Actualités sur la prise en charge des. non à petites cellules. P.Fournel Institut de Cancérologie de la Loire

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1 Actualités sur la prise en charge des cancers bronchiques non à petites cellules (CBNPC) localement avancés P.Fournel Institut de Cancérologie de la Loire

2 Introduction: 30% des cas de CBNPC sont localement l avancés (stades IIIAN2 et IIIB). Il s agit d un dun groupe de patients très hétèrogène, avec un pronostic très variable suivant l importance de l atteinte ganglionnaire. 60 à 70% des patients décèdent de rechute métastatique La prise en charge thérapeutique doit permettre: De contrôler la maladie locale De contrôler la maladie micrométastatique

3 Classification TNM: Evaluation difficile il de la resécabilité IIIA IIIB Stades IIIA resécables IIIA non resécables «bulky N2» IIIB resécables (caréne, VCS, vertèbre, etc ) IIIB non resécables T N M T3 N1 M0 T1-3 N2M0 T1-3 N2 M0 T4 N0-1 M0 T4 N2 M0 T1-4 N3 M0

4 La Radiothérapie: Jusqu à la fin des années 80 la radiothérapie i était le traitement exclusif des CBNPC localement avancés: RTOG 7301 (CA Perez, Cancer 1987): De 40 Gy (20 fractions) à 60 Gy (30 fractions) Médiane de 9 mois Survie à 5 ans: 6% Augmentation ti des doses: meilleur résultat t 60 Gy en 30 fractions = standard Depuis la fin des années 90: Optimisation de la radiothérapie

5 Optimisation de la radiothérapie ou comment augmenter la dose sans réduire le volume à traiter, ni aggraver les toxicités?

6 Améliorer le contrôle local En routine: Radiothérapie conformationnelle 3D Améliorer la précision balistique (contention, IP, RAR) Optimisation des associations avec la chimiothérapie En cours d évaluation: Contourage des volume-cibles à partir du PET-CT Escalade de dose Radiothérapie conformationnelle en Modulation d Intensité (RCMI / IMRT)

7 RTC-3D : Évolution des volumes-cibles ENI IF N=200 pts. Survie globale à 2 ans C. Local à 5 ans Risque de pneumopathie ENI 25,6% 36% 29% IF 39,4% 51% 17% p=0,048 p=0,032 p=ns ENI = RT prophylactique médiastinale (60-64 Gy) IF = RT «involved field» (68-74 Gy) S.Yuan et al. Am J Clin Oncol 2007

8 Améliorer la précision balistique Objectifs Diminuer la mobilité du patient inter et intra-séance Diminuer la mobilité interne du volume-cible intra-séance Repositionner les faisceaux Epargner le poumon Epargner l'oesophage Mieux définir le volume cible Moyens Contention personnalisée Blocage inspiratoire Radiothérapie asservie à la respiration (RAR) Imagerie portale V20, 30, DMP, V5, V15 L45, L60, DMO PETScan

9 Histogrammes dose/volume Contraintes au niveau pulmonaire: V20 = volume de poumon recevant 20 Gy: Doit être 35% Au-delà augmentation du risque de pneumopathie radique V30, V5, etc DMP = dose moyenne pulmonaire: Doit être < 20 Gy

10 Histogrammes dose/volume D après N.Pourel, Clinique Ste Catherine, Avignon

11 Radiothérapie vs Chimiothérapie + Radiothérapie

12 NSCLC collaborative group (BMJ 1995): 22 études randomisées, n = patients Survie (%) Radiothérapie Radiothérapie + Chimiothérapie Association RT + CT à base de sels de platine Réduction du risque de décès : 13 % (significatif) RR 0.87 (p = 0,005) Durée après randomisation (mois) Gain en médiane de survie d environ 2 mois

13 Radiothérapie vs Radiothérapie + Chimiothérapie Radiothérapie seule R Radiothérapie + chimiothérapie séquentielle R Radiothérapie seule Radiothérapie + chimiothérapie concomitante WCLC D après T. Le Chevalier et al., abstract A1-04 actualisé

