP, l'arrêt de la prégabaline dit être prgressif sur une péride minimale d'une semaine et ce, quelle que sit l'indicatin. Enfin, il faut sans dute éviter de prescrire la prégabaline chez les patients ayant un antécédent de dépendance à un médicament (Eur J Clin Pharmacl 2010, 66, 947, Am J Psychiatry 2010, 167, 869 et Actu Pharmacl Clin 2010, 85, 5.) Lithium : penser à surveiller le rein! Annie-Pierre Jnville-Béra CRPV de Turs Le lithium est un médicament efficace des trubles biplaires utilisé depuis plus de 60 ans. Les atteintes rénales qu'il entraîne nt une incidence élevée et se manifestent le plus suvent après plusieurs années de traitement. Le diabète insipide néphrgénique est la cmplicatin rénale la plus fréquente, puvant atteindre 40% des patients traités. Il se caractérise par l'impssibilité de cncentrer les urines en raisn d'une résistance à la vaspressine cnduisant à une plyurie avec plydipsie. Cette cmplicatin peut survenir dès les premières semaines de traitement. Après l'arrêt du lithium, le diabète insipide néphrgénique peut persister plusieurs mis en raisn de l'accumulatin intracellulaire de lithium. La néphrite tubul-interstitielle chrnique est un peu plus rare, survenant chez 4 à 12% des patients après plusieurs années de traitement (6 à 20 ans). La prgressin de l'atteinte rénale est lente avec une diminutin de la clairance de la créatinine d'envirn 2 à 3 ml/min/an. Sa réversibilité après arrêt du lithium dépend du degré d'insuffisance rénale au mment du diagnstic. Une améliratin de la fnctin rénale est pssible en cas de clairance > 40 ml/min lrs de l'arrêt du lithium. En cas de clairance plus faible, l'arrêt du lithium n'empêche pas la prgressin de la néphrpathie pur sn prpre cmpte. Deux cmplicatins snt plus rares, l'hyperparathyrïdie avec hypercalcémie (cmpliquée de lithiase rénale u de néphrcalcinse) secndaire à l'effet du lithium sur la sécrétin de parathrmne (5% des patients après plus de 19 ans de traitement). Chez 2/3 des patients, un adénme parathyrïdien est mis en évidence, les autres étant prteurs d'une hyperplasie diffuse de la parathyrïde. Enfin, plus rarement, il peut survenir un syndrme néphrtique, suvent incmplet, apparaissant dès les premières années de traitement, typiquement asscié à des lésins glmérulaires et habituellement réversible à l'arrêt du lithium. Ceci a cnduit les auteurs à recmmander une surveillance de la fnctin rénale 2 à 3 fis pendant les 6 premiers mis de traitement par lithium, puis annuellement (Rev Méd Suisse 2010, 6, 448 et Actu Pharmacl Clin 2010, 85, 6). PharmacVigilance Actualités de PharmacVigilance 2010 Haleh Bagheri L année 2010 a été riche en matière de pharmacvigilance. Nus nus attarderns sur quelques pints : Ketprfène gel (Ketum ) : 2 enquêtes successives de pharmacvigilance avaient mis en évidence le risque de phtsensibilatin (589 cas dnt 30% graves et risque de réactins crisées avec fénfibrate Lipanthyl et acide tiaprfénique, Surgam ) avec cette spécialité mtivant la prise de certaines mesures (pictgramme, nn expsitin au sleil, ). La réévaluatin du rapprt bénéfice/risque en 2009 n a pas mntré de réductin de risque avec 371 cas depuis 2001 (60% graves et risque de réactin crisée avec l ctrcrylène, présent dans les filtres slaires). Ces dnnées nt justifié sn retrait par l Afssaps le 12/01/2010. Cependant, après la plainte du Labratire au Cnseil d Etat, ce dernier a jugé pprtun de réintrduire ce médicament sur le marché le 26/01/2010, cmpte tenu de l existence «d une trentaine de cas liés au mésusage et de l impact négatif de ce retrait sur le bilan financier du labratire» Adieu la Santé Publique! Interactins IPP (Inhibiteurs de la Pmpe à Prtns)-clpidgrel? En mai 2009, les Agences de régulatin nt recmmandé des précautins d empli lrs d assciatin d IPP et clpidgrel et le risque d un mindre effet antiagrégant (lié à l inhibitin du CYP 2C19 par l IPP et métablisant le clpidgrel, un prdrgue en métablite actif). Sur le plan clinique, les résultats des études restent cntrversés : certaines mntrent un risque avec tus les IPP, d autres avec certains et enfin quelques études ne mettent pas en évidence aucune interactin. Enfin, une métaanalyse récente a insisté sur l impact pharmacgénétique par rapprt au CYP 2C19 (J Am Cll Cardil 2010,56,134) De plus, ce risque n apparaît pas chez les patients expsés à clpidgrel+aspirine. En cnclusin, à ce jur, il faut tenir cmpte de l expsitin à un IPP uniquement chez les patients à haut risque cardivasculaire ainsi que de la variabilité inter- individuelle et du plymrphysme génétique du cytchrme. La leçn de ce débat peut être la pertinence d une expsitin prlngée aux IPP cmpte tenu du risque d autres effets indésirables. Enfin, n peut s interrger sur la chrnlgie de ce débat au mment de l arrivée du prasugrel (Efient ) qui revendique l absence d interactin avec les IPP! IPP et infectins au clstridium difficile : une étude pharmacépidémilgique récente a mntré l assciatin entre infectin au clstridium difficile et degré de suppressin de l acidité gastrique (Arch Inter Med 2010,170,784). Par rapprt aux patients sans antiacide, l Odds Rati est de 1,53 [1,12-2,10] pur les patients sus anti H2, 1,74 [1,39-2,18] pur ceux recevant une dse nrmale qutidienne d IPP et 2,36 [1,79-3,11] pur ceux expsés à de frte dse d IPP. Pur mémire, ce risque est de 1,82 [1,17-2,82] pur une antibithérapie à faible risque et 3,37 [2,64-4,31] pur les antibitiques à haut risque. Médicaments antichlinesterasiques et bradycardie: la bradycardie est un effet pharmaclgiquement attendu des médicaments chlinmimétiques du fait de la présence des récepteurs muscariniques au niveau - BIP31.fr 2010, 17 (4), page

4 cardiaque. Une étude (PlsMedicine 2009,6,e ) a mntré l'assciatin entre l instauratin récente (<3 mis), d un inhibiteur des chlinesterases dans la maladie d Alzheimer et l hspitalisatin pur bradycardie (OR ajusté=2,13 [1,29-3,51]). A la srtie, 57% des patients nt repris un antichlinesterasique et 4% nt été réhspitalisés! Mésusage des Patch de rivastigmine (Exeln ) : En mai 2010, l Agence Eurpéenne du Médicament (EMA) a alerté sur le risque de surdsage (nausées, vmissement, diarrhées, syncpes parfis mrtelles) lié à un cntexte de mésusage du patch de rivastigmine. En effet, des ublis de retrait de patch u l applicatin de plusieurs patchs nt été identifiés. Ceci suligne les questins de praticité de certaines frmes galéniques dans le cntexte de démence. Glitaznes : Cmme rappelé dans depuis 2007, des dnnées suggéraient le risque cardivasculaire sus rsiglitazne (N Engl J Med 2007,356,2457). Après l étude Recrd mntrant une augmentatin du risque d insuffisance cardiaque sus rsiglitazne, les résultats de 2 autres études nt mtivé l EMA à retirer la rsiglitazne du marché : la nuvelle métaanalyse de Nissen (Arch Intern Med 2010) a mntré un risque significatif d infarctus du mycarde (OR=1,29 [1,02-1,63] et l étude bservatinnelle de Graham (JAMA 2010,4,411) chez les sujets >65 ans a mis en évidence 1 événement supplémentaire cardivasculaire pur 60 patients expsés à la rsiglitazne par rapprt à la piglitazne. Ce risque pndéré par rapprt à l absence de bénéfice supplémentaire dans la prise en charge du diabète ne justifiait pas le maintien sur le marché du rsiglitazne. Sur le plan pharmaclgique, cette différence de prfil entre rsi- et piglitazne purrait s expliquer par l effet agniste PPARγ (récepteurs présents sur le néphrn distal et entrainant une réabsrptin d eau et de sdium) plus puissant de la rsiglitazne. A nter que le nmbre de patients expsés à la rsiglitazne en 2010 en France était estimé à et le chiffre d affaire mndial des glitaznes (tutes cnfndues) en 2007 était de l rdre de 6 milliards de dllars! Il faut rester vigilant pur la piglitazne, du fait du reprt des prescriptins sur ce médicament et de certaines alertes de la FDA (pssibles cancers de vessie). A suivre Saga du Médiatr, un retrait plus qu atypique dans l histire de PharmacVigilance française: Envirn 1 an après le retrait du benflurex (Médiatr ) du marché pur sn risque de valvulpathie cardiaque, les médias grand public s intéressent tujurs à ce médicament (Le Figar, Le Canard Enchaîné, Le Mnde, ). Au delà d un simple retrait, ceci nus interpelle sur des interrgatins plus prfndes. En effet, la questin actuelle cncerne l estimatin, à partir des simulatins diverses, du nmbre de valvulpathies u décès évitables avec ce médicament durant la péride éculée entre les premiers signaux (première publicatin française en 2006) et sn retrait. Seln les dnnées récentes présentées à la Cmmissin Natinale de Pharmacvigilance (15/11/2010), il y aurait 500 décès attribuables au benflurex depuis sa cmmercialisatin. Cette nuvelle, anxigène pur la ppulatin expsée à ce médicament, rend difficile la tâche des prfessinnels de santé cnfrntés au