CARCINOME NEUROENDOCRINE BRONCHIQUE NON À PETITES CELLULES : ACTUALITÉS

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2 CARCINOME NEUROENDOCRINE BRONCHIQUE NON À PETITES CELLULES : ACTUALITÉS

3 Classification 2015 des tumeurs bronchiques TUMEURS EPITHELIALES Adénocarcinome ( ) Carcinome épidermoïde ( ) Tumeurs neuroendocrines Carcinome à petites cellules Carcinome neuroendocrine à grandes cellules Tumeurs carcinoïdes - ( ) Travis et al., The 2015 World Health Organization Classification of Lung Tumors, J Thorac Oncol. 2015;10:

4 CNEGC prouvé histologiquement Stades IA Stades IB & II Stades IIIA & B Stades IV Chirurgie Chirurgie Chirurgie si résection possible Chimiothérapie platine + étoposide Chimiothérapie : cures de platine + étoposide Chimiothérapie : 4 cures platine - étoposide + radiothérapie (pn2) Algorithme décisionnel pour la prise en charge des carcinomes neuroendocrines à grandes cellules Référentiel en oncologie Auvergne-Rhône-Alpes ème édition : tumeurs neuro-endocrines

5 Stage III pulmonary large cell neuroendocrine carcinoma Etude rétrospective, USA Patients diagnostiqués entre 2004 et 2013 d un CNEGC (parmi les patients atteints de cancer du poumon enregistrés dans le National Cancer Database) Description des variables démographiques Survie globale selon le type de traitement pour les stades III (Kaplan Meier) et différences de médiane de survie globale (log-rank test) Du L.et al. - ASCO 2016 Abs.#8536

6 Stage III pulmonary large cell neuroendocrine carcinoma 9787 CNEGC (0,72% des cancers du poumons) La distribution des stades I à IV était : 24,2%, 10,6%, 19,3% et 45,9%, respectivement 1768 patients atteints de stade III avec âge médian de 65 ans (18-90) Le traitement des stades III (à l exclusion des T3N1) Chirurgie (S) (31,8%) Chimiothérapie (C) (12,0%) Radiothérapie (4,7%) Chimioradiothérapie (CRT) (42,8%) Absence de traitement spécifique (8,7%) Du L.et al. - ASCO 2016 Abs.#8536

7 Stage III pulmonary large cell neuroendocrine carcinoma Survival for stage IIIA LNEC patients according to the treatment type Treatment N (Total = 752) Median OS (months) 95% CI (months) 5-year OS CRT 398 (53%) 18,2 16,2 20,3 21% S + C 173 (23%) 24,6 15,5 33,6 32% S + CRT 181 (24%) 27,1 23,1 31,1 25% OS overall survival; CI confidence interval; CRT chemoradiotherapy ; S surgery; C - chemotherapy Du L.et al. - ASCO 2016 Abs.#8536

8 Stage III pulmonary large cell neuroendocrine carcinoma Kaplan-Meier survival for stage IIIA LNECpatients according to the treatment type 1.0 Treatment Type Cumulative Survival P = 0,005 Definitive Chemoradiation Therapy Surgery with Chemotherapy Surgery with Chemotherapy and Radiation therapy Last Contact or Death, Months from Diagnosis Furqan M. et al - ASCO 2016 Abs.#8540

9 Stage III pulmonary large cell neuroendocrine carcinoma OS significativement meilleure pour les 2 bras chirurgie en comparaison avec la CRT (S + C vs CRT, p=0,001 et S + CRT vs CRT, p=0,03) mais pas entre les 2 bras chirurgie (p=0,48) Dans les stades IIIa : Bénéfice de survie avec la chirurgie vs CRT Absence de bénéfice d une «trithérapie» Du L.et al. - ASCO 2016 Abs.#8536

10 Classification 2015 des tumeurs bronchiques TUMEURS EPITHELIALES Adénocarcinome ( ) Carcinome épidermoïde ( ) Tumeurs neuroendocrines Carcinome à petites cellules MEME DIAPO QU EN SLIDE 3 EST-CE NORMAL? Carcinome neuroendocrine à grandes cellules Tumeurs carcinoïdes - ( ) Travis et al., The 2015 World Health Organization Classification of Lung Tumors, J Thorac Oncol. 2015;10:

11 Tumeurs carcinoïdes Étude 1 : prise en charge chirurgicale Etudes 2 et 3 : everolimus et everolimus + octreotide LAR Etude 4 : SPINET : lanreotide : analogue de la somatostatine Etude 5 : un nouvel outil? tumor growth rate (TGR)

13 Surgical management of pulmonary typical carcinoids Étude rétrospective sur le traitement des carcinoïdes typiques entre 2000 et 2012 (USA) 1506 cas Lobectomie : 49%, segmentectomie : 29%, absence de chirurgie : 21% Furqan M. et al - ASCO 2016 Abs.#8540

14 Survival by stage and surgery for TC Survival by stage and surgery for TC, SEER data Localized No surgery Sub-lobar resection Lobar resection Survival in months Regional No surgery Sub-lobar resection Lobar resection Survival in months Furqan M. et al - ASCO 2016 Abs.#8540

15 Surgical management of pulmonary typical carcinoids Variable HR 95% CI P-value Age ( 75 vs > 75) 0,55 0,32 0,95 0,030 Sex (male vs female) 1,13 0,62 2,07 0,691 Surgery (lobar vs sub-lobar resection) 1,11 0,63 1,93 0,724 Race (white vs non-white) 0,62 0,26 1,51 0,295 Stage (localized vs regional) 0,67 0,32 1,40 0,288 Radiation (no vs yes) 0,27 0,08 0,93 0,038 Chemotherapy (no vs yes) 0,74 0,27 2,05 0,560 COPD (no vs yes) 0,95 0,47 1,92 0,892 Charlson comorbidity score 1,39 1,14 1,69 0,001 Furqan M. et al - ASCO 2016 Abs.#8540

16 Surgical management of pulmonary typical carcinoids Décès spécifiques : 22,9% dans le groupe sans chirurgie contre 4,2% et 5,1% dans les segmentectomie et lobectomie (p<0,001) Meilleure survie avec la radiothérapie Pas de différence entre les groupes lobectomie et segmentectomie (HR = 1,1, p=0,724) mais perte d'espérance de vie en l absence de chirurgie (HR = 3,4, p<0,001), même après ajustement sur les cofacteurs Furqan M. et al - ASCO 2016 Abs.#8540

18 Etude RADIANT-4 Phase 3, randomisée, contrôlée contre placebo Poumon/GI NETs : avancées, progressives, bien différenciées, non fonctionnelles Randomnisation (2:1) Everolimus (EVE) (10 mg/j) + BSC Placebo (PBO) + BSC Stratification sur l origine tumorale ; le PS, l utilisation antérieure d analogue de la somatostatine Critère de jugement principal : PFS Critère de jugement secondaire : OS Yao, Lancet 2016 Mar 5;387(10022):

19 Etude RADIANT-4 PFS médiane : 11,0 mois pour EVE vs 3,9 mois pour PBO (PBO ; HR = 0,48 [95% CI 0,35-0,67] ; p<0,00001) 1 ère analyse intermédiaire de l OS : tendance en faveur de EVE sans significativité (HR = 0,64 ; 95% CI 0,40-1,05 ; p=0,037) Yao, Lancet 2016 Mar 5;387(10022):

20 Etude RADIANT-4 Kaplan-Meier plot of second interim OS (full analysis set) Probability of overall survival (%) Censoring times Everolimus (n/n = 66/205) Placebo (n/n = 35/97) HR = 0,73 (95% CI, 0,48-1,11); p=0,71 (NS)* No. of patients still at risk Everolimus Placebo Abbreviations: CI, confidence interval; HR, hazard ratio; NS, not significant. *P value boundary for signficance = 0,0020. P. Value is obtained from the stratified log-rank test; Hazard ratio is obtained from stratified Cox model.

21 Etude RADIANT 4 Estimated OS rates Kaplan-Meier Estimates (95% CI) at EVE 10 mg/d (n = 207) PBO (n = 97) 6 mo 94,9 (90,7-97,2) 90,3 (82,2-94,8) 12 mo 88,9 (83,5-92,6) 82,2 (72,6-88,7) 18 mo 81,5 (75,1-86,4) 73,5 (62,7-81,6) 24 mo 76,9 (70,0-82,4) 61,5 (50,0-71,1) 30 mo 67,4 (59,8-73,8) 58,8 (47,2-68,7) Yao JC. et al. - ASCO 2016 Abs.#4090