14 Radiothérapie vs Radiothérapie + Chimiothérapie séquentielle Données individuelles des patients : 31 études et 4917 patients Analyses de survie portant sur 22 études et 3839 patients (78%) Chimiothérapie : Cisplatine + vinca-alcaloïde/étoposide : 13 Carboplatine + taxane : 1 Autres schémas à base de platine: 2 Vinca-alcaloïdes seuls: 3 Autres shémas sans platine: 3 Chimiothérapie d induction : 12 études RT : dose < 60 Gy (32 à 59 Gy) dans 15 études WCLC D après - D après T. Le Chevalier T. et Le al., Chevalier abstract A1-04 actualisé et al., abstract A1-04 actualisé

15 Radiothérapie vs Radiothérapie + Chimiothérapie séquentielle: WCLC D après - D après T. Le Chevalier T. et Le al., Chevalier abstract A1-04 actualisé et al., abstract A1-04 actualisé

16 Radiothérapie vs Radiothérapie + Chimiothérapie i i concomitante: t Données individuelles des patients : 21 études et 3332 patients Analyses de survie portant sur 16 études et 2910 patients (87%) Chimiothérapie : Platine seul : 9 Cisplatine + étoposide : 3 Carboplatine + taxane : 1 Taxane seule : 3 Chimiothérapie d induction : 4 études RT : dose < 60 Gy (45 à 55 Gy) dans 4 études et seulement dans le bras RT-CT dans une étude WCLC D après - D après T. Le Chevalier T. et Le al., Chevalier abstract A1-04 actualisé et al., abstract A1-04 actualisé

17 Radiothérapie vs Radiothérapie + Chimiothérapie concomitante: WCLC D après T. Le Chevalier et al., abstract A1-04 actualisé

18 Quelle séquence thérapeutique? CT-RT séquentielle: X: CT à dose pleine X X (X) RT RT-CT concomitante exclusive: X X RT X: CT à dose réduite Chimiothérapie d induction puis RT-CT concomitante: X X X (X) RT-CT concomitante puis chimiothérapie de consolidation: X X RT X RT X X (X)

19 Chimio-radiothérapie séquentielle vs Chimio-radiothérapie concomitante: Méta-analyse à partir des données individuelles id : 6 essais randomisés patients au total, CBNPC, PS = 0-1 : 97 %, stade IIIB : 61% Stades III non résécables Toxicités : R RT-CT concomitante RT-CT séquentielle Le schéma concomitant augmente le risque d œsophagite aiguë de grades 3 et 4: HR = 4,9 (IC 95 %: 3,1-7,8) ; p < 0, Pas de différence en ce qui concerne la toxicité pulmonaire : HR = 0,69 (IC 95 % : 0,42-1,12) ; p = 0,13 WCLC D après C. Le Péchoux et al., abstract A1-05 actualisé

20 Chimio-radiothérapie séquentielle vs Chimio-radiothérapie concomitante: WCLC D après C. Le Péchoux et al., abstract A1-05 actualisé

21 Chimio-radiothérapie séquentielle vs Chimio-radiothérapie concomitante: WCLC D après C. Le Péchoux et al., abstract A1-05 actualisé

22 Essai GLOT-GFPC NPC Actualisation des résultats au 01/01/07 recul médian: 8,5 ans Probability of survival 1 0,9 08 0,8 0,7 0,6 05 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0 Survie globale p=0,13 Seq Conc Médiane 14,4 mois 16,1 mois S à 5 ans 8,8% 18,5% Sà7 ans 39% 3,9% 15,1% 1% concomitant séquentiel ans

23 Chimio-radiothérapie ou radio-sensibilisation ibili? Dans la chimio-radiothérapie, i i la chimiothérapie i i est utilisée à doses cytotoxiques en même temps que la radiothérapie. Dans ce cas, il est souvent nécessaire de limiter les doses respectives de chaque agent thérapeutique, ti afin de réduire les toxicités ité cumulées. La radio-sensibilisation est définie comme une augmentation de la sensibilité des tissus à la radiothérapie i par l administration i ti de substances non cytotoxiques aux doses utilisées. La faible dose de chimiothérapie ne fait qu augmenter l effet de l irradiation. De nombreux médicaments de chimiothérapie i i utilisés dans le traitement t des CBNPC sont radiosensibilisants : cisplatine, carboplatine, taxanes, gemcitabine, pemetrexed, etc 4 essais randomisés comparant radiothérapie à radiothérapie + carboplatine à doses radio-sensibilisantes ne montrent pas de différence

