Prise en charge du cancer du sein en phase métastatique

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1 Prise en charge du cancer du sein en phase métastatique Dr Mahasti Saghatchian Comité de pathologie mammaire Gustave Roussy, Villejuif Avril 2015

2 ? Quizz: combien de femmes ont un cancer du sein avec métastases d emblée? 1. 4% 2. 8% 3. 15% 4. 22% 5. 55%

3 CANCER DU SEIN Sites des métastases m à distance Régional 20-40% Cerveau 5-10% 5 Poumons 15-25% Foie 5-15% Os 20-60% 3

4 ? Espérance de vie d une femme de 60 ans qui développe des métastases osseuses uniquement d un cancer du sein traité 8 ans auparavant, RE+ et RP+, Her an 2. 2 ans 3. 3 ans 4. 4 ans 5. 5 ans

5 ? Espérance de vie d une femme de 60 ans qui développe des métastases d un cancer du sein traité 2 ans auparavant, RE- RP-, Her an 2. 2 ans 3. 3 ans 4. 4 ans 5. 5 ans

6 Peut on guérir en phase métastatique? Geiger Anticancer drugs 2011 Les séries hospitalières, des suivis d essais cliniques à long terme sont concordants: environ 5% de survivants à très long terme

7 Peut on guérir en phase métastatique? Dawood et al série MDACC JCO 2010 Annals 2010 Les séries hospitalières, des suivis d essais cliniques à long terme sont concordants: environ 5% de survivants à très long terme

8 Peut on guérir en phase métastatique? Règle 1: Traitement local de la tumeur primitive

9 Peut on guérir en phase métastatique? Règle 2: Traitement local de pauci-métastases

10 Localized Breast Cancer Luminal A Triple Negative Breast cancer-metastatic Her2 Luminal B Luminal A Triple Negative Her2 Luminal B

11 Risque annuel de rechute métastatique Triple négatifs Récepteurs hormonaux +

12 Objectifs du Traitement Augmenter la survie globale Pas de traitement curatif Traitement palliatif Survie Médiane M en augmentation Survie dépendante de l évolutivité Impact majeur de la biologie Objectifs : Reduire les symptômes liés à la maladie Améliorer la qualité de vie

13 Les recommandations universelles Etre certain qu il s agit d une rechute métastatique +++ Biopsie le plus souvent possible, indispensable si lésion unique Sinon association de plusieurs localisations typique, histoire naturelle typique + marqueurs élevés acceptable mais méfiance +++

14 Les recommandations universelles (2) Bien faire le bilan initial Etre multidisciplinaire si nécessaire (avis os, avis résécabilité) Gérer les symptômes et prévenir les complications (os, etc) Bien informer les patientes du caractère «chronique» et de la logique des traitements

15 Les recommandations universelles (2) Bien faire le bilan initial Etre multidisciplinaire si nécessaire (avis os, avis résécabilité) Gérer les symptômes et prévenir les complications (os, etc) Bien informer les patientes du caractère «chronique» et de la logique des traitements

16 Check up gestion des symptômes Os: bilan complet de référence scinti + radio des os longs + IRM du rachis + bilan bio complet + bilan dentaire Denosumab + calcium + vitamine D Surveillance osseuse Douleurs Asthénie Pb nutritionnels Retentissement psychologique

17 Evolution sous traitement : cas général Phases de réponse puis progression successives Durée des phases de rémission diminue avec le temps Taux de réponse (TR) Première ligne de chimiothérapie : 50 à 70% Taux de réponse complète (RC) : max 20 % Médiane temps jusqu à progression (MTP) : 6 mois Médiane Survie Globale (MSG): 36 + mois.