22 Etude RADIANT-4 2 ème analyse intermédiaire de l OS (30/11/3015) 101 décès 66/205 (32%) dans le groupe EVE group et 35/97 (36%) dans le groupe PBO Médiane de suivie : 33,4 mois EVE : 27% de réduction du risque estimé de décès comparé au PBO (HR = 0,73 ; 95% CI 0,48-1,11; p= 0,071 Le pourcentage de survie estimé à 2 ans était 77% avec EVE et 62% avec PBO Faible tendance en faveur de EVE sans significativité Croisement des courbes Sous-groupe des Nets d origine pulmonaire? Yao JC. et al. - ASCO 2016 Abs.#4090

23 I.T.M.O. study : a 5-years update Phase 2, multicentrique Poumon/GEP NETs : avancées, bien différenciées, en 1 ère ligne Everolimus (10 mg/j) + Octreotide LAR (30 mg tous les 28 jours) Avec un suivi médian de 277 jours, le temps médian de progression (TTP) et l OS n avaient pas été atteints (ASCO 2013 Abs.#4136) Bajetta E. et al. - ASCO 2016 Abs.#4092

24 I.T.M.O. study : a 5-years update 17/50 patients inclus (34%) ont reçu > 2 ans de traitement 3 patients toujours sous traitement Primitif : foie (2), pancréas (11), petit intestin (8), poumon (7), inconnu (8) 70% n avaient pas de syndrome carcinoïde 50% ont eu une chirurgie du primitif Bajetta E. et al. - ASCO 2016 Abs.#4092

25 Survival Probability 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 I.T.M.O. study : a 5-years update Time to progression Overall Survival Product-Limit Survival Estimate Product-Limit Survival Estimate + Censored + Censored 0,8 Survival Probability 1,0 0,6 0,4 0,2 0,0 0, Ttp_mesi Note: TTP is reported in months and is definined as the time from Cycle 1, Day 1 until objective tumor progression or death for underlying cancer, wichever first Ostime_mesi Note: Overall Survival is reported in months and is defined as the time from Cycle 1, Day 1 until death from any cause.. Furqan M. et al - ASCO 2016 Abs.#8540

26 I.T.M.O. study : a 5-years update Adverse events associated with everolimus Everolimus-related Aes, n(%) Grade 1 or 2 Grade 3 Grade 4 Rash 23 (46%) 1 (2%) 0 Diarrhea 20 (38%) 3 (8%) 0 Mucositis/Stomatitis 26 (52%) 3 (6%) 1 (2%) Hypercolesterolemia 14 (28%) 1 (2%) 0 Hyperglycemia 9 (18%) 0 0 Thrombocytopenia 6 (12%) 0 0 Anemia 3 (6%) 1 (2%) 0 Interstitial pneumonitis 5 (10%) 0 0 Neutropenia 3 (6%) 1 (2%) 0 Bajetta E. et al. - ASCO 2016 Abs.#4092

27 I.T.M.O. study : a 5-years update Le taux de réponse était de 18% Le TTP médian était de 33,6 mois (95% CI 18,7 41,2) L OS médian de 61,9 mois (95% CI 49,8 n.d.) Absence d effet secondaire majeur à long terme Bajetta E. et al. - ASCO 2016 Abs.#4092

29 Lanreotide : étude CLARINET The New England Journal of Medicine Original article Lanreotide in Metastatic Enteropancreatic Neuroendocrine Tumors Martyn E. Caplin, D.M., Marianne Pavel, M.D., Jarosław B. Ćwikła, M.D., Ph.D., Alexandria T. Phan, M.D., Markus Raderer, M.D., Eva Sedláčková, M.D., Guillaume Cadiot, M.D., Ph.D., Edward M. Wolin, M.D., Jaume Capdevila, M.D., Lucy Wall, M.D., Guido Rindi, M.D., Ph.D., Alison Langley, M.Sc., Séverine Martinez, B.Sc., Joëlle Blumberg, M.D., and Philippe Ruszniewski, M.D., Ph.D., for the CLARINET Investigators * Caplin et al., N Engl J Med 2014;371:224-33

30 Lanreotide : étude CLARINET Etude internationale randomisée, double aveugle, contrôlée contre placebo Lanreotide à 120 mg ou placebo tous les 28 jours pendant 96 semaines : analogue de la somatostatine Tumeurs neuroendocrines : Pancréatique, intestinale ou d origine inconnue Non résécables Bien ou moyennement différenciées Non fonctionnelles Avec positivité des récepteurs à la somatostatine De grade 1 ou 2 (Ki-67 < 10%) Avec un statut de maladie en progression documenté Caplin et al., N Engl J Med 2014;371:224-33