stress des patients. Désrmais, à juste titre, la sciété exige des cmptes aux scientifiques, experts, autrités et plitiques, ce qui a incité certains à prpser une révisin des règles d ctri de l AMM et d évaluatin du rapprt bénéfice/risque des médicaments (JL Mntastruc, Figar, 29/9/2010). Ces quelques exemples mntrent l imprtance du suivi des médicaments dans les cnditins réelles d utilisatin. Ces dnnées permettent de mieux évaluer le rapprt bénéfice/risque du médicament et dnc d assurer la sécurité du patient. Pensez à ntifier! Pharmacvigilance des médicaments antihyperalgésiants Isabelle Serres, Régis Fuzier Dans le cadre de l analgésie pstpératire, les recmmandatins récentes fnt place à l utilisatin de médicaments aux prpriétés anti-hyperalgésiques afin de prévenir l ccurrence de duleurs neurpathiques. Plusieurs études de pharmacvigilance nt permis de mieux cerner les effets indésirables (EI) de ces médicaments. Cncernant le néfpam Acupan, à côté des EI classiques (nausée, vmissements, tachycardie), il a été mis en évidence des EI inattendus tels que hallucinatins, cnfusin, atteintes cutanées, anaphylaxie (Fundam Clin Pharmacl 2007, 21, 555). Le tramadl (Tpalgic, Cntramal ) a des EI en relatin avec ses prpriétés pharmaclgiques (agniste piïde faible et inhibiteur de la recapture de la sértnine et de la nradrénaline) : nausées, vmissements, sécheresse de la buche, rétentin aigue d urine et des cas de cnvulsins. Seln une étude de ntre grupe, les EI ntifiés du tramadl asscié au paracétaml snt plus fréquents et plus graves que ceux de la cdéine assciée au paracétaml (Br J Clin Pharmacl 2009, 68, 422). Pur les anesthésiques lcaux du grupe amide, les EI neurlgiques et cardilgiques snt bien cnnus. Une étude française de pharmacvigilance a permis de mettre en évidence des EI mins cnnus : l échec de rachianesthésie à la bupivacaïne et pur la première fis, des cas de réactins allergiques de type hypersensibilité immédiate (Drug Saf 2009, 32, 345). Enfin, pur la gabapentine et la prégabaline, les principaux EI snt neurlgiques. Une étude récente avec ces deux médicaments, en curs de publicatin, prtant sur 298 ntificatins avec une imputabilité intrinsèque supérieure u égale à I2, mntre que les EI neurpsychiques et allergiques snt les plus fréquents. D autres EI mins cnnus nt, par ailleurs, été mis en évidence : hépatiques pur la gabapentine et hématlgiques u apparitin d œdèmes pur la prégabaline. Si l utilisatin de ces médicaments n est pas à remettre en questin en pstpératire, le rapprt bénéfice/risque intégrant les principaux EI dit guider la cnduite à tenir pur chaque patient. - BIP31.fr 2010, 17 (4), page

5 La crticthérapie per s en cure curte : quels en snt les risques? Carline Trtissier, Peggy Gandia La crticthérapie en cure curte se définit par une durée de prescriptin inférieure à 15 jurs. Afin d évaluer les prescriptins de crticïdes en cure curte, nus avns réalisé un questinnaire sumis à 200 patients de la Pharmacie de Gascgne à Seysses et à 10 patients issus de différentes fficines de la régin Midi-Pyrénées et des DOM-TOM. Les résultats btenus indiquent que : - la crticthérapie en cure curte, ntamment inférieure à 1 semaine, a été la plus largement prescrite alrs que les indicatins snt extrêmement limitées; - pur la majrité des patients, aucun effet indésirable n a été bservé, exceptin faite de l insmnie ; - pur la mitié des patients, il ne s agissait pas de leur première cure curte. Or plusieurs études (Rev Prat 1997, Scand J Rheumatl 1994) nt mntré que lrsque les patients reçivent plus de 3 cures curtes de crticïdes par an, la nature et l incidence des effets indésirables rejignent celles d une crticthérapie en cure lngue (stéprse, hyperglycémie et arrêt de crissance chez l enfant ). Nus avns alrs entrepris une démarche de sensibilisatin des patients aux risques encurus lrs d une utilisatin abusive des crticïdes, par l intermédiaire d une brchure distribuée dans plusieurs fficines de Midi-Pyrénées. Ré-hspitalisatins à cause des médicaments Agnès Smmet Nus en avns déjà parlé à prps de l étude EMIR (BIP 2008, 15, 26) : les effets indésirables médicamenteux (EIM) représentent en France la première cause d hspitalisatin. Ce qui reste mins cnnu, c est le pids des EIM parmi les mtifs de réadmissins à l hôpital. Une équipe anglaise s est intéressée à cette prblématique (Br J Clin Pharmacl 2010, 70,749) à partir d une chrte de 1000 sujets hspitalisés. Envirn 40% de ces patients (n=403) nt été ré-hspitalisés au curs de l année suivante. Un cinquième de ces secndes hspitalisatins était dû à la survenue d un EIM, le médicament en cause ayant été débuté au curs de la première hspitalisatin dans 1 situatin sur 4. Le fait d avir été initialement hspitalisé en raisn d un effet indésirable n était pas lié à la survenue d une secnde hspitalisatin dans l année, qu elle sit d rigine médicamenteuse u autre. En revanche, l incidence des réadmissins pur EIM était assciée à un âge élevé. Les antiagrégants plaquettaires et les diurétiques de l anse représentaient les médicaments les plus fréquemment imputés, respnsables d effets pur la plupart attendus, et évitables pur plus de la mitié. Retenns dnc que les médicaments peuvent être respnsables d hspitalisatins, mais encre plus de réadmissins hspitalières dans l année qui suit, surtut chez les sujets âgés expsés aux antiagrégants plaquettaires et aux diurétiques. Inhibiteurs de Pmpes à Prtns et néphrites interstitielles Haleh Bagheri Une publicatin récente (BMJ 2010, 341, 4412) évque le risque de néphrite interstitielle. Les auteurs nt examiné 210 cas de patients avec une bipsie rénale ( ) chez qui aucune étilgie n était retenue par rapprt à leur dysfnctinnement rénal. Ils nt retruvé dans 6 cas une plausibilité chrnlgique avec la prise d IPP. Des cas islés de néphrites snt décrits dans la littérature avec tus les IPP (premier cas en 1992). L analyse des ntificatins spntanées en Angleterre a identifié 74 bservatins entre 1992 et Le mécanisme, encre nn élucidé, semble être immunlgique. Malgré une incidence estimée cmme rare, cet effet indésirable mérite d être cnnu puisque le simple arrêt de l IPP évite l installatin d une insuffisance rénale chrnique. Quels tests cutanés après une txidermie aux bétalactamines, AINS u Prduits de cntraste idés? Pascale Olivier Beaucup d études nt discuté l'intérêt des tests cutanés (TC) suite à un effet indésirable cutané imputé à une bétalactamine. Une étude récente (Ann Dermatl Vénérél 2010,137,688) évalue un plus grand nmbre de médicaments (bétalactamines, AINS, prduits de cntrastes idés-pci) fréquemment impliqués dans ces effets. Les auteurs nt cherché à déterminer la fréquence de psitivité des tests en fnctin des médicaments impliqués et du type de txidermie. De façn rétrspective, parmi 951 patients ayant cnsulté pur une suspicin de txidermie entre 2001 et 2007, 319 patients nt été inclus crrespndant à 429 txidermies (200 classées dans un grupe «U» pur urticaires/angiedèmes et 229 dans un grupe «E» pur eczémas/érythrdermies/exanthèmes maculpapuleux). Ces patients nt tus été explrés par des patch-tests (PT), des pricktests (pt) et des intradermréactins (IDR). Les cas très graves (syndrme de Lyell, érythème pigmenté fixe, phtsensibilité et DRESS syndrme (Drug Eruptin with Esinphilia and Systemic Symptms) nt été écartés. Cette étude mntre que la psitivité d au mins un TC est fréquente dans l explratin des suspicins de txidermie (67,5 % dans le grupe U et 56,8 % dans le grupe E). Les pricktests (pt) semblent intéressant avec 64% de pt psitifs dans le grupe U et 49% dans le grupe E. Ce taux de psitivité varie seln le médicament cnsidéré, le type d effet cutané et la nature du test, avec par exemple des taux intéressant d IDR psitives dans les txidermies aux PCI (autur de 40%), de PT psitifs aux bétalactamines dans les grupes U (73%) u E (46%) et de pt psitifs dans 40% des cas pur les AINS dans le grupe U. Les principales limites de ces tests restent néanmins un manque de spécificité et de standardisatin de leur technique et de leur interprétatin (pt et IDR). En cnclusin, malgré ses limites, cette étude incite à la réalisatin des tests dans l explratin des txidermies. L intérêt des pt dilués réside dans leur relative inncuité (par rapprt aux IDR), leur facilité d exécutin et la pssibilité de tester tut type de médicaments. Ils semblent particulièrement utiles dans l explratin des urticaires/angiedèmes. En cas de négativité des pt, les IDR (avec utilisatin d une dilutin adaptée) paraissent utiles quelque sit le type d atteintes cutanées. Au fur et à mesure de leur utilisatin, n décuvre plusieurs effets indésirables des IPP, cmme les fractures sseuses, l hypmagnésémie u les infectins à Clstridium difficile. - BIP31.fr 2010, 17 (4), page