18 Check list des critères nécessaires à la décision thérapeutique Caractéristiques générales du patient Age PS Statut psychologique Choix individuel Traitement adjuvant antérieur ; anthracyclines taxanes hormonothérapie Profil Métastatique Implication du Foie vs. Os Symptômes (douleur, dyspnée) Nombre de sites de métastases (unique vs. multiple) Masse totale de la tumeur Agressivité Intervalle libre (entre première and métastases) Grade, mitoses, RH Statut RH et HER 2 +++

19 Métastases à distance documentées 3 situations Potentiellement curable? Métastatique d emblée Rechute précoce/ triple négatif/ Her2+++ Rechute tardive: RH+ (+/- Her2+++) Traitement identique à adjuvant Chimiothérapie Hormonothérapie Traitements symptomatiques Qualité de vie Long terme + Traitements locaux +++

20 Stratégie globale Métastases confirmées Determination des sites et de l extension de la maladie évaluation HER2, statut RH, intervalle libre, age, et statut hormonal (ménopause) Maladie RH + Pas de menace vitale Hormonothérapie (HT) de 1ere ligne Maladie RH Lésions menaçantes Chimiothérapie (CT) première ligne réponse Progression HT de 2eme ligne réponse Progression HT de 3eme ligne Non réponse Non réponse Non réponse Progression Deuxième ligne Progression Troisième ligne.. N-ième ligne Soins palliatifs

21 Hormonothérapies en phase métastatique

22 Méta-analyse Cochrane Methods Randomized trials of chemotherapy alone vs endocrine therapy alone Results 8 trials identified (N = 817) No significant difference for OS HR: 0.94 (95% CI: ; P =.5) Significant difference favoring chemotherapy for ORR OR: 1.25 (95% CI: ; P =.04) However the 2 largest trials demonstrated trends in favor of HT Toxicity: little information available on adverse events and QOL Increased toxicity with chemotherapy (nausea, vomiting and alopecia) 3 of 7 trials noted QOL aspects, with different results Authors conclusions In women with metastatic breast cancer and where hormone receptors are present, a policy of treating first with endocrine therapy rather than chemotherapy is recommended except in the presence of rapidly progressive disease Wilcken N, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2003:CD

23 Hormonothérapies disponibles Year Agent Mechanism 1977 Selective estrogen receptor modulator Antagonizes estrogen receptor in breast tissue 1990s 2000s Tamoxifene Aromatase inhibitor Anastrozole Exemestane Letrozole Estrogen receptor downregulator Fulvestrant Inhibit estrogen production in postmenopausal women Impairs ER dimerization, increases ER degradation, and disrupts nuclear localization of ER 1. Lim E, et al. Oncology (Williston Park). 2012;26: Croxtall JD, et al. Drugs. 2011;71:

24 Hormonothérapie 1ère ligne TTP DES BRAS TAM vs IA mois 12 Tam IA Let 25 Ana USA Ana Europe Ana Esp 24

25 FIRST: Fulvestrant vs. Anastrozole Randomized, open-label phase II trial Primary endpoint: CBR, defined as CR, PR, or SD for 24 wks Postmenopausal women with previously untreated hormone receptor positive advanced breast cancer (N = 205) Fulvestrant 500 mg by intramuscular injection Days 0, 14, 28, and every 28 days thereafter (n = 102) Anastrozole 1 mg/day orally (n = 103) Until disease progression or other event requiring discontinuation Robertson JFR, et al. SABCS Abstract S1-3.

26 FIRST: Fulvestrant > en TTP Proportion of Patients Alive and Progression Free HR: 0.66 (95% CI: ; P =.01) Mos Patients at Risk, n Fulvestrant Anastrozole Parameter Fulvestrant (n = 102) 30 Fulvestrant Anastrozole Anastrozole (n = 103) Patients progressing, n (%) 63 (61.8) 79 (76.7) Median TTP, mos Clinical benefit rate, % Robertson JFR, et al. SABCS Abstract S

