Nouveaux Ateliers Radiothérapie, Chimiothérapie et Chirurgie ORL. Benjamin LINOT Interne Chimiothérapie ORL 01/10/2011

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1 Nouveaux Ateliers Radiothérapie, Chimiothérapie et Chirurgie ORL Benjamin LINOT Interne Chimiothérapie ORL 01/10/2011

2 INCIDENCE ET MORTALITE Cavité buccale et pharynx Larynx Oxford Textbook of Oncology, 2002

3 CHIMIOTHERAPIES CANCERS DES VADS Mode d action des chimiothérapies Chimiothérapie en rechute ou métastatique Chimiothérapie adjuvante et radiosensibilisante Chimiothérapie d induction Inhibiteur EGFR Avenir.

4 MODE D ACTION DES CHIMIOTHERAPIE Médicaments cytotoxiques traditionnels et différentes phases du cycle cellulaire Antimétabolites 2. Réplication de l ADN S G2 Antitopoisomérases II, Inhibiteurs Topoisomerase I M 3. Mitose Inhibiteurs fuseau mitotique alkylants G1 1. Activation G0

5 MODE D ACTION DES CHIMIOTHERAPIE Les classes médicamenteuses Les cytotoxiques classiques Alkylants (platines, cyclo/ifosfamide) Intercalants (anthracyclines) Inhibiteurs topoisomérase 1 (CPT11, topotécan) Inhibiteurs topoisomérase 2 (VP16) Antimicrotubules (taxanes, vinca-alcaloïdes) Antimitotiques (bléomycine) Antimétabolites (5FU, Gemcitabine, MTX, pemetrexed)

6 MODE D ACTION DES CHIMIOTHERAPIE Les classes médicamenteuses Thérapies mol. ciblées = Thérapies ciblées - Les inhibiteurs récepteurs tyrosine kinases les anti c-kit (Glivec et LMC et GIST), EGFR (Iressa, Tarceva et poumon), VEGFR (PTK,.) - Les anticorps monoclonaux les anti HER2 (Trastuzumab, Herceptin et sein), HER1 (Cetuximab et colon), VEGF (Avastin et colon) - Les autres les inhibiteurs protéasome (bortezomib), inhibiteur de mtor

7 MODE D ACTION DES CHIMIOTHERAPIE SELS DE PLATINE: Cisplatine Classe : alkylants (adduits) Elimination : REIN Toxicité : - nausées, vomissements rénale neuropathie périphérique +++ (DC) - auditive (perte des aigus, pic sérique) - hématologique (anémie, thombopénie, GB) Précaution: - vérifier la créatininémie (CL), l hydratation Surveillance : attention aux N/V prolongés, Créa. Sg +

8 MODE D ACTION DES CHIMIOTHERAPIE SELS DE PLATINE : Carboplatine Classe : alkylants (adduits) Elimination : REIN (filtration glomérulaire) Toxicité : - allergie (à connaître) - nausées, vomissements ++ (différés) - hématologique (thombopénie +++, GB++) Précaution: vérifier la créatinine (clairance) Posologie : - relation PK/PD - mg/m² AUC sélectionnée

9 MODE D ACTION DES CHIMIOTHERAPIE 5 Fluoro-uracile ou 5 FU Classe : antimétabolite Métabolisme : conversion enzymatique Elimination : - catabolisme (DPD), anabolisme Toxicité : - liée à la dose et au schéma - mucite ++, diarrhée++, SMP - cardiotoxicité ++ à connaitre - neutropénie, encéphalopathie (rare) Schéma administration : IV continu, PO Optimalisation traitement : adaptation PK

10 MODE D ACTION DES CHIMIOTHERAPIE Méthotrexate Classe : antimétabolite (inhibiteur DHFR :cycle des folates) Métabolisme : hépatique Elimination : rénale Toxicité : - liée à la dose - pneumopathie interstitielle - hematotoxicité Antidote : acide folinique Schéma administration : IV 30 à 60mg/m2/sem