6 Dernière minute : effets indésirables cardiaques du dextrprpxyphène Jean-Luis Mntastruc Les lecteurs de BIP31.fr cnnaissent les risques de cet antalgique piacé. La Cmmissin Eurpéenne a demandé, en Juin 2010, le retrait de ce médicament dans un délai maximum de 15 mis (sit l autmne 2011). Vila qu une étude américaine sur des vlntaires sains vient de mntrer, pur des dses égales au duble des dses thérapeutiques recmmandées, la pssibilité d effets indésirables cardiaques «graves» à type de mdificatins de l ECG, susceptibles d induire des trubles du rythme cardiaque. Il cnvient dnc, plus que jamais, de ne plus instaurer de nuveaux traitements au dextrprpxyphène et de recnsidérer, dés maintenant, la prise en charge antalgique des patients recevant ce médicament (Cmmuniqué Afssaps du 22 Nvembre 2010). Médicaments respnsables d atteintes hépatiques chez les enfants Emmanuelle Bndn-Guittn Les hépatites médicamenteuses restent une des raisns majeures cnduisant au retrait du marché d un médicament. Les principaux médicaments respnsables d atteintes hépatiques snt bien cnnus chez l adulte mais mins chez l enfant. Une étude cas/nn cas a été réalisée, chez des enfants (âgés de mins de 18 ans), à partir des dnnées mndiales de pharmacvigilance (VigiBase) enregistrées entre 2000 et 2006 (Br J Clin Pharmacl 2010,70,721). Les atteintes hépatiques représentaient une faible part des effets indésirables rapprtés chez les enfants (1%). Le nmbre d atteintes hépatiques augmentait avec l âge. Les médicaments assciés à leur survenue étaient les mêmes que chez l adulte : paracétaml, acide valprïque, carbamazépine, méthtrexate, mincycline, zidvudine, ceftriaxne, bsentan, ciclsprine, lanzapine, basiliximab (Simulect ), érythrmycine et vricnazle. Excepté pur le basiliximab, il s agit d effets indésirables «attendus» avec ces médicaments. Ainsi, les atteintes hépatiques, rares chez les enfants, surviennent avec les mêmes médicaments que chez les adultes, ntamment le paracétaml et des anticnvulsivants. Recherche dans BIP31.fr par mts-clés Le site rassemble des infrmatins validées et indépendantes sur le médicament (et ntamment le bulletin BIP31.fr et les principales alertes de PharmacVigilance u d'addict Vigilance). Vus puvez désrmais retruver, sur ntre site, rapidement et simplement un article sur le sujet de vtre chix. La prcédure est simple. Après vus être cnnecté sur : 1. cliquer page de garde du site sur «Recherche par mts clés» et inscrire dans la case «Ggle» le sujet recherché : nm de médicament, effet indésirable, pathlgie u tut autre mt 2. Chisir le texte d intérêt (le clic vus cnduit au numér crrespndant du BIP31.fr). 3. Pur accéder directement à l article sélectinné, inscrire à nuveau le mt clé recherché dans la case «Rechercher» (située juste au dessus du titre «BIP31.fr»). Cliquer et l article s affiche. Nus espérns que cette nuveauté vus permettra une utilisatin facile et pratique du bulletin BIP31.fr et du site Pensez à déclarer vs effets indésirables au CRPV : vus cntribuez ainsi à une meilleure cnnaissance des médicaments (anciens cmme nuveaux). Vs déclaratins snt pur nus le seul myen de vus infrmer en retur! Crrespndance Les fibrates actifs sur des critères intermédiaires mais pas sur ceux qui intéressent les malades et leurs médecins! BIP31.fr a reçu plusieurs cmmentaires de lecteurs à prps de l article sur les fibrates du dernier numér Parmi ceux-ci, nus avns retenu la lettre du Dcteur Michel Lièvre, Pharmaclgue à la Faculté de Médecine de Lyn, spécialiste recnnu de méthdlgie des essais cliniques. Lettre de Michel Lièvre Pharmaclgue, Lyn Merci pur ce BIP31.fr, dnt l'intérêt et la diversité snt tujurs aussi remarquables. Je me permettrai seulement de faire part de mn désaccrd sur un pint, cncernant la méta-analyse des fibrates. Amalgamer infarctus du mycarde (IDM) et diminutin de l'albuminurie en en faisant deux critères intermédiaires, c'est aller trp lin! Autant l'albuminurie est réellement un critère intermédiaire, disjint dans de nmbreux essais d'un effet clinique sur le risque d'insuffisance rénale terminale, autant l'idm représente un vrai critère clinique car il est 1) ressenti dulureusement par le patient, 2) respnsable d'une hspitalisatin de plusieurs jurs, 3) cnduit à mettre en œuvre une revascularisatin (qui cmprte des risques iatrgènes), 4) entraîne fréquemment des séquelles fnctinnelles d'insuffisance cardiaque, 5) diminue la qualité de vie de la plupart des patients et 6) diminue l'espérance de vie. Dans certains cas seulement, l'idm n'est pas un véritable critère clinique: lrsqu'il est défini uniquement par l'élévatin enzymatique dans les suites immédiates d'une revascularisatin crnaire, cette dernière étant par elle-même respnsables d'élévatins d'enzymes mycardiques. Le cas des IDM silencieux en ambulatire purrait être aussi discuté, encre que la décuverte des traces d'un IDM sur l'ecg entraîne de nmbreuses explratins, fasse basculer le sujet dans la catégrie des cardiaques et altère sn espérance de vie. Le fait que la réductin du risque d'idm ne se traduise pas par une réductin du risque de décès cardivasculaires dit cnduire à rechercher les causes, dnt plusieurs snt pssibles: 1) un manque de puissance (il y a une tendance en faveur de mins de décès cardiaques dans la méta-analyse), 2) une augmentatin de la mrtalité des IDM (cela ne semble pas être le cas puisqu'il y a diminutin nn significative de la mrtalité cardiaque et les mrts subites), 3) une augmentatin de la mrtalité d'autres causes cardivasculaires (AVC, emblies pulmnaires par exemple, mais ces détails manquent dans la méta-analyse). L'absence de retentissement sur la mrtalité tutes causes peut prvenir 1) de la dilutin de l'effet (risques cncurrentiels), 2) d'une augmentatin de la mrtalité nn cardivasculaire (ce qui semble être le cas des fibrates). Pur cnclure, je suis d'accrd sur l'inutilité glbale des fibrates, sauf peut-être le gemfibrzil Lipur pur lequel n a une diminutin des IDM et de la mrtalité d'rigine cardivasculaire (mais sans retentissement sur la mrtalité ttale). Encre faudrait-il savir quelle place dnner à ce prduit par rapprt aux statines. Remarquns au passage que le prduit - BIP31.fr 2010, 17 (4), page

7 pur lequel n dispse d'un certain niveau de preuve d'utilité est le mins utilisé en thérapeutique. Si je récuse les fibrates, ce n'est pas parce que le critère IDM n'est pas cliniquement pertinent, mais parce que le bénéfice sur les IDM nn mrtels est cmpensé par une actin délétère sur d'autres causes de mrtalité cardivasculaire et surtut sur la mrtalité nn cardivasculaire. Si n récuse tus les événements mrbides en tant que critères cliniques, il ne reste que la mrtalité tutes causes et n passe à côté d'un paramètre essentiel: le nmbre d'années de vie "en bnne santé" u du mins avec une santé pas trp altérée (add life t years). Si n transpse de l'idm vers l'avc, c'est abslument évident! Répnse de BIP31.fr Nus remercins vivement Michel Lièvre de ses cmmentaires plus que justes sur la cmparaisn, dans la métaanalyse cncernant les fibrates (Lancet 2010, 375, 1875), entre mrtalité ttale et autres évènements de type mrtalité cardivasculaire, IDM, AVC u albuminurie Michel Lièvre a raisn quand il affirme que, tant sur le plan méthdlgique que du pint de vue clinique, amalgamer IDM et diminutin de l'albuminurie en en faisant deux critères intermédiaires, c'est aller trp lin! Cmme lui, nus cnsidérns (et enseignns) que l albuminurie est le prttype des critères intermédiaires, que l IDM est un évènement majeur (mais pas le seul) dans l analyse d un essai clinique et que ce qui cmpte pur le malade, c'est le nmbre de jurs en bnne santé. Il n en reste pas mins vrai que la méta-analyse sur les fibrates indique, cmme nus l avns écrit, que sus fibrates, n suffre de mins d infarctus mais n présente tut autant d AVC et n meurt tut autant (de mrt subite u «lente»!). L évènement imprtant reste, pur les malades et leur famille, le risque de décès car les patients qui nt «évité grâce aux fibrates» des infarctus meurent finalement en même temps que les autres d autre chse! Cmme BIP31.fr l a écrit à de nmbreuses reprises, ceci cnduit, seln les mêmes excellents arguments dévelppés par Michel Lièvre à récuser les fibrates. L agence Eurpéenne du Médicament (EMA) a cnclu récemment dans le même sens, réservant ces médicaments à une secnde intentin en cas d inefficacité u d effets indésirables des statines. On purrait ajuter, avec Michel Lièvre, qu alrs le chix dit évidemment se prter sur le gemfibrzil Lipur, le fibrate le mins mal évalué sur des critères cliniquement pertinents. A QUOI SERT LE CENTRE REGIONAL DE PHARMACOVIGILANCE? QUE PEUT-IL VOUS APPORTER? Le Centre de Pharmacvigilance a pur missin de répndre à vs questins sur le médicament (prescriptin, effets indésirables, efficacité démntrée, interactins médicamenteuses, utilisatin chez le sujet à risque, pendant la grssesse, allaitement ). Le Centre de Pharmacvigilance reçit et analyse les ntificatins d effets indésirables. La li rend bligatire la déclaratin de tut effet indésirable grave (entraînant un décès, une hspitalisatin, une mise en jeu du prnstic vital u des séquelles) même cnnu des médicaments (u des médicaments dérivés du sang) ainsi que tut effet indésirable "inattendu" (c'est-à-dire nn mentinné dans le Vidal) par tut prfessinnel de santé (médecin, chirurgien-dentiste, pharmacien, sagefemme,...). La déclaratin dit se faire au Centre Réginal de Pharmacvigilance (Crdnnées en première page). CONFLITS D'INTERETS Les auteurs de BIP31.fr certifient que leurs textes snt rédigés en tute indépendance, sans cnflit d'intérêt. Pharmaclgie sciale Mndialisatin des essais cliniques : quels risques? Geneviève Durrieu En nvembre 2010, l Agence Eurpéenne du médicament (EMA) a publié un rapprt sur l rigine gégraphique des essais cliniques réalisés entre Janvier 2005 et Décembre 2009 et sumis à l EMA en vue d une AMM ( : News & Events 12/11/2010). 