24 Quel standard en 2007? La chimio-radiothérapie concomitante: Chimiothérapie à doses cytotoxiques Chimiothérapie à base de cisplatine Patients en bon état général, PS = 0 ou 1 Perte de poids faible Volume tumoral «modéré» avec ou sans ADP susclaviculaire

25 Quelle chimiothérapie associer à la radiothérapie? Cisplatine-Etoposide id (SWOG): Cisplatine 50 mg/m² J1, J8 + Etoposide 50 mg/m² J1-J5 Chimiothérapie à pleine dose Non optimale sur stades IV Cisplatine-Vinorelbine: Cisplatine 80 mg/m² J1 + Vinorelbine 15 mg/m² J1, J8 Meilleur rapport efficacité/tolérance (CALGB 94-31) Taux d oesophagite grade 3-4 modéré Carboplatine-Paclitaxel: Carboplatine AUC=2/sem + Paclitaxel 40 à 50 mg/m²/sem Schéma développé aux USA, résultats décevants (CALGB 39801) Schéma hebdomadaire d non optimal sur stades IV (CP Belani, JCO 2003), radiosensibilisation?

26 Peut-on utiliser une nouvelle molécule de chimiothérapie? Pemetrexed et radiothérapie 2 cycles d induction Carboplatine + pemetrexed 12 CBNPC stade III Pemetrexed 500 mg/m² dose fixe + carboplatine Escalade de dose (AUC de 4 6) RT concomitante 40 à 66 Gy, 2 Gy / fraction Pem. (mg/m²) Carbo (AUC) Pts DLT Toxicités grade G3 leucopénie (60 Gy) G4 leucopénie (66 Gy) G3 oesophagite (66G Gy) 2G3l leucopénie (66Gy; 58G Gy) Carboplatine et pemetrexed peuvent être administrés à pleine dose pendant la RT TY Seiwert et al. Clin Cancer Res 2007; 13:

27 Induction ou consolidation?

28 Chimiothérapie d'induction: AVANTAGES INCONVENIENTS Réduction du volume tumoral avant RT-CT CT à dose pleine Retard à l administration de la RT-CT et risque d apparition de résistances à la RT induites par la CT Laisse le temps Risque de réduction d organiser des doses de CT la radiothérapie pendant la RT

29 Chimiothérapie de consolidation: AVANTAGES INCONVENIENTS Administration précoce de la RT-CT, donc effet synergique d emblée et diminution du risque de résistance croisée Augmentation du contrôle local? Volume tumoral parfois important Difficultés pour la mise en route rapide d une RT optimale

30 Induction vs consolidation Comparaison des résultats: t Etudes SLCG 0008/LAMP/GFPC-IFCT Études N RT (Gy) Médiane SG (mois) SG à 2 ans Œsophagite Gr. 3-4 Pneumopathie Gr. 3-4 SLCG 0008 induction ,7 44% 15% 11% LAMP induction ,7 25% 19% 4% GFPC-IFCT 0201 induction ,6 42% 10% 3% SLCG 0008 consolidation ,3 40% 16% 14% LAMP consolidation ,3 31% 28% 16% GFPC-IFCT 0201 consolidation ,3 40% 20% 5% WCLC D après P. Garrido et al., abstract C3-02 actualisé ASCO 2006 D après P.Fournel et al, abstract 7048 actualisé CP.Belani et al. JCO 2005; 23:

31 Chimiothérapie d induction: Etude CALGB Stades IIIA-IIIB non résécables PS 0-1 Pas de critère de perte de poids R Carboplatine AUC 2 paclitaxel 50 mg/m 2 /sem x 7 sem + RT concomitante 66 Gy Carboplatine AUC 6 + paclitaxel 200 mg/m 2 toutes les 3 sem x 2 cycles (CT d induction) avant Carboplatine AUC 2 paclitaxel l 50 mg/m 2 /semx 7 sem + RT concomitante 66 Gy EE.Vokes et al. JCO 2007; 25:

32 Chimiothérapie d induction: Etude CALGB CT/RT CT CT/RT p Nbre pts Stade IIIA/IIIB (%) 50/50 52/48 WL < 5% / > 5% (%) 63/37 76/24 Neutropénie (gr 3-4) 15% 31% <0,001 Oesophagite (gr 3-4) 32% 36% NS Tox. pulmonaire (gr 3-4) 4% 10 % NS Survie médiane 12 mois 14 mois 0,3 Survieà2ans 29% 31% EE.Vokes et al. JCO 2007; 25:

33 Chimiothérapie de consolidation: Essai SWOG 9504 PE/RT Cisplatine 50 mg/m² J1,J8,, J29,J36 Etoposide 50 mg/m² J1-5, J29-33 RTE = 61 Gy Docetaxel mg/m²/3 sem 3 cycles Pts RT (Gy) Médiane S 2 ans S 5 ans SWOG 95-04: PE/RT D mois 54% 29% SWOG 90-19: PE/RT PE mois 34% 17% DR. Gandara et al. JCO 2003; 21:

34 Chimiothérapie de consolidation: Essai japonais, I.Sekine (JTO 2006) 93 pts 3 cycles de Cisplatine 80 mg/m² J1 IIIAN2- Vinorelbine oe e20 mg/m² J1,J8,8 IIIB + RTE = 60 Gy Docetaxel 60 mg/m²/3 / sem 3 cycles Patients 3 cycles de docetaxel 37% Réponse objective 81,7% Médiane survie globale Survie à 1 an Survie à 2 ans Survie à 3 ans 30,4 mois 80,7% 60,2% 42,6% Oesophagite grade % Pneumopathie grade % Décès toxiques (tox pulmonaire) 4

35 Chimiothérapie de consolidation: Etude randomisée de phase III: HOG LUN 01-24/USO-023 Stades IIIAN2/IIIB Docetaxel 75 mg/m²/3 sem x 3 cycles 203 pts CDDP 50mg/m² J1,8,29,36 R Etoposide J1-5 et J mg/m² Observation RT = 59,4 Gy Toxicités de grade 3-5 après RT-CT Docetaxel n=73 Observation n=74 p Infections 11% 0% 0,003 Pneumopathies 8,2% 1,4% < 0,001 Décès liés à la RT 5,5% 0% 0,058 Hospitalisations 28,8% 8% 8,1% < 0, ASCO D après N.Hanna et al, abstract 7512 WCLC D après N. Hanna et al., abstract B5-01 actualisé

36 Chimiothérapie de consolidation: Etude randomisée de phase III: HOG LUN 01-24/USO-023 Survie globale : patients randomisés (n = 147) 100 Médiane Survie à 3 ans 75 Docetaxel 21,5 mois 27,2% Observation 24 mois 27,6% Su urvie (%) p = 0, Mois depuis enregistrement ASCO D après N.Hanna et al, abstract 7512 WCLC D après N. Hanna et al., abstract B5-01 actualisé

37 Comment intégrer les thérapeutiques ciblées?

38 Les inhibiteurs de l EGF-R

39 RT/CT Maintenance après RT-CT Etude SWOG 0023 Docétaxel R Géfitinib 500 mg/j 250 mg/j Cisplatine = 50 mg/m 2, J1, J8, J29, J36 Etoposide = 50 mg/m 2, J1-J5, J29-J33 RTE = 61 Gy 75mg/m 2 / 3 sem (3 cycles) Placebo Etude de phase III Objectif principal : survie globale Étude arrêtée à 80 % des inclusions (642/840 prévues) Augmentation prévue de 33% de la médiane de survie avec géfitinib (p = 0,0015) K Kelly et al. JCO 2008; 26:

40 Résultats SWOG 0023: Causes de mortalité dans chaque bras n Événements Médiane (mois) Gefitinib Placebo Gefitinib n = 138 Placebo n = 146 En vie Décédés Cancer 32 (74 %) 19 (59 %) 100 Toxicité 1 0 % P = 0,09 placebo Cancer + toxicité 2 3 Autres causes Log-rank test gefitinib ib Toxicité RT-CT Mois après randomisation En cours d analyse 5 6 K Kelly et al. JCO 2008; 26:

41 Cetuximab (ERBITUX ) et RT-CT Essai RTOG 0324 Cetuximab 400 mg/m² J1 n = 93 PS = 0-1 Perte de poids < 5% RT-CT + Cetuximab Semaines 2-8 Cetuximab 225 mg/m²/sem x 7 sem + Carboplatine AUC=2/sem Paclitaxel 45 mg/m²/sem x 7 sem + RT 63 Gy/ 7 sem/ 35 fr. Consolidation Semaines 9-11 Cetuximab 225 mg/m²/sem Puis semaines Cetuximab 225 mg/m²/sem + Carboplatine AUC=6 Paclitaxel 200 mg/m² x 2 cycles ASCO 2007 D après G.Blumenschein et al. Abstract 7531 actualisé

42 Cetuximab (ERBITUX ) et RT-CT Essai RTOG 0324 Effets secondaires non-hématologiques grade 3 63% Oesophagite grade 3-4 9% Pneumopathie grade % 5 décès liés au traitement: 6% SDRA à J87 après début RT Sepsis à J165 après début RT encéphalopathie et hypoxie à J99 après début RT pneumopathie à J46 après début RT décès cause inconnue à J95 après début RT Survie à 18 mois 55% Réponse objective 68% ASCO 2007 D après G.Blumenschein et al. Abstract 7531 actualisé

43 Cetuximab (ERBITUX ) et RT-CT - Essai GFPC Etude dosimétrique R E E E E E E E RT 66 Gy/ 7 sem/ 33 fractions CV CV CD CD = cisplatine 75 mg/m² docetaxel 75 mg/m² E 400 mg/m² E E E E E E E RT 66 Gy/ 7 sem/ 33 fractions CE CE E = cetuximab 225 mg/m²/sem x 7 sem CV= cisplatine 80 mg/m² J1 + vinorelbine 15 mg/m² J1 et J8 CE= cisplatine 50 mg/m² J1 et J8 + etoposide 50 mg/m² J1-5

44 Les inhibiteurs de l angiogénèse g

45 Essai de phase I/II du SWOG-S0533: Intégration ti du Bevacizumab (Avastin ) pendant la RT-CT Cohorte 1 (AVASTIN introduit it après radio-chimiothérapie) i i Chimiothérapie concomitante X X X X Radiothérapie Chimiothérapie de consolidation DA DA DA Cohorte 2 (AVASTIN introduit au J8 pendant la radio-chimiothérapie) Chimiothérapie concomitante X XA X XA Radiothérapie Chimiothérapie de consolidation DA DA DA Cohorte 3 (AVASTIN introduit au J1 pendant la radio-chimiothérapie) Chimiothérapie concomitante XA X XA X Radiothérapie Chimiothérapie i i de consolidation DA DA DA XX Cisplatine - Etoposide, D: Docetaxel, A: Bevacizumab

46 Conclusions la radio-chimiothérapie concomitante est le standard de traitement des CBNPC localement avancés: Chimiothérapie à base de cisplatine, à doses cytotoxiques Radiothérapie conformationnelle, dose totale d au moins Gy Chez des sujets PS = 0 ou 1, ayant peu de comorbidités, perte de poids faible La chimio-radiothérapie séquentielle garde des indications: Sujets fragiles, âgés, volume tumoral important, etc Nécessité d une bonne collaboration pneumologue, oncologue et radiothérapeute: Tous ces patients de stade III ne sont pas «irradiables» à visée curative Dosimétrie souvent indispensable pour savoir si «ça passe!» Le défi de la radiothérapie = dose/volume Les toxicités limitantes sont: La toxicité oesophagienne La toxicité pulmonaire

47 Conclusions Plusieurs questions ne sont pas résolues: Il n existe pas de chimiothérapie standard associée à la radiothérapie Faut-il encadrer la phase de radio-chimiothérapie concomitante par une chimiothérapie d induction (néo-adjuvante) ou par une chimiothérapie de consolidation (adjuvante) Intérêt d une radiothérapie cérébrale prophylactique chez les sujets répondeurs Taux de rechutes cérébrales isolées important (15 à 30%) Essai de phase III RTOG 0214 en cours Intégration des thérapeutiques ciblées En maintenance Pendant la RT-CT

48 Conclusions Traitement Médiane (mois) S 1 an S 2 ans Toxicités Grade 3-4 RT seule 10 40% 15% 20% CT RT 14 55% 30% 25% CT/RT 17 65% 35% 50% CT CT/RT (Phases II et III) CT/RT CT (Phases II et III) % 40% 35% % 50% 20%