Bases Moléculaires des thérapies ciblées pour les cancers broncho-pulmonaires. Pierre Hainaut, PhD International Agency for Research on Cancer

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1 Bases Moléculaires des thérapies ciblées pour les cancers broncho-pulmonaires Pierre Hainaut, PhD International Agency for Research on Cancer

2 Cancer Progression

3 Cancer: A Disease of the Genome Challenge in Treating Cancer: Every tumour is different Every cancer patient is different

4 Critical steps in carcinogenesis Activate HaRas oncogene Evading apoptosis Self-sufficiency for growth Insensitivity to anti-growth signals Produce IGF Survival factors Produce V-EGF inducers Loose TP53 and RB suppressors Inactivate E- cadherin Sustained angiogenesis Tissue invasion and metastasis Adapted from Hanahan and Weinberg, 2000 Unlimited replicative potential Turn on telomerase

5 Targets for Therapy Inhibit survival factors e.g. bcl2 Cox-2 Anti-hormone therapy Stimulate Proapoptotic pathways, e.g. FAS, Killer DR5 Specifically inhibit activated oncogenes e.g. EGFR, HER2, KRAS, betacatenin Restore critical suppresor checkpoints, e.g. p53, p14arf, p16, Block E2F factors Block DNA metabolism Block angiogenesis Inhibit telomerases Block invasionrelated proteases Immunotherapy Adhesion moelcules

6 Cancer signaling crossroad CELL ADHESION, INTERCELLULAR GROWTH SIGNALS βcat PROLIFERATION EGFR EXTRACELLULAR GROWTH SIGNALS Myc Ras Rb p14arf p16ink DIFFERENTIATION p53 APOPTOSIS MUTAGENESIS/DNA DAMAGE

7 Thérapies Ciblées Type de traitement qui vise à prévenir la croissance tumorale en intervenant avec une cible moléculaire spécifique, telle que par exemple un facteur de croissance indispensable à la prolifération cellulaire. L adressage d un traitement sur une cible moléculaire précise sous-entend à la fois une plus grande efficacité à des doses pharmacologiques faibles, et une toxicité limitée, et la possibilité d individualiser le traitement selon le profil pathologique et moléculaire du patient.

8 Targeted Therapy for Solid Tumors Signal Transduction/Cell-Cycle Inhibitors Farnesyl transferase Retinoids UCN-101 Gene Therapy - GM-CSF - Wild-type p53 - Defective adenoviruses - Antisense/RNA interference - c-myc Vaccines Tumor cells Peptides Dendritic cells Viral vaccines Angiogenesis Inhibitors - SU5416/SU Anti-VEGF antibodies - Interferon-a/b - Marimastat - ZD LY TNP Endostatin/angiostatin Receptor-Targeted Therapy - Trastuzumab - Anti-EGFR - ZD C225 - OSI-774

9 Nibs and Mabs Target «Nib» «Mab» EGFR HER2 VEGFR Gefinitib (Iressa) Erlotinib (Tarceva) Lapatinib Sorafenib Cetuximab (Erbitux) Traztuzumab (Herceptin) VEGFa Bcr-Abl Imanitib mesylate (Gleevec) Bevacizumab (Avastin)

10 Gleevec: inhibition of bcr/abl

11 P53: suppresseur de tumeurs

12 Lung Cancer Over 1,300,000 cases annually Untreated patients have a median survival of ~4-5 months CisPlatin-based Cx after surgery: 5 yrs survival ~ 40% Benefit over palcebo: 4-5%

13 Pseudo stratified epithelium

14 Tissue remodelling: Squamous metaplasia

15 Tissue remodelling: glandular cells in COPD

16 Histopathogenesis of lung cancers Cellule souche Cellule souche épithéliale Cellule précurseur Cellule épidermoïde Cellules de Clara Cellule glandulaire Pneumocytes Cellule épithéliale Neuro-endocrine (Cellules de Kulchitzky-Masson) Métaplasie épidermoïde? Carcinomes Carcinome Épidermoïde (SCC) Carcinomes à grandes cellules (LCC) Adénocarcinome Bronchioalvéolaire (ADC-BA) Adénocarcinome (ADC) Carcinome à petites cellules (SCLC) Carcinoïde Typique (TC) Carcinoïde Atypique (AC) Carcinome à grdes cell neuro- endo (LCNEC) Histologies mixtes Monunawar et Hainaut Figure 1

17 Altérations génétiques NSCLC SCLC Cellules de Clara/ Pneumocytes type I/II Cellules épithéliales bronchiques Cellule épithéliale Neuro-endocrine KRAS ou EGFR, mutation p14arf, inactivation FHIT/RASSF1/SEMA3B Perte d allèles TP63, activation TP53, mutation P16/INK4a, inactivation FHIT/RASSF1/SEMA3B inactivation RB, inactivation Hyperplasie atypique TP53, mutation Métaplasie/dysplasie épidermoïde CCDN1, activation? TP53, mutation MEN1,mutation Adénocarcinome primaire Carcinome épidermoïde primaire Carcinome à petites cellules,primaire Pertes d allèles, nombreux loci (2q, 9q, 18q, 22q) MYC, amplification Adénocarcinome invasif Carcinome épidermoïde invasif Carcinome à petites cellules,invasif Mounawar et Hainaut Figure 2

18 EGFR/ Ras signalling pathway Antibodies Inhibitors Survival Proliferation

19 Targeted therapies in the EGFR pathway

20 Inhibition of EGFR with small drugs Gefintib, Iressa Erlotinib, Tarceva

21 EGFR mutations: never smokers

22 Mutations de l EGFR: signification clinique

23 Mutations patterns in lung cancers Mutation prevalence (%) Loss of p14 ARF 40% MT TP53 20% 0 Never- Former- Current- TP53 KRAS EGFR MT TP53 and loss of p14 ARF 40% Never Smokers with EGFR mutations 116 cases of lung cancers, Eastern European Case-control Study Mounia Mounawar, Alexis Cortot RayJean Hung, Paul Brennan, Paolo Boffetta Anush Mukeria, David Zaridze

24 Cancer signaling crossroad CELL ADHESION, INTERCELLULAR GROWTH SIGNALS b-cat βcat PROLIFERATION EGFR EXTRACELLULAR GROWTH SIGNALS Myc RAS Ras Inducing differentiation Rb p14arf p16ink Promoting Apoptosis DIFFERENTIATION p53 APOPTOSIS Genotoxic drugs MUTAGENESIS/DNA DAMAGE

25

26 Anti-angiogenic treatment

27 Bevacizumab (avastin)

28 Resistance/escape Mutations in other genes of the EGFR pathway that overcome the role of the receptor Compensatory mutations in EGFR Combination therapy is mandatory

29 «médecine individualisée?» Tests de détection fiables pour identifier les patients «répondeurs» Stratégies thérapeutiques à longterme pour le contrôle des patients répondeurs Méthodes d accompagnement et de conseil génétique/thérapeutique

30 Merci Pour obtenir une copie de ces diapositives: Crédits: Programme PNES poumon Institut National du Cancer (INCa)