31 Lanreotide : étude CLARINET Progression-free Survival (Intention-to-Treat Population) Patients with Progression-free Survival (%) Lanreotide 120 mg 32 events, 101 patients Median not reached Placebo 60 events, 103 patients Median 18,0 mo (95% CI, 12,1-24,0) p<0,001 for the comparison of progression-free survival Hazard ratio for progression or death, 0,47 (95% CI, 0,30-0,73) No. at Risk Lanreotide Placebo Months Caplin et al., N Engl J Med 2014;371:224-33

32 Lanreotide : étude CLARINET Progression-free Survival (Intention-to-Treat Population) Patients with Progression-free Survival (%) Lanreotide 120 mg 32 events, 101 patients Median not reached Placebo The estimated rates 60 events, of 103 PFS patients at 24 months were Median 18,0 mo (95% CI, 12,1-24,0) 65,1% (95% CI, 54,0 to 74,1) in the lanreotide group vs 33,0% (95% CI, 23,0 to 43,3) in the placebo group No. at Risk Lanreotide Placebo p<0,001 for the comparison of progression-free survival Hazard ratio for progression or death, 0,47 (95% CI, 0,30-0,73) Months Caplin et al., N Engl J Med 2014;371:224-33

33 Lanreotide : étude SPINET en cours Etude internationale randomisée, double aveugle, contrôlée contre placebo Efficacité et tolérance du Lanréotide SC à 120 mg tous les 28 jours. Critère de jugement principal : PFS Tumeurs neuroendocrines Pulmonaires Métastatiques ou non résécables Bien différenciées typiques ou atypiques Avec positivité des récepteurs à la somatostatine 1 ligne de chimiothérapie ECOG PS 0-1 Reidy DL. et al. - ASCO 2016 Abs.#TPS8580

34 Lanreotide : étude SPINET en cours 216 patients de 80 centres (USA, Canada et Europe) Randomisation 2:1 pour recevoir LAN (120 mg tous les 28 jours) + BSC Placebo + BSC jusqu à progression/décès ou toxicité Les patients du groupe placebo qui évoluent pourront recevoir LAN 120 mg Reidy DL. et al. - ASCO 2016 Abs.#TPS8580

36 Nouvel outil? : tumor growth rate (TGR) % de variation du volume tumoral par mois Proposé comme nouvel outil d évaluation de la réponse tumorale dans d autres types de tumeurs CLARINET : presque tous les patients sont classifiés comme stables selon RECIST après 12 semaines de traitement (LAN, 90/96 ; PBO, 94/98) Caplin ME. et al. - ASCO 2016 Abs.#4096

37 Tumor growth rate: étude CLARINET TGR values at each study visit with LAN vs PBO Treatment period (wks) N LAN, mean (95% CI) PBO, mean (95% CI) Difference, mean (95% CI) P-value Pretreatment 200 4,1 (2,6 5,6) 3,3 (-1,7 4,8) 0,8 (-1,4 3,0) 0, ,2 (-0,4 2,7) 4,1 (2,6-5,6) - 2,9 (-5,1-0,8) 0, ,0 (0,5 3,5) 3,2 (1,7 4,6) -1,2 (-3,3 0,9) 0, ,8 (0,4 3,2) 4,0 (2,6 5,4) -2,2 (-4,2-0,3) 0, ,3 (-1,7 1,3) 3,1 (1,5 4,7) -3,4 (-5,6-1,1) 0, ,3 (0,4 2,1) 3,0 (2,0-4,0) -1,7 (-3,0-0,4) 0, ,6 (-0,5 1,7) 3,1 (1,7-4,6) -2,6 (-4,4-0,7) 0,007 Caplin ME. et al. - ASCO 2016 Abs.#4096

38 Nouvel outil? : tumor growth rate (TGR) CLARINET : après 12 semaines de traitement, dans une grande proportion des cas, on observe une évolution du TGR (effet se maintenant aux visites suivantes) Outil plus précoce et précis que les critères RECIST dans les NETs? À valider en prospectif Caplin ME. et al. - ASCO 2016 Abs.#4096

39 REMERCIEMENT AUX SPONSORS