61% des patients participant aux essais cliniques «pivts» snt inclus dans des pays en vie de dévelppement. En juin 2010, le département américain de la Santé et des Services Humains (HHS) avait déjà suligné le nmbre imprtant de médicaments testé à l'étranger ( sans cntrôle de la part de la Fd and Drug Administratin (FDA). La réalisatin des essais cliniques hrs Etats-Unis permet de réduire le cût, la durée des essais et d'augmenter le nmbre de patients traités. Mais, cmpte tenu des capacités de cntrôle limitées de la FDA, cette stratégie sulève la questin de la surveillance efficace des essais cliniques, de la prtectin des drits et du bien-être des patients et de l'intégrité des dnnées. En 2008, sur les sites d'essais cliniques américains et étrangers, 1,2% d'entre eux nt été inspectés, dnt 1,9% de sites américains et 0,7% de sites étrangers! Une situatin très prche existe en Eurpe. Que dire de ces essais cliniques et de la transférabilité de leurs résultats en pratique qutidienne? La FDA remet en questin l AMM de la middrine aux USA Jean-Michel Senard, Atul Pathak L hyptensin rthstatique cncerne jusqu à 20% de la ppulatin âgée de plus de 65 ans. Outre la gène ccasinnée par les symptômes psturaux (fatigue, vertiges, trubles visuels, céphalées vire syncpes), l hyptensin rthstatique s asscie à une augmentatin du risque de chutes traumatiques et de mrbimrtalité cardivasculaire. Parmi les médicaments dispnibles, seule la middrine Gutrn a fait l bjet d une évaluatin au curs d essais de phase III. Un éditrial récent du JAMA (2010, 317, 2172) se fait l éch de la remise en questin, aux USA, de la cmmercialisatin de la middrine. En effet, le fabricant ayant initialement btenu l AMM en 1992 n a jamais effectué les essais cmplémentaires demandés à l épque par la FDA. Celle-ci estime en effet que la démnstratin d une réductin de la chute tensinnelle en psitin debut ne cnstitue pas une preuve suffisante de l efficacité de la mlécule. On ne sait pas encre quelle sera la psitin finale de la FDA mais cet incident amène quelques remarques : 1/ en France, n purrait s inspirer un peu de la FDA en exigeant que les études «pst-inscriptin» suhaitées lrs de l enregistrement du médicament sient réalisées et ne restent pas un vœu pieux, 2/ cncernant la middrine, la petite taille de la ppulatin cible et l absence de prtectin de la mlécule fernt que prbablement aucun des labratires la cmmercialisant n a d intérêt à investir dans ces études pur lesquelles par ailleurs il n existe pas de «guidelines», 3/ si la middrine est retirée du marché que prpsera-tn aux patients en guise de médicament? En effet, si le dssier de la middrine peut être critiqué, celui des autres médicaments - BIP31.fr 2010, 17 (4), page

8 indiqués dans l hyptensin rthstatique reste ttalement vide!!!! IMPORTANT : Ce bulletin est désrmais diffusé gratuitement par curriel. Merci de signaler dès maintenant vs adresses électrniques à grsse@cict.fr en indiquant vtre spécialité. Cependant, vus puvez cntinuer à recevir le BIP par vie pstale, en nus adressant un chèque de 5,00 (frais d'éditin et d'affranchissement, abnnement annuel) à l'rdre de l'institut d'hydrlgie, Faculté de Médecine, Prfesseur JL Mntastruc, 37 Allées Jules-Guesde, Tuluse. Pharmaclgie Clinique Les vrais nuveaux Médicaments de Médecine Générale en 2010 Jean-Luis Mntastruc De nmbreuses «nuveautés» nt été prpsées en Que retenir vraiment en termes de prgrès thérapeutiques? Ceux-ci nt, en 2010, cncerné, nn pas de larges ppulatins u de grandes maladies, mais des «niches thérapeutiques», c est-àdire un nmbre restreint de patients suffrant d affectins jusqu ici sans (u avec peu) de ressurce thérapeutique satisfaisante! Quelques prgrès Le vaccin de l encéphalite japnaise Ixiar cncerne une affectin rare mais grave, endémique au Pakistan, Crée, Japn et Indnésie. Les essais indiquent 83% d anticrps présents à 1 an avec peu d effets indésirables. Ce vaccin remplace un ancien vaccin qui n est plus fabriqué et qui était respnsable d effets indésirables graves (bien que rares). ASMR II (améliratin «imprtante»). Le vaccin pneumcccique cnjugué à 13 valences Prevenar13 inclut par rapprt à Prevenar7 de nuveaux sertypes dans la préventin des infectins invasives à Streptcccus Pneumniae. Ce vaccin, adapté à l évlutin épidémilgique des pneumcccies, a btenu, dans cette indicatin, une ASMR I (prgrès thérapeutique «majeur», ce qui est exceptinnel!). Prevenar13 cnserve une ASMR V dans les pneumnies sans cnfirmatin bactérilgique u la préventin des tites myennes aigues. Absence de prgrès thérapeutique Agmélatine Valdxan, un antidépresseur «mélatninergique» (!?), mal évalué par rapprt aux antidépresseurs de référence. Drnédarne Multaq, inhibiteur des curants ptassiques, dérivé de l amidarne et indiqué dans la préventin de la fibrillatin auriculaire. La drnédarne présente, certes mins d effets indésirables que l amidarne [ntamment thyrïdiens (cntrairement à l amidarne, elle ne cntient pas d ide), neurlgiques, d hypersensibilité u d allngement du QT ] mais au prix d une mindre efficacité. Un essai a mntré un excès de mrtalité versus placeb, alrs qu un autre a truvé plus d échecs (75%) que l amidarne (59%)! La Cmmissin de Transparence a suligné les «limites méthdlgiques» des essais ayant cnduit à l AMM et s est interrgée sur la transpsabilité des résultats La drnédarne est, de plus, un inhibiteur enzymatique des CYP 3A4 et 2D6, ce qui laisse prévir de nmbreuses interactins mal cntrôlées et dnc dangereuses. Prasugrel Efient, antiagrégant plaquettaire sans effet sur la mrtalité ttale ni le risque d AVC, mais avec plus d hémrragies que le clpidgrel. Dans la saga des hypglycémiants, n aura vu la naissance du luraglutide Victza, secnd analgue injectable des incrétines et de 2 gliptines (Vildagliptine Galvus et avec metfrmine Eucreas u saxigliptine Onglyza ) inhibiteurs de la DPP 4. Tus ces médicaments restent évalués sur de seuls critères intermédiaires sans effet cnnu sur la mrbimrtalité. Ils ne peuvent prétendre, à ce jur, à supplanter la metfrmine (± glibenclamide) dans le diabète de type 2, en l absence d études à lng terme (vir plus lin). De plus, l exemple récent de la rsiglitazne Avandia dit rendre prudent Ivabradine Prcralan, un bradycardisant antiangreux (apparenté au vérapamil) en cas d échec u d effet indésirable des bêtablquants, pas plus efficace que les inhibiteurs calciques u les bêta-blquants et uniquement étudié sur des critères intermédiaires. Les essais rapprtent des effets indésirables «graves» (crnaires u rythmiques) et sn métablisme par le CYP 3A4 est un élément péjratif avec un risque de fréquentes interactins médicamenteuses. Et aussi : de nuvelles vies d administratin du fentanyl dans la duleur: vie sub linguale Abstral, vie gingivale Effentra, vie nasale Instanyl. Alitrétinine Tctin, rétinïde dans l eczéma. Thiamizle Thyrsl, métablite de l antithyrïdien de synthèse, carbimazle avec les mêmes effets et les mêmes risques (agranulcytse). Nn! Nn! Nn! Un «me t» du ralxiféne : bédxiféne Cnbriza. Un alpha blquant de plus pur l hypertrphie de la prstate sildsine Sildyx Urrec sans avantage de «sélectivité» u d effets indésirables par rapprt à ses prédécesseurs. Glucsamine Dleni, un antiarthrsique d actin (très) lente Dapxétine Priligy, IRS dans l éjaculatin précce (triste exemple de «médicamentatin» de ntre sciété). Etricxib Arcxia, un cxib pas plus efficace que ses cngénères mais avec un risque cardivasculaire démntré (thrmbses, HTA ). Finalement, la missn reste maigre. Le temps des blckbusters est terminé. Faisns prter ns effrts de prescripteurs, nn pas sur ces pseud nuveautés sans réel intérêt pur ns malades (et suvent ptentiellement à risque : vir - BIP31.fr 2010, 17 (4), page