27 PFS 6.5 vs 5.5 mois OS

28 Etudes de Phase III d hormonothérapie L1: impact sur la survie globale Study N Control Arm (Mos) S [1] 694 Anastrozole (41.3) Bergh 2012 [2] 514 Anastrozole (38.2) Nabholtz 2003 [3] 1021 Tamoxifen (40.1) Mouridsen 2003 [4] 916 Tamoxifen (30) Paridaens 2008 [5] 371 Tamoxifen (43.3) Howell 2004 [6] 587 Tamoxifen (38.7) Experimental Arm (Mos) Anastrozole + fulvestrant (47.7) Anastrozole + fulvestrant (37.8) Anastrozole (39.2) Letrozole (34) Exemestane (37.2) Fulvestrant (36.9) HR for OS P Value NR NR Mehta RS, et al. SABCS Abstract S Bergh J, et al. J Clin Oncol. 2012;[Epub ahead of print]. 3. Nabholtz JM, et al. Eur J Cancer. 2003;39: Mouridsen H, et al. J Clin Oncol. 2003;21: Paridaens RJ, et al. J Clin Oncol. 2008;26: Howell A, et al. J Clin Oncol. 2004;22:

29 Resistance à l hormonothérapie Voies de signalisation de la réponse à l oestrogène complexes [13,14] Peuvent être en cause dans la résistance à l hormonothérapie Différents types de résistance [15] intrinsèque ou de novo: la tumeur ne répond pas du tout aux traitements Acquise : la tumeur répond initialement puis devient résistante Objectif : renverser la résistance 13. Chang J, et al. Anticancer Agents Med Chem. 2012;[Epub ahead of print]. 14. Roop RP, et al. Future Oncol. 2012;8: Hurvitz SA, et al. Cancer. 2008;113:

30 Thérapies ciblées et hormonothérapie P EGFR HER2 P E Aromatase Inhibitor Nonsteroidal AIs Anastrozole Letrozole Steroidal AIs Exemestane mtor Inhibitors Everolimus Sirolimus Temsirolimus CDK 4/6 Inhibitor PD HDAC Inhibitor Entinostat RAS RAF Cell Cycle MEK Transcription Silencing PI3K MAPK AKT TKI mtor PTEN E E ER ER E E ER ER target gene transcription ER Downregulator Fulvestrant Selective Estrogen Receptor Modulators Tamoxifen Toremifene

31 La voix PI3K/AKT/mTOR Growth factors including IGF-1, VEGF, ErbB mtor impliqué dans Oxygen, energy, and nutrients PTEN PI3K AKT Estrogen receptor Croissance tumorale Proliferation cellulaire Regulation de TSC2 TSC1 Apoptose Ras/Raf pathway kinases S6 mtor S6K1 Protein production 4E-BP1 elf-4e Angiogenèse Lymphocytes Homéostasie Metabolisme Cell growth and proliferation Nutrient uptake and metabolism Angiogenesis Bjornsti MA, et al. Nat Rev Cancer. 2004;34: Crespo JL, et al. Microbiol Mol Biol Rev. 2002;66: Huang S, et al. Cancer Biol Ther. 2003;2: Mita MM, et al. Clin Breast Cancer. 2003;4: Wullschleger S, et al. Cell. 2006;124: Johnston SR. Clin Cancer Res. 2005;11:889S-899S.

32 BOLERO-2: Exemestane ± Everolimus Postmenopausal women with HR-positive, HER2-negative advanced breast cancer refractory to letrozole or anastrozole (N = 724) Refractory to therapy: Recurrence during or within 12 mos of end of adjuvant treatment Progression during or within 1 mo after end of treatment for advanced disease 25. Baselga J, et al. N Engl J Med. 2012;366: Everolimus 10 mg/day + Exemestane 25 mg/day (n = 485) Placebo + Exemestane 25 mg/day (n = 239) Stratification: Sensitivity to previous hormonal therapy Presence of visceral disease No crossover allowed Primary endpoint: PFS Secondary endpoints: OS, ORR, CBR, safety, QoL, bone markers

33 BOLERO-2: caractéristiques des patientes Characteristic, % Metastatic site Liver Lung Bone Number of metastatic sites Everolimus + Exemestane (n = 485) Placebo + Exemestane (n = 239) Visceral disease Measurable disease* *All other patients had 1 lytic bone lesion 26. Baselga J, et al. N Engl J Med. 2012;366:

34 BOLERO-2: PFS a 18-Mois Probability of Event (%) Censoring times EVE + EXE (n/n = 310/485) PBO + EXE (n/n = 200/239) Median PFS, Mos EVE + EXE: 7.82 PBO + EXE: 3.19 Hazard ratio: 0.45 (95% CI: ; log-rank P <.0001) 0 Patients at Risk, n EVE + EXE PBO + EXE Wk Piccart-Gebhart M, et al. ASCO Abstract 559.