11 MODE D ACTION DES CHIMIOTHERAPIE TAXANES : Docetaxel Classe : inhibiteur des microtubules (dépolymérisation) Métabolisme : Foie (Cytochrome P450) Elimination : voies biliaires Toxicité : - allergie (réaction anaphylactique), - neutropénie alopécie, cutanée, neuropathie périphérique - oedèmes rétentionnels, prise poids +++ Prévention : oedèmes (corticoïdes) ++ Schéma : q 3 sem (100 mg/m²), hebdo. (40 mg/m²)

12 MODE D ACTION DES CHIMIOTHERAPIE TAXANES : Paclitaxel Classe : inhibiteur des microtubules (- dépolymérisation) Métabolisme : Foie (Cytochrome P450) Elimination : voies biliaires Toxicité : - allergie ++, tr.rythme cardiaque, - douleurs articulaires (J3-J5) - neutropénie alopécie, neuropathie périphérique ++ - cardiotoxicité et anthracyclines ++ Schéma : q 3 sem ( mg/m²), hebdo. (80 mg/m²)

13 MODE D ACTION DES CHIMIOTHERAPIE VINCA-ALCALOIDES Classe : antimicrotubules (polymérisation) Nom : VCR, VLB, VDS, VNR (attention à la confusion) Métabolisme : FOIE Elimination : voies biliaires Toxicité : - neutropénie (mucite) +++ (sauf VCR) - neuropathie périphérique constipation, iléus paralytique asthénie (VNR q 1 sem), SIADH, veinite++ Prévention : stimulants du péristaltisme +++ Schéma administration : IV hebdomadaire, PO

14 MODE D ACTION DES CHIMIOTHERAPIE Récepteur HER EGF EGF- R Ac Anti-HER1 Cytoplas me Modulation de la différenciation Tyros ine kinas e Activation gènes des Progession au cours du cycle cellulaire G2 M Noyau Tyrosin e kinase Autre adapteur ou enzyme S AD N G 1 Survie cellulaire Inhibiteurs de Tyrosine Kinase : Tarceva, Iressa K BPNPC Effet prolifératif Résistance à la chimiothérapie et à la radiothérapie Effet pro-angiogénique Recrutement des nouveaux vaisseaux Invasion Métastases

15 Angiogenèse tumorale = croissance tumorale = dissémination métastatique MODE D ACTION DES CHIMIOTHERAPIE Nouveaux vaisseaux : = nutriments et oxygène (croissance) = diffusion des cellules en migration (métastases) Bloquer la formation de ces vaisseaux = nouvelle stratégie antitumorale

16 CHIMIOTHERAPIE RECHUTE OU MALADIE METASTATIQUE

17 CHIMIOTHERAPIES EN RECHUTE OU METASTATIQUE Antimétabolite Sels de platine Antibiotiques Poison fuseau Anthracyclines phase II Taux Réponse MTX 8-50% 5-FU 10-27% Cisplatine 30-46% Carboplatine 20-30% Bléomycine 15-25% Mitomycine C 22% Vinblastine 29% Adriamycine 12-23%

18 CHIMIOTHERAPIES EN RECHUTE OU METASTATIQUE MTX 5FU Cisplatin taxanes Bleomycin anthracycline Mitomycin Vinblastin Oncovin

19 CHIMIOTHERAPIES EN RECHUTE OU METASTATIQUE Methotrexate monothérapie = longtemps la référence Phase II Essais Randomisés avec MTX comme bras de référence Forastiere N = 88 RO = 8% Schornagel N = 133 RO = 16% Liverpool N = 200 RO = 12% Pivot N = 139 RO = 11% Guardiola N = 57 RO = 15% Liverpool Head and Neck Oncology Group. Br J Cancer 1990 Forastiere et al, J Clin Oncol 1992 Schornagel et al, J Clin Oncol 1995 Pivot et al, Ann. of Oncol Guardiola et al, Eur. J. Cancer, 2004