9 rsiglitazne Avandia ), mais sur les médicaments anciens, bien validés et aux effets tant favrables que fâcheux bien cernés. Ils snt suvent, de plus, les mins chers! NB : Nus n avns pas cette année mentinné les assciatins médicamenteuses tutes faites (dans l HTA u autre) : elles n apprtent, cmme tujurs, aucune valeur ajutée. Résumé de la Cnférence au frum Médical de Rangueil le 21 ctbre Tux chez le nurrissn de mins de 2 ans : nuvelles mdalités de prise en charge Geneviève Durrieu Une première enquête de PharmacVigilance a cnduit l Afssaps, en avril 2010, à cntre-indiquer les médicaments muclytiques, mucfluidifiants et l Hélicidine chez l enfant de mins de 2 ans, en raisn d une aggravatin de l encmbrement brnchique. Le rapprt bénéfice/risque des antitussifs antihistaminiques H1 vient d être réévalué et jugé défavrable. Ces médicaments, sans efficacité démntrée, snt assciés à des effets indésirables neurpsychiatriques (cnvulsins, sédatin.. ) et à des dépressins respiratires. Ils vnt être prchainement cntreindiqués chez le nurrissn. Il est également envisagé de cntreindiquer le fenspiride (Pneumrel ) et les suppsitires à base de dérivés terpéniques chez l enfant de mins de 30 mis. Dans ce cntexte, l Afssaps a prpsé le 28 ctbre 2010 de nuvelles recmmandatins de prise en charge de la tux chez l enfant de mins de 2 ans ( En résumé, il s agit d infrmer les parents sur les signes de gravité d une tux, de précniser des mesures d hygiène, de ne pas prescrire d antitussifs chez le nurrissn et d éviter les antibitiques, les brnchdilatateurs inhalés (pur un nurrissn nn-asthmatique) et les crticïdes. Femme métabliseur lente au tamxifene : purqui tu tusses? Fabien Despas Le dextrméthrphane, au delà de sn indicatin de sirp antitussif, a ptentiellement mntré un intérêt dans l identificatin des femmes métabliseurs lentes du tamxifene. Le tamxifene, très utilisé dans la prise en charge du cancer du sein, est métablisé en endxifene. On attribue à ce métablite l activité anticancéreuse. Les cytchrmes P450 2D6 et 3A4 snt respnsables de l activatin de ce pr-médicament. Jusqu à maintenant, les dses utilisées dans le cancer du sein snt cmprises entre 20 et 40 mg, mais il est cnstaté une variabilité de la répnse tumrale et de la survenue des effets indésirables. Il est drénavant bien établi qu il existe une variabilité du prtage et de l expressin des cytchrmes P450. Aussi, un grupe allemand a étudié l utilisatin du dextrméthrphane auprès de 401 patientes atteintes de cancer du sein traitées par tamxifene depuis plus de tris semaines. L antitussif suit les mêmes vies de métablisatin que le tamxifène. Une dse de 30 mg de dextrméthrphane a été administrée 2 heures avant la dse de tamxifène des taux plasmatiques des métablites des 2 cmpsés nt été suivis pendant 24 heures. Il existe une très bnne crrélatin entre la clairance du dextrmétrphane et celle de l endxifene. Le dextrmétrphane permet de prédire les cncentratins d endxifene (De Graan J Pharm Bimed Anal. 2011), alrs que la mesure du dextrmétrphane est beaucup plus aisée que celle de l endxifene. Dans l indicatin du cancer du sein, le tamxifene peut être prescrit pendant une durée supérieure à 5 ans en situatin adjuvante. Ce dépistage permettrait d identifier les femmes métabliseurs lentes et de bénéficier d une augmentatin de pslgie u bien d une mdificatin de principe actif. Ces dnnées encurageantes divent cependant être encre cnfirmées sur des ppulatins plus imprtantes. Préventin des néphrpathies induites pas les prduits de cntraste d angigraphie crnaire : Acétylcystéine, aucun intérêt. Fabien Despas L acétylcystéine a été jusqu'à maintenant largement utilisée et évaluée dans une ptentielle préventin des néphrpathies induites par les prduits de cntraste administrés lrs d'angigraphies crnaires. Une large étude brésilienne randmisée versus placéb ayant inclus quelques patients s est attaquée à ce dgme et y rapprte une absence de bénéfice à l administratin d acétylcystéine. En effet, le taux de néphrpathie induite par le prduit de cntraste 48 heures à 96 heures après l'angigraphie a été identique dans les deux grupes (12,7%). Il en était de même pur l'élévatin de la créatinine sérique, marqueur d'altératin rénale. L'analyse des évènements cliniques à 30 jurs n'a pas nn plus mntré de différence significative entre les deux grupes, aussi bien en termes de mrtalité u de nécessité d'une dialyse (2,2% cntre 2,3%) que de mrtalité ttale (2,0% cntre 2,1%), de nécessité de dialyse (0,3% et 0,3%) et de mrtalité cardivasculaire (1,5% et 1,6%). Aucun bénéfice n'a été mis en évidence dans les sus-grupes à haut risque. Effet Paradxal du zlpidem : vers de nuvelles indicatins??? Christine Brefel-Curbn Le zlpidem, médicament apparenté aux benzdiazépines, est un agniste des récepteurs GABA-A, classiquement prescrit dans l insmnie transitire. Des effets indésirables à type de réactins paradxales avec agitatin, agressivité, insmnie et impulsivité nt été décrits avec ce médicament sans que l n cnnaisse leur mécanisme pharmaclgique précis. Mme P, patiente âgée de 48 ans présentait un mutisme akinétique secndaire à une encéphalpathie anxique survenue après une tentative de suicide. Elle était incapable de cmmuniquer, de marcher et était ttalement dépendante et alimentée par gastrstmie. Alrs que la patiente était returnée à sn dmicile, sn mari signala à sn médecin traitant une insmnie invalidante. C est alrs qu une prescriptin de zlpidem fut réalisée. Dès la première prise de zlpidem, sa famille cnstata une surprenante réactin d éveil : la patiente était capable de cmmuniquer spntanément, de s alimenter et de se mbiliser seule dans sn lit. Les jurs suivants, sn mari réitéra cette prise de zlpidem et le même effet paradxal apparut 20 minutes après l administratin, perdurant pendant 3 heures. Le Centre Réginal de Pharmacvigilance fut infrmé de cet «effet indésirable mais bénéfique» et prpsa d évaluer l effet du zlpidem dans le cadre d un essai clinique de type n = 1. Un essai n =1 est un essai crisé dans lequel tute la ppulatin est limitée à un seul patient et dans lequel l'rdre d'administratin des médicaments cmparés est déterminé de manière aléatire. - BIP31.fr 2010, 17 (4), page

10 Ainsi, nus avns évalué l effet du zlpidem chez cette patiente en réalisant un essai crisé de type n=1, zlpidem (20mg) versus placeb, en duble insu, avec tirage au srt. Une évaluatin mtrice (marche, dextérité manuelle), une évaluatin neurpsychlgique (language,) et une imagerie fnctinnelle cérébrale par Tmgraphie par Émissin de Psitrns [TEP H2015, en cnditin de reps et en cnditin d activatin cgnitive (au curs d une tache de dénminatin d images)] nt été réalisées. Trente minutes après l administratin de zlpidem, il existait une améliratin statistiquement significative de la vitesse d exécutin et de la précisin des muvements ainsi que de la marche par rapprt à l administratin de placeb. Sur le plan neurcgnitif, le zlpidem amélirait significativement la répétitin et la lecture de mts simples et de phrases. L imagerie fnctinnelle mettait en évidence une réactivatin d aires cérébrales: crtex cingulaire antérieur et crtex rbit frntal lrs de la dénminatin de mts après administratin de zlpidem alrs que l administratin de placeb dans les mêmes cnditins ne prduisait aucune mdificatin de l activatin cérébrale (Ann Neurl. 2007, 62, 102). Ces deux aires cérébrales frntales snt à l rigine de deux bucles fnctinnelles crtic sus crticales limbiques impliquées dans les prcessus cmprtementaux ntamment mtivatinnels. Le mutisme akinétique a été décrit après des lésins du crtex cingulaire antérieur. On peut dnc suppser que, chez cette patiente, l effet paradxal du zlpidem résulterait d une activatin des circuits cérébraux de la mtivatin rétablissant une exécutin mtrice et une expressin verbale spntanée. Finalement, cette étude suligne l intérêt des essais de type n = 1 dans l évaluatin de nuvelles prpriétés pharmaclgiques de médicaments dans le cas de pathlgies rphelines. Elle suligne le rôle des Centres Réginaux de Pharmacvigilance qui peuvent cntribuer au signalement de ces «effets du hasard». Depuis la publicatin de cet article, un essai crisé cmparatif zlpidem versus placeb a été réalisé chez 15 patients atteints d état végétatif u de cnscience minimale. Les résultats mntrent que le zlpidem a entrainé une améliratin significative chez seulement 1 patient. L état de cnscience des 14 autres patients n a pas été mdifié (Am J Phys Med Rehabil 2009, 88, 410). Ceci suggère dnc que ce médicament a vraisemblablement une actin ciblée chez certains types de patients que l n ne peut pas actuellement généralisée à tus les états d altératin de cnscience. L identificatin et la caractérisatin des «patients répndeurs» purraient permettre de mieux cmprendre le mécanisme pharmaclgique de l effet paradxal du zlpidem. Que deviennent les médicaments prescrits? Laura Ogez, Christine Damase-Michel Les patients suivent-ils scrupuleusement les prescriptins qu ils reçivent u prennent-ils certaines libertés avec les rdnnances? Au printemps 2010, une étudiante en Pharmacie a réalisé, dans le cadre de sa thèse d exercice, une enquête dans une fficine de Haute Garnne sur le devenir des médicaments prescrits. 