35 BOLERO-2: effets secondaires Adverse Event, % Everolimus + Exemestane (n = 482) Grade Placebo + Exemestane (n = 238) Grade All 3 4 All 3 4 Total Stomatitis < 1 0 Rash Fatigue 37 4 < Diarrhea 34 2 < 1 19 < 1 0 Nausea 31 < 1 < Appetite decreased Noninfectious pneumonitis Hyperglycemia 14 5 < 1 2 < Piccart-Gebhart M, et al. ASCO Abstract 559.

36 Everolimus: effets secondaires Pneumopathies non infectieuses Rapporteés chez 11 à 14 % des patientes traitées [1] Débute typiquement deux à six mois après le début du traitement Infections Propriété immunosuppressives Infections opportunistes : pneumonie, bactérienne, virale Jusqu à 37 % des patientes Éviter les vaccins vivants Attention aux réactivations virales (hépatite B, autres) 30. Everolimus [package insert].

37 Inhibition Cyclin-Dependent Kinase 4/6 CDK4/6 régule le passage des cellules à travers le cycle cellulaire [35] Palbociclib est un inhibiteur de CDK4/6 actif par voie orale qui induit l'arret de G0/G1 facteurs liés à la sensibilité a Palbociclib : Type Luminal, ER, expression élevée de protéine du cyclin D1 et Rb et expression de p16 réduite Synergie avec tamoxifène in vitro Evénements indésirables les plus fréquents : neutropénie, leucopénie et fatigue 35. Finn RS, et al. Breast Cancer Res. 2009;11:R Slamon DJ, et al. J Clin Oncol. 2010;28: Finn RS, et al. Cancer Res. 2012;72:S1-S6.

38 TRIO-18: Phase II, Palbociclib + Letrozole PFS Median : letrozole + PD vs letrozole: 26.1 vs 7.5 mos (hazard ratio: 0.37; 95% CI: ; P <.001) Best Overall Response (ITT) All randomized patients, n Palbociclib + Letrozole (n = 84) Letrozole (n = 81) ORR, % CR, % 0 1 PR, % SD 24 wks, % Clinical benefit rate, % Finn RS, et al. Cancer Res. 2012;72:S1-S6.

39 TRIO-18: Phase II, Palbociclib + Letrozole PFS Probability Pts at Risk, n PD LET 84 LET Mos Finn RS, et al. SABCS Abstract S Events, n (%) Median PFS, mos (95% CI) HR (95% CI) P value 18 6 PD LET (n = 84) 21 (25) 26.1 ( ) ( ) < LET (n = 81) 40 (49) 7.5 ( )

40 Inhibiteurs de HDAC Mécanisme d Action Inhibiteurs d'hdac détendent la structure de l'adn et la rendent plus accessible aux ARN polymérases Closed chromatin = genes off HDAC inhibitors AC AC Histone acetyltransferases (HATs) AC AC AC AC AC AC AC AC AC AC AC Histone deacetylases (HDACs) AC AC AC AC AC AC AC Open chromatin = genes on AC AC AC AC AC AC AC AC AC AC AC AC 40. Pathiraja TN, et al. J Mam Gland Biol Neoplasia. 2010;15:35-47.

41 Oral, isoform-selective HDAC inhibitor Long half-life ( hrs) allows for weekly and biweekly dosing Targets cancer-relevant class 1 HDACs Well-characterized safety profile ENCORE 301 trial randomized 130 postmenopausal women with ERpositive advanced breast cancer who progressed on previous nonsteroidal AI therapy Exemestane 25 mg/day + entinostat 5 mg/wk (n = 64) Exemestane 25 mg/day + placebo (n = 66) 42. Knipstein J, et al. Expert Opin Investig Drugs. 2011;20:

42 ENCORE 301: PFS, ORR, CBR [45] Progression Probability Placebo Entinostat PFS, Mos ORR, % CBR, % Placebo Entinostat Hazard ratio: 0.73 (95% CI: ; 1-sided P =.06) Mos 31/66 15/64 13/33 14/45 4/20 11/29 4/15 3/16 Analyses of patient samples, demonstrated an association of HDAC inhibitor induced lysine hyperacetylation in circulating B, T, and monocyte cells with improved clinical outcome and may be useful biomarker for HDAC inhibitor action [46] 45. Klein P, et al. ASCO 2012 Breast Cancer Symposium. Abstract Ordentlich P. Mol Cancer Ther. 2011;10:Abstract PR-6. 1/7 3/10 3/6 0/3 0/2 0/1 0/1 0/1 1/1 1/1

43 Stratégie ligne 1 méta hormono Ménopausée? oui non Résistance aux anti-aromatases? = rechute sous traitement ou dans l année qui suit Agoniste + antiaromatase non oui Anti-aromatase fulvestrant Anti-aromatase non stéroidienne + everolimus (AMM mais attente remboursement)

44 Prise en charge en phase métastatique Métastases confirmées Determination des sites et de l extension de la maladie évaluation HER2, statut RH, intervalle libre, age, et statut hormonal (ménopause) Maladie RH + Pas de menace vitale Hormonothérapie (HT) de 1ere ligne Maladie RH ou Lésions menaçantes Chimiothérapie (CT) première ligne réponse Progression HT de 2eme ligne réponse Progression HT de 3eme ligne Non réponse Non réponse Non réponse Progression Deuxième ligne Progression Troisième ligne.. N-ième ligne Soins palliatifs

45 Quelle chimiothérapie pour les luminaux? Eléments de l algorythme: Dose antérieure d anthracyclines et résistance/non Résistance ou non aux taxanes Terrain et objectifs Les choix sont nombreux aujourd hui à stratifier selon les critères précédents: FAC/FEC/AC Schéma anthracyclines-taxanes taxane monothérapie Paclitaxel + bevacizumab Paclitaxel + gemcitabine Docetaxel + capecitabine taxane + platine capecitabine vinorelbine

46 Monothérapie vs. Associations Monothérapie Mauvais état général Patients plus âgés Associations Etat général conservé Patients plus jeunes Co-morbidité (maladie cardiaque) > 2 ème ligne Maladie à croissance lente Intervalle libre long Métastase osseuse seulement Un seul site métastatique 1 ère ligne Maladie à croissance rapide Intervalle libre court Métastases hépatiques Plusieurs sites métastatiques

47 Quelle Chimiothérapie? Méta-analyse Cochrane Wilcken et al EJC

48 48

49 Quelles associations? ANTHRACYCLINES (Adriamycin) (Eprirubicin) AUTRES Capecitabine Gemcitabine Cyclophosphamide Vinorelbin 5 FU TAXANES (paclitaxel) (docetaxel) AVASTIN (bevacizumab)

50 Exemples de protocoles recommandés en phase métastatique Monothérapie Anthracyclines (doxorubicin, pegylated liposomal doxorubicin) Antimetabolites (capecitabine, gemcitabine) Inhibiteurs des Microtubules (eribulin, vinorelbine) Taxanes (docetaxel,,paclitaxel) Associations EC (epirubicin/cyclophosphamide CMF (cyclophosphamide/ methotrexate/fluorouracil) FEC (fluorouracil/épirubicin/ cyclophosphamide) Gemcitabine/paclitaxel Paclitaxel/bevacizumab Navelbine/Xeloda

51 Quelle monothérapie? Si Anthracyclines antérieures Capecitabine +++ ( mg/m²) Disponible par voie orale Pas de chute de cheveux, pas de contrôle NFS Toxicité acceptable (syndrome main-pied, diarrhées) 51

52 Capecitabine monothérapie? O Shaughnessy et al The Oncologist 2012

53 Quelle monothérapie? (cont.) Docetaxel (100 mg/m²) Paclitaxel hebdomadaire (80 mg/m²) Vinorelbine (30 mg/m² J1-J8) Disponible par voie orale +++ Gemcitabine (1250 mg/m² J1-J8-J15-J21)

