Traitements ciblés - Immunothérapie

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1 Actualités paramédicales et médicales en cancérologie Session parallèle : Oncologie Thoracique 13 mai 2016 Traitements ciblés - Immunothérapie Rémi Veillon Oncologue médical Praticien hospitalier Service des maladies respiratoires

2 Recherche systématique des cibles Avril 2012 Avril prélèvements patients EGFR : 11% (1947 / 17706) ALK : 5% (388/8134) BRAF : 2% (262/13906) HER2 : 1% (98/11723) Un accès exhaustif à une analyse en biologie moléculaire est possible (nécessaire) Barlesi et al. ; Lancet 2016

3 Anti EGFR vs chimiothérapie Survie sans progression médiane 10,8 vs 5,4 mois Survie globale médiane 30,5 vs 23,6 mois SSP 11 mois / SG 30 mois Maemondo et al. NEJM 2010 ; 362:

4 EGFR : mutation de résistance T790M AZD9291 : anti EGFR anti T790M Taux de réponse : 61% (T790M+) SSP médiane de 9,6 mois (T790M+) Janne et al. NEJM 2015 ; 372 :

5 ALK et Crizotinib 2007 : identification fusion EML4-ALK dans le CBNPC (Soda et al. Nature 2007;448 : 561-6) 2008 : 1 ère administration du Crizotinib à l homme (anti MET, anti ALK, anti ROS1) 2010 : présentation en plénière à l ASCO (PROFILE 1001) 2010 : ATU en France 2013 : AMM en France (2 e ligne) (Shaw, NEJM 2013 ; 368 : ) 2015 : AMM en France (1 ère ligne) (Solomon, NEJM 2014 ; 371 : )

6 Probabilité de survie globale CLINALK : Résultat de l ATU du CRIZOTINIB 1 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0, Temps (mois) Survie Globale Evénement, n (%) 168 (52.8) Médiane (mois) 18.7 IC 95% Duruisseaux M. et al.- WCLC ORAL33.01

7 Survie globale CLINALK Apport des anti ALK de 2 e génération 1 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 Log-rank test, p<0,0001 Importance d un traitement anti ALK de 2 e génération Survie atteignant 34 mois (vs 16,6 mois) 0,3 0,2 ialk 2G (n=60) msg: 34.7 (28.5-NA) 0,1 0 Pas d ialk 2G (n=81) msg: 16.6 ( ) temps (mois) ialk 2G: inhibiteurs d ALK de deuxième génération; NA: non atteint Duruisseaux M. et al.- WCLC ORAL33.01

8 Ceritinib Phase I 130 patients Taux de réponse 58% Taux de contrôle > 75% AMM Américaine (29 avril 2014) AMM Française (été 2015, après échec Crizotinib) Shaw et al. NEJM ; 2014; 370:

9 Alectinib 138 patients en 1 an Taux de réponse : 50% Taux de contrôle : 79% SSP médiane : 8,9mois Phase III en cours : Alectinib vs Crizotinib Alectinib vs chimio (après échec Crizo) Ou et al. JCO 2016 ; 34 : 661-8

10 Cibles venues d autres organes Risque de prescription hors AMM. BRAF : Mutation BRAF pour 2% des CBNPC 70% V600E (Litvak et al. JTO 2014 ; 9 : ) Anti BRAF (Vemurafenib, Dabrafenib) +/- anti Mek (Trametinib) HER2 : Mutations du domaine tyrosine kinase, exon 20 (Chmielecki ; Oncologist 2015;20:7 12) dans 1% des CBNPC Anti HER2 (Trastuzumab, Afatinib)

11 ROS 1 et Crizotinib Etude PROFILE 1001 (phase 1) 50 patients ; Tx contrôle 72% Shaw et al. NEJM 2014 ; 371: «Hors AMM» 32 patients ; Tx contrôle 80% Mazières et al, 2015 ; 33 : Programme AcSé 34 patients ; Tx contrôle 82% Moro-Sibilot et al. ASCO 2015, abstr Recommandation Temporaire d Utilisation

12 Mutations de MET exon 14 : série du MSKCC MET 4% ROS1 2% RET 2% BRAF 1% HER2 1% ALK 2% N=678 : CBNPC nonépidermoïdes ( ) EGFR 21% Other 40% N=27 : mutations MET exon 14 identifiées (4%) KRAS 27% Paik P. et al.- WCLC 2015 ORAL03.07

13 Conclusion Plateformes INCa (EGFR, BRAF, HER2, ALK, ROS1) Programme AcSé (MET amplifications et mutations) Autre (RET) Difficulté d aller jusqu en phase III Rareté de la population (en dessous de 5% des CBNPC ) Problème éthique Taux de réponses important des thérapies ciblées même en Xième ligne Faible efficacité attendue de la chimiothérapie conventionnelle AMM obtenues sans essais de phase III?

14 Cibles avec addiction oncogénique EGFR ALK BRAF ROS 1 HER2 MET 1 ère ligne Afatinib Erlotinib Gefitinib Crizotinib Chimiothérapie 2 ème ligne Chimio AZD9291 (ATU) Ceritinib Vemurafenib (AcSé) Crizotinib (RTU) Afatinib Trastuzumab (hors AMM) Crizotinib (AcSé) X ème ligne Erlotinib Gefitinib Alectinib ATU nominative Chimiothérapie

15 Immunothérapie des cancers bronchiques

16 Immunothérapie en phase III, vs chimiothérapie Paz-Ares ; ESMO 2014

17 Nivolumab Checkmate 017 (phase III, carcinomes épidermoïdes) Carcinomes épidermoides bronchiques en 2 ème Ligne Réponses indépendantes de l expression IHC de PD-L1 Brahmer et al. N Engl J Med 2015; 373:

18 Nivolumab Checkmate 057 (phase III, carcinomes non-épidermoïdes) Borghaei et al. N Engl J Med 2015; 373:

19 Nivolumab : qualité de vie? Checkmate 017 (phase III, carcinomes épidermoïdes) EQ-5D utility index Checkmate 017 Reck et al. ESMO 2015 Abstract 3011

20 Immunothérapie : questions en suspend Quels patients? Biomarqueurs (PD-L1 ) Statut tabagique? Quelle durée de traitement optimale? Avant d évaluer la réponse (pseudoprogression?) Une fois la réponse obtenue, quand stopper le traitement?