150 patients nt accepté de répndre au questinnaire. La première partie a été cmplétée à la pharmacie. Puis chaque patient a été recntacté à la date présumée de la fin du traitement pur cnnaître ce qu il était advenu des médicaments délivrés. Près d un patient sur 5 n nt pas pris, lrs de la délivrance, les diverses specialités pharmaceutiques prescrites u la quantité ttale prescrite. Tris quarts des patients n nt pas cnsmmé la ttalité des médicaments prescrits. 9 médicaments sur 10 nn cnsmmés snt des médicaments allpathiques, principalement antalgiques-antipyrétiques, antispasmdiques et médicaments de gastr-entérlgie. Dans 65% des cas, la pslgie n a pas été respectée : 58% des patients nt diminué la quantité de médicament pris par jur et 38% d entre eux nt chisi de ne pas prendre le médicament qui leur a été prescrit. Enfin, 4% nt augmenté d eux-même la pslgie. Pur 18% des patients, le médicament n a pas été cnsmmé car il avait été prescrit «si besin». Pur 16% d entre eux, le traitement a été interrmpu car l améliratin de leur état de santé est survenue avant la fin du traitement. Dans 8% des cas, la prise du medicament s est révélée trp cntraignante (frme galenique difficilement transprtable, difficulté de prendre la pslgie prescrite qutidiennement, ). 7% des répndeurs nt jugé le médicament peu u pas efficace : il s agit d un medicament hmépatique pur la mitié des cas et d allpathie dans 30% des cas. 4% des patients nt cessé de prendre le médicamant en raisn de la survenue d un effet indesirable : principalement antiinflammatires, anti-infectieux et benzdiazépines. Plus de 80% des medicaments nn cnsmmés sernt gardés pur une éventuelle utilisatin ultérieure, 5% snt ramenés à la pharmacie et 5% snt jetés. Que faire après le retrait de la rsiglitazne? Jean-Luis Mntastruc Depuis le retrait de la rsiglitazne (Avandia u en assciatin avec la metfrmine Avandamet ) pur excés de risque cardivasculaire, vus êtes nmbreux à interrger le CRPV Midi-Pyrénées sur la cnduite à tenir chez le diabétique de type 2. BIP31.fr a déjà évqué ce pint. Nus avns chisi cette fis de reprendre le texte publié dans La Revue Prescrire (2010, 30, 649) qui répnd parfaitement à ces questins essentielles. «Chez les patients diabétiques de type 2, le but du traitement n'est pas seulement d'abaisser le taux d'hémglbine glyquée (HbA1c), simple critère intermédiaire, mais de prévenir les cmplicatins cliniques du diabète et de réduire la mrtalité, aux prix d'effets indésirables acceptables. Les médicaments de référence et leurs limites. Lrsque la diététique et l'activité physique ne suffisent pas à btenir une HbA1c satisfaisante, le médicament de chix chez les patients en surpids est la metfrmine, un biguanide, et chez les autres, le glibenclamide, un sulfamide hypglycémiant. Ce snt les seuls médicaments pur lesquels n dispse de quelques dnnées cliniques en faveur d'un bénéfice en termes de préventin des cmplicatins cliniques. La metfrmine est à l'rigine de trubles digestifs fréquents et dse-dépendants, surtut en début de traitement, et d'acidses lactiques, exceptinnelles mais suvent mrtelles. Les principaux effets indésirables du glibenclamide snt des hypglycémies dse-dépendantes et des prises de pids. Il arrive suvent qu'une mnthérapie sit jugée insuffisante. Le chix du traitement est alrs délicat. Il est envisageable de renncer à btenir une HbA1c aux alenturs de 7% et de pursuivre la mnthérapie, si l'hyperglycémie n'est pas symptmatique. Il semble que l'assciatin metfrmine + sulfamide hypglycémiant augmente la mrtalité. Mieux vaut recurir à l'insuline (seule u ajutée au traitement ral) vire à l'exénatide (ajuté au traitement ral). Avec l'insuline, dans le type de diabète de type 2, seuls des effets mdestes en termes de préventin des cmplicatins nt été mis en évidence, sans effet sur la mrtalité. L'exénatide Byetta, un analgue des incrétines, n'a pas d'effet établi en termes de mrbimrtalité. Mais il est à l'rigine d'une perte de pids, au lieu d'une augmentatin sus - BIP31.fr 2010, 17 (4), page

11 insuline. Il prvque très suvent des nausées, et parfis des pancréatites, et des insuffisances rénales». Ajutns qu il cnvient d éviter le reprt de prescriptins vers piglitazne Acts dans l attente de plus d infrmatins sur les risques de cet hypglycémiant (vir ce numér de BIP31.fr). Que retenir de l essai SHIFT avec l ivabradine? Atul Pathak En bref : Les canaux If cntrôlent la phase de déplarisatin diastlique lente et dnc en partie la fréquence cardiaque. L ivabradine, un inhibiteur de ces canaux, est un bradycardisant, nn intrpe négatif. Cette mlécule réduit les hspitalisatins pur aggravatin d une insuffisance cardiaque mais nn la mrtalité cardivasculaire. Analyse : L étude SHIFT (Lancet 2010) évalue dans un essai multicentrique, avec tirage au srt, cntre placeb les effets de l ivabradine sur un critère cmbiné de mrbimrtalité cardivasculaire dans une ppulatin de sujets insuffisants cardiaques (plus de 6000) stable et en rythme sinusal. Le suivi myen de 23 mis fait état d une réductin significative de 5% du risque abslu de survenu du critère cmbiné (hspitalisatin pur aggravatin de l IC et mrtalité cardivasculaire). Ce résultat repse sur une diminutin des symptômes d insuffisance cardiaque. A l inverse de ce qui est bservé avec les beta-blquants l ivabradine ne réduit pas la mrtalité ttale u cardivasculaire dans l étude SHIFT u dans l étude BEAUTIFUL qui cncernait des insuffisances cardiaques ischémiques (étude négative sur le critère cmbiné de mrbi-mrtalité cardivasculaire). Les effets indésirables attendus étaient plus fréquents dans le grupe ivabradine (trubles visuels, bradycardie et fibrillatin auriculaire). Les malades de l étude SHIFT snt traités au mieux, même si 15% reçivent un beta-blquant n ayant pas fait la preuve d une améliratin de la survie dans l insuffisance cardiaque. Mins du quart des malades recevaient la dse cible et seulement 1 malade sur 2 recevait la mitié de la dse cible mais la fréquence cardiaque de base était la même dans les deux grupes, que les malades aient u nn un betablquant! Enfin, mins de 3% des malades bénéficiaient d un défibrillateur implantable et mins d 1% d une resynchrnisatin. Ces taux faibles snt en rapprt avec un recrutement imprtant dans les pays de l est et étnnamment sans aucun malade des USA. Au ttal, l extraplatin des dnnées de SHIFT à ns malades nécessite une identificatin des malades identiques à ceux de l essai. Quand à l assertin que la fréquence cardiaque est une cible pharmaclgique, les essais actuels ne permettent pas d établir une relatin de causalité. Que retenir pur la pratique? Chez un malade insuffisant cardiaque, traité au mieux (c est-à-dire avec au mins un beta blquant et un IEC u ARA2), à la dse maximale tlérée, rajuter l ivabradine réduit la prgressin de la maladie. Eplerenne et insuffisance cardiaque : Enfin un essai avec réductin de la mrtalité dans l insuffisance cardiaque Atul Pathak En bref : Au curs de l insuffisance cardiaque, les antagnistes des récepteurs aux minéralcrticïdes (eplerenne, spirnlactne) réduisent la mrtalité des patients sévères u ayant une insuffisance cardiaque pst ischémique. L étude EMPHASIS, démntre le bénéfice de l éplérénne dans la préventin de la mrtalité ttale, la mrtalité cardivasculaire et des hspitalisatins pur insuffisance cardiaque de patients ayant une insuffisance cardiaque mdérée. Analyse : L essai EMPHIS (NEJM 2010) a inclus 2737 patients avec une insuffisance cardiaque dite mdérée (NYHA 2) dans une étude cntre placeb, multicentrique, avec tirage au srt dnt l bjectif est d évaluer le bénéfice de l éplerenne sur la survenue d un critère de jugement principal cmbiné assciant mrtalité cardivasculaire et hspitalisatin pur insuffisance cardiaque. Plus de 2000 patients nt été suivis 21 mis. L essai a été arrêté prématurément avec une réductin du risque relatif de survenu du critère de 47% (p<0.001). La réductin de la mrtalité ttale et cardivasculaire était également significative en faveur du bras eplerenne. De manière attendue, il y avait davantage d hyperkaliémie dans le bras eplerenne. Que retenir pur la pratique? Sus cuvert d une surveillance de la fnctin rénale, chez un malade avec une insuffisance cardiaque mdérée l ajut d éplerenne réduit la mrtalité ttale et cardivasculaire. Cmpsitin et mise en page : Elisabeth Grsse Curriel : grsse@cict.fr Pharmacépidémilgie Rsiglitazne, Piglitazne : même risque d'évènements cardivasculaires? Jean-Luis Mntastruc C'est la cnclusin d'une analyse rétrspective d'une base de dnnées US permettant le suivi de patients chez lesquels a été instauré récemment un traitement par rsiglitazne et le même nmbre pur la piglitazne (Acts et avec metfrmine Cmpetact ). Le suivi myen a été de 14,4 mis pur la rsiglitazne et 17,7 mis pur la piglitazne. Dans les deux ppulatins, il existe le même risque de survenue d'infarctus et d'insuffisance cardiaque (4,16 % versus 4,14 %) sit 26,4 et 25,8/1000 patients-années. Chez les plus de 65 ans, le nmbre d'évènements cardivasculaires est de 13,8 et 13,9 %. On ne truve aucune différence significative d'une glitazne à l'autre. Les auteurs s'interrgent sur l'absence de mise en évidence d'un sur-risque avec la rsiglitazne (Circ Cardivasc Quality And Outcmes 2010, 3, 538 et VigiPharm Bulletin CRPV Amiens, sept 2010). Risque thrmbtique des Neurleptiques Jean-Luis Mntastruc Nus avns suvent évqué le risque d effets indésirables thrmbembliques sus neurleptiques, utilisés tant cmme antipsychtiques que cmme antinauséeux, antivmitifs u antivertigineux. Cet effet purrait être à l rigine de l excès de mrtalité bservé avec ces médicaments, ntamment chez les sujets âgés, déments u nn. Une équipe anglaise a étudié dans la base de prescriptin en sins primaires UK QResearch tus les patients (plus de ) ayant présenté un accident thrmbemblique veineux entre 1996 et Le risque de thrmbse veineuse est majré de 32% sus neurleptique antipsychtique (par rapprt aux nn utilisateurs). Il est multiplié par 2 chez les nuveaux utilisateurs (mins de 3 mis) et cncerne plus les neurleptiques - BIP31.fr 2010, 17 (4), page

12 (abusivement qualifiés d ) «atypiques» que les neurleptiques «cnventinnels» OR = 1.73 vs Le nmbre de sur cas de patients suffrant de manifestatins thrmbembliques veineuses est estimé à 4 pur patients traités (et à 10 au delà de 65 ans) (BMJ 2010, 341, c4245). L utilisatin des neurleptiques dit être réfléchie et prudente surtut chez le sujet âgé. BIP31.fr le dit et le redit Mais, smmes-nus entendus? La cnsmmatin de neurleptiques ne cesse d augmenter Les études de séries de cas aut-cntrôlés u études «caseseries» Delphine Abadie, Maryse Lapeyre-Mestre La méthde des études «case-series» a été dévelppée en Angleterre en 1992 par Farringtn et sn équipe dans le but d étudier le lien entre la vaccinatin cntre le ROR suche Urabe et la survenue de méningites aseptiques. Le principe cnsiste à cmparer, au sein d une même série de cas, l incidence de survenue d un évènement entre les pérides ù les sujets snt cnsidérés cmme à risque par rapprt à l expsitin (pérides à risque) et les pérides ù les sujets ne le snt pas (pérides témins). Les études «case-series» présentent plusieurs avantages. D une part, cmme chaque sujet est sn prpre témin, les facteurs de cnfusin fixes dans le temps snt autmatiquement pris en cmpte dans l analyse. D autre part, cmme il n est pas nécessaire de sélectinner de témins, elles snt rapides à exécuter et nécessitent mins de myens financiers. Enfin, cette méthde peut faire preuve d une perfrmance imprtante lrsque les pérides à risque snt curtes par rapprt à la péride ttale d bservatin et lrsque la fréquence d expsitin est imprtante. Cependant, cette méthde ne peut être utilisée que sus certaines cnditins, la plus limitante étant représentée par la nécessité que la survenue de l évènement ne mdifie pas la prbabilité d expsitins ultérieures. D autre part, la méthde est également sujette à certains biais, en particulier si les pérides à risque ne snt pas crrectement définies. La méthde s applique en pririté aux évènements de survenue aiguë et aux expsitins fréquentes et transitires ù les pérides à risque snt curtes par rapprt à la péride ttale d bservatin. L apprche a été utilisée principalement pur étudier les effets indésirables des vaccins : envirn 25 travaux de ce type nt été publiées dans la littérature depuis Une quinzaine d études nt été réalisées pur étudier les effets de médicaments autres que les vaccins et de certains évènements intercurrents (infectins et infarctus par exemple). Pur cnclure, les études «case-series» cnstituent une alternative pratique lrsque les études pharmacépidémilgiques classiques ne snt pas adaptées à la situatin (cntexte d urgence, absence de témins). Il apparaît également intéressant d utiliser cette apprche en cmplément des études de chrte u cas/témins, de manière à s assurer de la chérence des résultats. La méthde est actuellement tujurs en dévelppement et des amendements nt été récemment prpsés pur utrepasser certaines cnditins d utilisatin limitantes. La méthde des études «case-séries» n a pas encre fini de faire parler d elle. AddictVigilance Le Prgramme de Médicalisatin des Systèmes d Infrmatin (PMSI) : un util utile en addictvigilance Emilie Juanjus, Maryse Lapeyre-Mestre Des études explitant les dnnées hspitalières du Prgramme de Médicalisatin des Systèmes d Infrmatin (PMSI) nt été menées afin de repérer les cmplicatins assciées à l usage de substances psychactives. À Brdeaux, 21 cas d abus u de dépendance nt été identifiés au dernier trimestre Les substances en cause étaient : la buprénrphine (8), les benzdiazépines (7), le cannabis (6), la ccaïne (4), l hérïne (3). L amphétamine, l ecstasy, la mrphine, la cdéine et le tramadl étaient également cncernés (1, respectivement). Les cmplicatins bservées étaient cnsécutives à l injectin de substances (5), u à la cnsmmatin de cannabis (4). Huit syndrmes de sevrage nt été bservés, dnt cinq assciés aux benzdiazépines, et un survenu chez un nuveau-né après expsitin in uter. Un enfant a été hspitalisé après ingestin accidentelle de cannabis. Dans la régin tulusaine, le risque asscié à l usage de dérivés piacés u de ccaïne était estimé en 2007 à 10,5 pur usagers (IC 95% = [8,5-13,7]). Les cmplicatins bservées différaient seln les prduits. Il s agissait de trubles psychiatriques u cardivasculaires pur la ccaïne (25,0% et 9,4%, respectivement), et de maladies infectieuses pur l hérïne (30,8%) et la buprénrphine haut dsage (27,7%). Les médicaments piacés (hrs médicaments de substitutin aux piacés) étaient assciés à des intxicatins (20,8%), et à des maladies de l appareil circulatire (16,7%) u respiratire (12,5%). Des explratins plus apprfndies snt nécessaires avant de puvir expliter les dnnées du PMSI en rutine. Cependant, sn utilisatin en addictvigilance devrait se généraliser. Quel est l impact de la mise sus traitement par médicaments de substitutin aux piacés sur la mrtalité des sujets dépendants? Maryse Lapeyre-Mestre Des auteurs britanniques nt récemment analysé l'effet du traitement par médicaments de substitutin aux piacés (MSO) en médecine ambulatire sur la mrtalité glbale, à partir d une étude de chrte issue de la Base de Dnnées du GPRD (General practice research database) (BMJ 2010, 341,c5475). Cette étude a inclus 5577 patients ayant eu au mins une prescriptin de méthadne u buprénrphine et un diagnstic d'abus de substance entre 1990 et Les prescriptins de dihydrcdeine au curs du suivi nt été également cmptées cmme péride sus MSO. Les sujets nt été suivis jusqu à 1 an après leur dernière prescriptin. Par rapprt à la ppulatin générale britannique, le risque de mrtalité était 5,3 fis plus élevé (IC 95% : 4,0-6,8) pur les patients sus MSO et 10,9 fis plus [9,0 à 13,1] pur les patients sans MSO. Le risque de décès était également 2 fis plus élevé chez les hmmes (IC 95% : 1,4-2,9). La mrtalité était 3.1 (1.5 à 6.6) fis plus élevée dans les deux premières semaines de traitement (après ajustement sur le sexe, le grupe d'âge, la péride calendaire, et la cmrbidité) et 9 (5,4 à 14,9) fis plus élevée dans les 2 semaines après arrêt du traitement. Les 2 MSO paraissaient avir le même impact sur cette mrtalité augmentée en début et fin de traitement. Enfin, les auteurs nt bservé une réductin de la mrtalité glbale de plus de 85% chez les usagers - BIP31.fr 2010, 17 (4), page