54 Eribulin Mesylate (E7389): Un Novel Agent Anti-Tubuline Synthetic analogue of halichondrin B; natural product from marine sponge Halichondria okadai Novel chemical structure Unique effect on microtubule dynamics Blocks microtubule polymerization No effect on depolymerization Sequesters tubulin into nonfunctional aggregates Me HO H 2 N O S O MeO OH O O O H O O O O Me O H O H H Jordan MA, et al. Mol Cancer Ther. 2005;4:

55 EMBRACE: Design de l étude Trial Design Open-label, multicenter study (N = 762) Locally recurrent or MBC 2-5 previous chemotherapies ( 2 for advanced disease) Previous anthracycline and taxane Refractory to most recent chemotherapy Eribulin mesylate 1.4 mg/m 2, 2-5 min IV bolus Days 1 and 8 of 21-day cycle Primary Endpoints OS Secondary Endpoints PFS RND 2:1 ORR DoR Safety Physician s choice Any monotherapy (cytotoxic, hormonal, biologic, radiotherapy, or supportive care only) Cortes J, et al. Lancet. 2011;377:

56 EMBRACE: Survie et Réponses Months Response, % Eribulin OTHER ORR* CR PR P =.04 *P = P =.159 Eribulin P = Other Median OS Median PFS Median DoR Cortes J, et al. Lancet. 2011;377:

57 EMBRACE: Toxicité 25% of patients receiving eribulin monotherapy experienced serious adverse events Adverse Events With Eribulin Monotherapy, % Grade 3 Grade 4 Asthenia/fatigue 8 1 Peripheral neuropathy 8 < 1 Neutropenia Leukopenia 12 2 Cortes J, et al. Lancet. 2011;377:

58 Study 301: Eribulin vs Capecitabine Global, open-label, randomized phase III trial Stratified by geographical region, HER2 status Eribulin Mesylate 1.4 mg/m 2 on Days 1 and 8 of a 21-day cycle (n = 554) Locally advanced or MBC (N = 1102) Capecitabine 1250 mg/m 2 on Days 1-14 of a 21-day cycle (n = 548) Kaufman PA, et al. SABCS Abstract S6-6.

59 Study 301: PFS PFS similaire entre eribuline et capecitabine Survival Outcome Median PFS, mos Eribulin (n = 554) Capecitabine (n = 548) Independent review Investigator review HR (95% CI) ( ) ( ) P Value Kaufman PA, et al. SABCS Abstract S6-6.

60 Study 301: Réponses Taux de réponse similaire entre eribuline et capecitabine Response Outcome, % Independent Review Eribulin (n = 554) Capecitabine (n = 548) Investigator Review Eribulin (n = 554) Capecitabine (n = 548) ORR 11* 12* Clinical benefit rate SD PD Not evaluable Unknown Unconfirmed *P =.849 P =.100 CR, PR, and SD for 6 mos. Kaufman PA, et al. SABCS Abstract S6-6. Reproduced with permission.

61 Study 301: Toxicité Principales différences en toxicité Plus de neutropénie de grade 3/4 et de leucopénie pour eribuline Incidence beaucoup plus élevée (toutes catégories) du syndrome mainds-pieds pour cape autres événements indésirables (par exemple, anémie, fatigue, asthénie, perte d'appétit) semblables dans les populations étudiées Kaufman PA, et al. SABCS Abstract S6-6.

62 Maintenance ou pas?? JCO 2013

63 Maintenance ou pas?? Overall survival Meta analyse JCO 2011, 11 essais

64 Maintenance ou pas?? Meta analyse JCO 2011, 11 essais PFS

65 Maintenance ou pas?? JCO 2013 PFS OS 3.8 vs 7.5 mois

66 Maintenance ou pas?? JCO 2013

67 Les triple négatifs en phase métastatique

68 Caracteristiques des TN Faible relation entre la taille de la tumeur et le statut ganglionnaire Risque de pic de récidive à 1-3 ans Récidive à distance rarement précédée d'une récidive locale Récidive locale pas prédictif de récidive à distance Taux de mortalité a 5 ans de diag. Majorité des décès survient dans les 5 ans de rechute Dent R, et al. Clin Cancer Res. 2007;13:

69 Caractéristiques Cliniques des TN en phase métastatique Aucune association avec atteinte ganglionnaire ou stade initial risque élevé de rechute précoce Sites métas diffèrents des luminaux: HR Other (290 of 1421) Triple negative (61 of 180) Yrs After First Surgery CNS 46 % n Bone, % Soft Tissue, % Viscera, % TNBC ER HER Liedtke C, et al. J Clin Oncol. 2008;26: Lin NU, et al. Cancer. 2008;113:

70 Survie médiane 13 mois Effet de la présence de métastases cérébrales +++

71 Survie en phase métastatique sans métastases cérébrales Cancers triplenégatifs Berghoff et al BJC 2012

72 Survie après métastases cérébrales par sous-type Cancers triplenégatifs

73 Sensibilité à la chimiothérapie en situation néoadjuvante TNBC souvent sensible avec bon résultat = similaire aux autres sous-types. Pas de pcr = mauvais pronostique 1.0 Probability of Being Alive Liedtke C, et al. J Clin Oncol. 2008;26: % 94% 88% 68% pcr/non-tnbc pcr/tnbc RD/non-TNBC RD/TNBC P =.24 P = Yrs After Surgery

74 Cancer du sein triple-négatif Anthracyclines + alkylants + taxanes en adjuvant Rechute métastatique à mois Métastases cérébrales > 50% 1 ère ligne: PFS 5-6 mois 2 nde ligne: PFS 2-3 mois 3 ème ligne: PFS 1-2 mois Taux de réponses élevés mais PFS faibles

75 Traitements disponibles Anthracyclines Taxanes Alkylants (cyclophosphamide, ifosphamide, autres/ fortes doses ou métronomiques) DNA-damaging agents: cisplatine/carboplatine (RR 10-25%) Bevacizumab Antimétabolites: capecitabine, gemcitabine, methotrexate autres

76 Et les sels de Platine? Surtout si mutation BRCA1 Trial Population Results Control arm BALI-1 (CDDP) Sporadic TNBC 10% RR Control arm phase III iniparib (gem/carbo) Sporadic TNBC 30% RR TBCRC 001 (cetuximab/carbo) Sporadic TNBC 17% RR 14-pt trials neoadj CDDP (Byrski + Silver) BRCA1+ 86% pcr 24-pt trial neoadjuvant CDDP (Silver) Sporadic TNBC 15% pcr Baselga J, et al. Ann Oncol. 2010;21(Suppl 8). Abstract 274O. O Shaughnessy J, et al. J Clin Oncol. 2011;29(Suppl). Abstract Carey L, et al. 2008;26(Suppl). Abstract Byrski T, et al. J Clin Oncol. 2010;28: Silver DP, et al. J Clin Oncol. 2010;28:

77 Chimiotherapie spécifique? Pas de preuves suffisantes pour adapter la chimiothérapie au sous-type IHC a un impact Polychimiothérapie si symptomatique, progression rapide, Choix selon efficacité/toxicité/préférence : Taxanes, anthracyclines Eribulin, capécitabine, platines, gemcitabine, vinorelbine

78 Bevacizumab: E2100 Miller NEJM 2007

79 Cibles et scénarios pour le futur Scenario I la drogue est un sensibilisant à la chimio/radiothérapie (tous cancers TN) Scenario 2 la drogue est proposée si sa cible est présente (niches)

80

81 Basal-like 1: cell cycle, DNA repair and proliferation genes Basal-like 2: Growth factor signaling (EGFR, MET, Wnt, IGF1R) IM: immune cell processes (medullary breast cancer) M: Cell motility and differentiation, EMT processes MSL: similar to M but growth factor signaling, low levels of proliferation genes (metaplastic cancers) Lehmann et al JCI 2011 LAR: Androgen receptor and downstream genes, luminal features

82 Stratégies de recherche Antiangiogeniques EGFR inh PARP inh Death receptor Androgen receptor...

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84 Institut de cancérologie Gustave Roussy Pathologie Mammaire