20 CHIMIOTHERAPIES EN RECHUTE OU METASTATIQUE Phase II (3 bras ) Nb pts = 277 CDDP + FU Carbo + FU MTX RO SG CDDP-FU 32% 6.6 mois Carbo-FU 21% 5.0 mois MTX 8% 5.6 mois Ccl Combinaisons augmentent % RO mais sans bénéfice en terme de survie Forastiere et al, J Clin Oncol 1992

21 CHIMIOTHERAPIES EN RECHUTE OU METASTATIQUE Association CDDP-FU patients métastatiques ou récidivants Nb OR Forastiere 92 32% Jacobs 92 32% Clavel 94 31% RO dans 30% des cas Ccl Amélioration du contrôle des symptomes Mais Médiane SG dramatique = 6 mois

22 CHIMIOTHERAPIES EN RECHUTE OU METASTATIQUE Avant 2008!!!

23 CHIMIOTHERAPIES EN RECHUTE OU METASTATIQUE Chimiothérapie standard avant 2008 MTX hebdomadaire 30 à 60mg/m2 5-FU 1000mg/m2/jrX4 CDDP 100mg/m2 (ttes les 3 sem)

24 CHIMIOTHERAPIE ADJUVANTE ET RADIOSENSIBILISANTE

25 CHIMIOTHERAPIE ADJUVANTE Traitements loco-régionaux +/- chimiothérapie 87 essais patients Jusqu en 2000 Pignon, méta analyse, Radio Oncol 2009

26 CHIMIOTHERAPIE ADJUVANTE Traitements loco-régionaux +/- chimiothérapie 87 essais patients Jusqu en 2000 Pignon, méta analyse, Radio Oncol 2009

27 CHIMIOTHERAPIE ADJUVANTE Objectif = augmentation de la survie en éradiquant les micrométastases occultes NON ATTEINT PAS DE PLACE A LA CHIMIOTHERAPIE EN ADJUVANT

28 CHIMIOTHERAPIE RADIOSENSIBILISANTE Chimiothérapie à faible dose majorant efficacité de la radiothérapie

29 Weissberg, Int J Radiat Oncol Biol Phys Haffty, Int J Radiat Oncol Biol Phys Bachaud, Int J Radiat Oncol Biol Phys CHIMIOTHERAPIE RADIOSENSIBILISANTE Prémice d efficacité = vs Radiothérapie post opératoire N Chimio CLR Survie Weissberg 120 Mito 0.01 ns Haffty 120 Mito 0.01 ns Bachaud 88 CDDP 0.01 ns 2 phases III : USA (RTOG) / Europe (EORTC)

30 CHIMIOTHERAPIE RADIOSENSIBILISANTE RTOG. N Eng J Med 2004 EORTC. N Eng J Med 2004

31 CHIMIOTHERAPIE RADIOSENSIBILISANTE RTOG EORTC RTE+CT RTE RTE+CT RTE Rechute 19% 30% 18% 31% p=0,01 p=0,007 Métastase 20% 23% 21% 25% RTOG. N Eng J Med 2004 EORTC. N Eng J Med 2004

32 CHIMIOTHERAPIE RADIOSENSIBILISANTE EORTC

33 Chimiothérapie concomitante si? Résection non in sano CHIMIOTHERAPIE RADIOSENSIBILISANTE Adénopathie en rupture capsulaire Tendance pour : Infiltration péri nerveuse Embols vasculaires 2 GG ou plus envahi Chimiothérapie CDDP 75 à 100mg/m2 (S1-S4-S7) Bernier J, Head Neck. 2005

34 CHIMIOTHERAPIE TRAITEMENT D INDUCTION

35 CHIMIOTHERAPIE D INDUCTION Chimiothérapie d induction = Avantages théoriques Fonctionnalité des organes Préservation laryngée Diminution volume tumoral Diminution des symptômes Amélioration qualité de vie Évaluer chimiosensibilité Éradication micrométastases Gain de survie globale Avant modifications stromales et vasculaires Ne pas compromettre les traitements complémentaires