13 d'piacés pur une durée myenne de traitement supérieure à 12 mis. Bien que la durée ptimale de traitement par MSO ne sit pas aujurd hui déterminée, cette étude suligne la nécessité d une attentin sutenue lrs de l initiatin et du sevrage des MSO. Les cliniciens et les patients divent être cnscients de ce risque de mrtalité augmenté au début et immédiatement après l'arrêt du traitement par MSO. Purqui la durée de prescriptin des médicaments cntenant du clnazépam (Rivtril ) administrés par vie rale a-t-elle été restreinte à 12 semaines? Anne Russin Le clnazépam (Rivtril ) est une benzdiazépine dnt la seule indicatin validée en France la prise en charge de l épilepsie. Cntrairement aux autres benzdiazépines, sa durée de prescriptin n était jusque là pas limitée, bien qu il présente un ptentiel d abus et de dépendance similaire. L analyse de bases de dnnées de prescriptin entre janvier 2008 et juin 2009 a mntré que l épilepsie ne représentait en fait que 10 à 15% des mtifs de prescriptin. Le Rivtril est prescrit hrs-amm principalement pur des trubles psychiatriques (trubles du smmeil, anxiété, dépressin) u pur la duleur (en particulier neurpathique et articulaire) alrs même que sn efficacité dans le traitement de la duleur n a pas été démntrée dans les études cliniques. Cmme pur tute benzdiazépine, la prise chrnique de clnazépam entraîne un risque accru de pharmacdépendance. L abus de Rivtril est principalement bservé chez des sujets en situatin très précaire qui recherchent en particulier l effet désinhibiteur du clnazépam cnsmmé à frte dse. Les indicateurs de déturnement d usage du clnazépam à des fins autres que thérapeutiques snt prches de ceux du flunitrazépam (Rhypnl ). C est pur l ensemble de ces raisns que le nmbre de cmprimés par bîte de Rivtril a été réduit de 40 à 28 en juin 2008, et que, depuis ctbre 2010, la prescriptin des frmes rales a été limitée à 12 semaines, cmme pur les autres benzdiazépines. Médicaments & Grssesse Acide flique et grssesse : des recmmandatins peu suivies! Isabelle Lacrix Les anmalies de fermeture du tube neural tuchent 1 naissance sur De nmbreuses études cliniques nt démntré l efficacité d une supplémentatin péricnceptinnelle en acide flique dans la préventin des anmalies de fermeture du tube neural. Nus avns réalisé une étude descriptive à partir des dnnées de la Caisse Réginale d Assurance Maladie afin de déterminer si les prescriptins d acide flique chez les femmes enceintes de la régin Midi-Pyrénées se fnt seln les recmmandatins fficielles (0.4 mg par jur en préventin primaire et 5 mg par jur en préventin secndaire u en cas de traitement par antiépileptique, 4 semaines avant le début de grssesse et 8 après). Nus avns inclus tutes les femmes, relevant du régime général, ayant accuché en Midi-Pyrénées entre le 1 er avril 2008 et le 30 juin Nus avns recueilli les dnnées de prescriptin de 3319 femmes enceintes. 46,1% des femmes nt eu au mins une délivrance d acide flique pendant la grssesse mais le plus suvent en dehrs de la péride recmmandée (alrs que le tube neural est déjà fermé). 6.4% des femmes nt eu au mins une délivrance d acide flique avant le début de grssesse et 29,8% au curs des 2 premiers mis de grssesse. Seulement 1,5% des femmes nt eu une délivrance d acide flique pendant tute la péride recmmandée. Malgré les preuves de l efficacité de l acide flique dans la préventin des anmalies de fermeture du tube neural, cette étude mntre que les recmmandatins ne snt pas suivies. Il faut sensibiliser les prfessinnels de santé et surtut les femmes en âge de prcréer (puisque la supplémentatin dit débuter au mins 1 mis avant la cnceptin) à l intérêt de l acide flique en péricnceptinnel. Retruvez ces infrmatins (et bien d'autres) sur ntre site internet site gratuit d'infrmatins indépendantes et validées sur le Médicament rédigé par le Service de Pharmaclgie de la Faculté de Médecine de Tuluse Les Médicaments de BIP31.fr à éviter BIP31.fr prpse à chaque numér une liste de médicaments à éviter. Le lien permet de retruver dans BIP31.fr l article princeps. Il s agit de : 1. Cxibs : Celecxib (Celebrex ) et aussi étricxib Arcxia (risque cardivasculaire). 2. AINS : Pirxicam (Feldène et autres) : risque gastrintestinal (perfratins ntamment), cutané (Lyell u Stevens Jhnsn parfis mrtels) sans efficacité supérieure aux autres AINS. (3),% pdf 3. Neur-Psychtrpes a. Dextrprpxyphène + paracétaml : en attente du retrait définitif en nvembre 2011 (vir aussi ce numér page 34). b. Meprbamate (Equanil et caché dans Kalgeais, Meprnizine u Precyclan ) : risques d interactins et effets indésirables (EI) cardiaques (trubles du rythme), cutanés (urticaires, angi-œdèmes, Lyell et Stevens Jhnsn), hématlgiques (agranulcytses, thrmbpénie, aplasie médullaire), sevrage] et cnvulsins, défaillance cardi-pulmnaire, cma en cas d intxicatin ,%20(3),% pdf c. Millepertuis (Mildac et autres) un puissant inducteur enzymatique, surce d interactins médicamenteuses multiples en cas de prise d autres médicaments u de cntraceptifs. d. Un IRS Dulxétine Cymbalta Dapxétine Priligy, un dans l'éjaculatin précce pdf avec des effets indésirables supplémentaires par rapprt aux autres antidépresseurs sans gain d efficacité démntré. - BIP31.fr 2010, 17 (4), page

14 4. Et aussi a. Trimétazidine (Vastarel et autres) b. Kétprfène gel (Ketum ) pur phtsensibilisatins «graves», effet indésirable cité dans BIP31.fr dès 2003! c. Buflmédil (Fnzilane u autres) pur des effets indésirables "graves" dse-dépendants neurlgiques et cardiaques avec un bénéfice clinique marginal. ASMR des nuveaux médicaments Atul Pathak L ASMR apprécie l'améliratin du Service Médical Rendu par un médicament en le cmparant aux autres médicaments de même classe. La Cmmissin de Transparence de la Haute Autrité de Santé (HAS) évalue l'asmr en 5 niveaux en termes d'améliratin de l efficacité et/u du prfil d effets indésirables et/u de cmmdité d'empli. Pas d ASMR Cmpte tenu de l absence de cmparaisn versus cmparateur actif et de la durée insuffisante d évaluatin, ABILIFY, un neurleptique cmprenant aripripazle (cmprimés u slutin) n apprte pas d améliratin du service médical rendu dans la prise en charge de la schizphrénie chez l adlescent dans l attente de dnnées cntrôlées sur une péride de traitement d au mins 6 mis. ASMR 5 AZILECT, cmprimés de rasagiline, un inhibiteur de la Mnamine Amine Oxydase B n apprte pas d améliratin du service médical rendu (niveau V) par rapprt aux traitements symptmatiques actuels de la maladie de Parkinsn, mais est un myen thérapeutique supplémentaire utile dans la stratégie thérapeutique. MEZAVANT LP, cmprimés de mesalazine, n apprte pas d améliratin du service médical rendu par rapprt aux autres spécialités à base de mésalazine dispnibles sur le marché, dans le traitement d attaque et d entretien des patients atteints de pussées de rectclite hémrragique légères à mdérées. TAREG, NISIS, cmprimés de valsartan, n apprte pas d améliratin du service médical rendu dans la prise en charge de l insuffisance cardiaque symptmatique lrsque les IEC ne peuvent pas être utilisés u en assciatin aux IEC lrsque les bêtablquants ne peuvent pas être utilisés. rendu dans la prise en charge des absences typiques en mnthérapie chez les enfants et adlescents de 2 à 12 ans. L efficacité de CRESTOR 20 mg, cmprimés de rsuvastatine, en préventin primaire, chez les patients estimés à haut risque de faire un premier événement cardivasculaire repse sur les dnnées de l étude JUPITER. Cmpte tenu du fait que : - ces résultats snt issus d un sus-grupe de patients à haut risque défini a psteriri, - de la prbable surestimatin de l effet du fait de l arrêt prématuré de l étude, la Cmmissin de la Transparence cnsidère que CRESTOR n apprte pas d améliratin du service médical rendu (ASMR V) dans la prise en charge des patients à haut risque de faire un premier événement cardivasculaire. CHOLESTAGEL, cmprimés de clesevelam indiqué : 1) en assciatin à une statine cmme traitement d appint au régime alimentaire, afin d btenir une diminutin supplémentaire du taux de lipprtéine de faible densité-chlestérl (LDL-c) chez les patients adultes présentant une hyperchlestérlémie primaire insuffisamment cntrôlée par une statine seule ; 2) en mnthérapie en assciatin au régime alimentaire pur diminuer les taux élevés de chlestérl ttal et de LDL-c, chez les patients adultes présentant une hyperchlestérlémie primaire, si un traitement par statine est inapprprié u mal tléré, 3) en assciatin à l ézétimibe, avec u sans statine, chez les patients adultes présentant une hyperchlestérlémie primaire, ntamment en cas d hyperchlestérlémie familiale. ASMR 4 Slutin pur injectin sus cutanée de daltéparine sdique, FRAGMINE apprte une améliratin du service médical rendu "mineure" par rapprt aux anticagulants raux dans le traitement prlngé de la maladie thrmbemblique veineuse symptmatique et dans la préventin de ses récidives chez les patients ayant un cancer évlutif Nus faisns le chix de sélectinner les ASMR hrs inscriptin cllectivités, hrs renuvellement en présentant les spécialités ayant une pertinence pur la médecine ambulatire. L'équipe de BIP31.fr vus adresse ses meilleurs suhaits de Nël et de Nuvel An ALTEISDUO, assciatin fixe d lmésartan 40mg et d hydrchlrthiazide 12,5 mg u 25 mg, n apprtent pas d améliratin du service médical rendu (ASMR V) par rapprt à l utilisatin cnjinte de chacun de leurs cmpsants pris séparément chez l hypertendu. Les spécialités LAMICTAL et LAMICSTART, cmprimés de lamtrigine, n apprtent pas d améliratin du service médical - BIP31.fr 2010, 17 (4), page