36 CHIMIOTHERAPIE D INDUCTION Taux de réponse sur séries historiques CHIMIO RO (>80%) RC=50% Greenberg 1987 PF 100% 45% Ensley 1984 PF/MFL 95% 51% Kish 1988 PF 90% 45% Bernal 1989 PF 86% 40% Vokes 1989 PFM 88% 26% Dreyfuss 1990 PFL 80% 66% Vokes 1990 PFL 84% 29% Clark 1997 PFL 81% 69% Schneider 1995 PFL 88% 64%

37 CHIMIOTHERAPIE D INDUCTION Essais Randomisés Chimio RO(CR) SG à 2 ans Chimio Sans chimio Kun BCMF 68% (5%) 43% 31% ns Schuller PBMV 70% (19%) 55% 40% ns Toohill PF 85% (19%) 67% 53% ns Martin CaF 81% (34%) 65% 60% ns Paccagnella PF 70% (29%) 67% 69% ns

38 CHIMIOTHERAPIE D INDUCTION Méta-analyse Essai avec PF Tx récidive Pignon, méta analyse, Radio Oncol 2009

39 CHIMIOTHERAPIE D INDUCTION Méta-analyse SURVIE

40 CHIMIOTHERAPIE D INDUCTION Chimiothérapie d Induction protocole PF = pas d intérêt en SG Préservation Laryngée?? 2 études Etude des Vétérans, NEJM K Larynx EORTC, JNCI K Hypopharynx 332 patients 202 patients

41 CHIMIOTHERAPIE D INDUCTION SG identiques Vétérans : 68% dans les 3 groupes à 2 ans EORTC : 57% vs 43% à 3 ans (NS) Préservation laryngée 64% 62%

42 Tumeurs non opérables CHIMIOTHERAPIE D INDUCTION Référentiel Radiothérapie seule puis Radio/Chimio

43 CHIMIOTHERAPIE D INDUCTION

44 CHIMIOTHERAPIE D INDUCTION Recommandations ESMO Chimiothérapie induction ou adjuvante ne permet aucun bénéfice en terme de survie Chimiothérapie d induction dans le cadre d une stratégie de préservation laryngée est licite Chimio Radiothérapie concomitant est licite chez les patients non opérable Apport du DOCETAXEL au protocole PF? TPF en induction? Pivot, Ann Oncol. 2003

45 CHIMIOTHERAPIE D INDUCTION TAX 323 EORTC 24971/TAX Study Design Inoperable SCCHN Stage 3-4. Stratification: 1º tumor site Institution TPF arm (n=177) Docetaxel (75 mg/m²) Cisplatin (75 mg/m²) 5-FU (750 mg/m²/dx5) Q 3 weeks x 4 cycles PF arm (n=181) Cisplatin (100 mg/m²) 5-FU (1000 mg/m²/dx5) Q 3 weeks x 4 cycles Neck Dissection Radiotherapy (~70 Gy over 7 weeks) Surgery for Residual Disease Follow up Primary Objective: PFS

46 CHIMIOTHERAPIE D INDUCTION TAX Progression-Free Survival PF TPF Median PFS, mo Hazard ratio (95% CI) 0.74 (0.59, 0.95) P-value Treatment PF TPF (months)

47 CHIMIOTHERAPIE D INDUCTION TAX Overall Survival PF TPF Median OS, mo Hazard ratio (95% CI) 0.71 (0.56, 0.90) P-value Treatment PF TPF (months)

48 CHIMIOTHERAPIE D INDUCTION TAX 324 TAX Study Design Induction CT CRT Surgery N=538 Stage III/IV Epidermoid carcinoma, no prior surgery Stratification: Center N status Primary site PF arm (n=246) Cisplatin (100 mg/m²/d1) 5-FU (1000 mg/m²/d 5) Q 3 weeks x 3 cycles TPF arm (n=255) Docetaxel (75 mg/m²) Cisplatin (100 mg/m²d1) 5-FU (1000 mg/m²/d 4) Q 3 weeks x 3 cycles Primary Objective: OS Radiotherapy (70Gy d1-5) + Weekly Carboplatin (AUC 1.5 7) Surgery is needed

49 Survival Probability (%) CHIMIOTHERAPIE D INDUCTION TAX 324 Primary Endpoint: Overall Survival TPF significantly improved overall survival vs PF 30% reduction in mortality TPF (n=255) PF (n=246) Year OS TPF 67% PF 54% 3-Year OS TPF 62% PF 48% Log-Rank p =.0058 Hazard ratio = Survival Time (months)

50 Probability (%) CHIMIOTHERAPIE D INDUCTION TAX Progression-Free Survival PF (n=246) TPF significantly improved progression-free survival compared with PF TPF (n=255) 2-year PFS 42% 53% 3-year PFS 37% 49% Hazard ratio 0.71 P-value TPF PF Time (months)

51 Larynx or hypopharynx tumors Resectable tumors or nodes requiring total (pharyngo[p] laryngectomy) No previous treatment CHIMIOTHERAPIE D INDUCTION GORTEC GORTEC Study Design Induction CT Larynx Preservation TPF arm Docetaxel (75 mg/m² d1) Cisplatin (75 mg/m² d1) 5-FU (750 mg/m²/dx5) Q 3 weeks x 3 cycles PF arm Cisplatin (100 mg/m²) 5-FU (1000 mg/m²/dx5) Q 3 weeks x 3 cycles No Response to induction treatment Yes Nonresponders: Total (P)laryngectom y + post-op RT Responders: RT alone Primary Objective: larynx preservation rate

52 CHIMIOTHERAPIE D INDUCTION GORTEC Therapeutic Pathways 113 TPF 107 PF 3 ineligible n=220 4 ineligible 110 treated 103 treated 46 CR 42 PR 13 SD 5 PD 4 NE 31 CR 29 PR 37 SD 3 PD 3 NE 85 LP 18 PLT 3 Others 58 LP 34 PLT 8 Others Larynx preservation rate 85/110 = 77.3% Larynx preservation rate 58/103 = 56.3% CR = complete response; LP = larynx preservation; NE = not available; PD = progressive disease; PR = partial response; SD = stable disease;

53 Larynx preservation, % CHIMIOTHERAPIE D INDUCTION GORTEC Larynx Preservation Median follow-up: 30 months Larynx preservation rate higher in TPF group p=0.036 TPF PF Time from randomization (months)

54 CHIMIOTHERAPIE D INDUCTION Apport du Docetaxel TPF en induction augmente la survie globale (2 phase III) TAX 323: 29% réduction de mortalité (p=0.0055) TAX 324: 30% réduction de mortalité (p=0.0058) GORTEC : augmentation du taux de préservation laryngée en comparaison au PF diminution des signes fonctionnels amélioration de la qualité de vie

55 CHIMIOTHERAPIE D INDUCTION Recommandations ESMO TCF induction ou néo-adjuvant des SCC inopérables - TCF induction SCC pour préservation laryngée Pivot, Ann Oncol. 2008

56 CHIMIOTHERAPIE D INDUCTION VS RCC 2 SITUATIONS DISTINCTES Cancers VADS inopérables RCC = référence historique Zorat, J Natl Cancer Inst, 2004 SG à 3 ans 20% vs 9% à 10 ans 11% vs 4% Larynx / Hypopharynx localement évolués Préservation laryngée Induction TPF vs RCC ASCO 2011 = essai phase III 3 bras en cours de recrutement Paccagnella, ASCO 2011: abstract TPS196

57 CHIMIOTHERAPIE D INDUCTION

58 CHIMIOTHERAPIE D INDUCTION 2 SITUATIONS DISTINCTES Cancers VADS inopérables RCC = référence Zorat, J Natl Cancer Inst, 2004 SG à 3 ans 20% vs 9% à 10 ans 11% vs 4% Larynx / Hypopharynx localement évolués Préservation laryngée Induction TPF vs RCC ASCO 2011 = essai phase III 3 bras en cours de recrutement Paccagnella, ASCO 2011: abstract TPS196

59 CHIMIOTHERAPIE D INDUCTION

60 CHIMIOTHERAPIE INHIBITION EGFR CETUXIMAB

61 INHIBITEUR EGFR Cancers VADS EGFR impliqué dans la pathogénèse - Haut niveau d expression > 90% des cas - Expression élevé associée à un mauvais pronostic

62 % A L I V E INHIBITEUR EGFR 100 Overall Survival p= Disease-Free Survival p= n=155 EGFR Median EGFR > Median YEARS FROM RANDOMIZATION % A L I V E N E D EGFR Median n=155 EGFR > Median YEARS FROM RANDOMIZATION K. Ang et al

63 INHIBITEUR EGFR CETUXIMAB (débuts prometteurs) Cetuximab Phase II 96 patients 2 ligne En monothérapie Patient en rechute ou métastatique Progression sous chimiothérapie CDDP 10% Taux de réponse SG 6,1 mois SG théorique <3mois Données précliniques de radiosensibilisations Baselga, JCO 2005

64 INHIBITEUR EGFR CETUXIMAB (débuts prometteurs) Tumor Size (mm) CTX RT RT+CTX control C225x1 18Gy C225x1+18Gy C225x3 C225x3+18Gy 6 4 A431 Xenograft Days After Initial Treatment Preuve du concept dans des essais cliniques Milas et al., CCR 2000

65 INHIBITEUR EGFR CETUXIMAB RCC exclusive p = HR: 0.68 ( CI: ) RT mois RT+C mois Bonner, NEJM 2006

66 INHIBITEUR EGFR CETUXIMAB RCC exclusive p = 0.03 HR : 0.74 ( CI: ) RT mois RT+C ,0 mois Bonner, NEJM 2006

67 INHIBITEUR EGFR CETUXIMAB étude EXTREME Vermorken, NEJM 2008

68 INHIBITEUR EGFR CETUXIMAB étude EXTREME Vermorken, NEJM 2008

69 INHIBITEUR EGFR CETUXIMAB étude EXTREME Vermorken, NEJM 2008

70 INHIBITEUR EGFR CETUXIMAB étude EXTREME Premier essai qui montre dans cette indication un gain en survie significatif par rapport au schéma classique 5-FU + CDDP!! Polychimiothérapie CDDP / 5-FU / Cetuximab Nouveau standard en première ligne depuis 2008

71 AVENIR? Recherche Clinique ACTIVE 1912 essais thérapeutiques en cours ᐒ CTX - 49 ᐒ beva - 39 ᐒ temsirolimus everolimus - 59 ᐒ erlotinib gefitinib - 18 ᐒ sunitinib Essai Tremplin ASCO 2011 RTE CDDP sub optimal?? Préservation laryngée vs RTE chimio exclusive ASCO 2011

72 AVENIR?. Signature génomique tumorale Fountzilas ASCO 2011 abst 5505 Individualiser la Prise en charge Place du Bevacizumab??? ASCO 2011 abst Phase II GORTEC (essai TPEX) Docetaxel/CDDP/Cetuximab Guigay, ASCO 2011 abst 5567 ORR at 12 weeks was 48.5%, SD 45.5%

73 EN RESUME avant 2007 Maladie métastatique ou en rechute : - Méthotrexate 30 à 60mg/m2/sem - 5 FU / CDDP Survie globale idem Maladie localisée : - Chirurgie carcinologique - Pas de place à la chimiothérapie adjuvante - Radiothérapie +/- chimiothérapie complémentaire - CDDP 75 à 100mg/m2 - Induction PF - pas de gain en SG / RO 80% - option si préservation laryngée

74 EN RESUME après 2007 Maladie métastatique ou en rechute : - Etude EXTREME = apport anti EGFR - 5 FU / CDDP + Cetuximab Gain Survie globale Maladie localisée : - Chirurgie carcinologique - Pas de place à la chimiothérapie adjuvante - Radiothérapie +/- chimiothérapie complémentaire - CDDP 75 à 100mg/m2 - Induction PF - préservation laryngée - tumeur inopérable Gain Survie globale

75 Merci de votre attention.