Facteur pronostic. Facteur prédictif. Adjuvant: Guérison. Métastatique: Augmentation de la survie

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1 HER 2

2 Facteur pronostic Facteur prédictif Adjuvant: Guérison Métastatique: Augmentation de la survie

3 Targeted Therapies for HER2+ Breast Cancer: HER 1 HER2 HER3 HER 4 Nucleus Spector NL, Blackwell KL. J Clin Oncol 2009; Nelson MH, et al. Ann harmacother 2006; Lewis hillips GD, et al. Cancer Res

4 Targeted Therapies for HER2+ Breast Cancer: Trastuzumab, Lapatinib, and T-DM1 TRASTUZUMAB T-DM1 HER 1 HER2 HER 3 LAATINIB ERTUZUMAB HER 4 Nucleus Spector NL, Blackwell KL. J Clin Oncol 2009; Nelson MH, et al. Ann harmacother 2006; Lewis hillips GD, et al. Cancer Res

5 Cas clinique 81 ans Biopsie: carcinome canalaire infiltrant Grade III RE 80% R 60% HER 2 positif IMAGE SURIMEE IMAGE SURIMEE

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8 cetuximab trastuzumab panitumumab URETE TOXICITE

9 Infusion-related reaction information. Thompson L M et al. The Oncologist 2014;19: by AlphaMed ress

10 Management of infusion-related reactions and subsequent therapy. Thompson L M et al. The Oncologist 2014;19: by AlphaMed ress

11 Multivariate analysis of study factors and their relationship with infusion reactions. Thompson L M et al. The Oncologist 2014;19: by AlphaMed ress

12 S8 IMAGE SURIMEE

13 CLEOATRA Design de l étude n = 406 lacebo + trastuzumab D atients avec CSM HER2-positif confirmation centralisée (n = 808) 1:1 Docétaxel* 6 cycles recommandés ertuzumab + trastuzumab D n = 402 Docétaxel* 6 cycles recommandés Dose étudiée /3 sem : ertuzumab/lacebo : Trastuzumab : Docétaxel : 840 mg dose de charge, 420 mg maintenance 8 mg/kg dose de charge, 6 mg/kg maintenance 75 mg/m 2, augmenté à 100 mg/m 2 si toléré CSM, cancer du sein métastatique ; D, progression de la maladie Baselga J. et al. NEJM 2011

14 Survie globale (%) Courbes Kaplan-Meier de l analyse confirmatoire de survie globale Nbre à risque tz + T + D la + T + D La limite pour conclure à une significativité statistique était de p 0,0138 D, docetaxel; la, placebo; tz, pertuzumab; T, trastuzumab an 94 % 89 % ans 81 % 69 % Temps (mois) ans % 50 % tz + T + D: 113 évènements ; médiane non atteinte la + T + D: 154 évènements ; médiane de 37,6 mois HR = 0,66 95 % IC 0,52 0,84 p = 0, Swain SM. et al. Lancet Oncology 2013

15 Survie sans progression (%) Sujets âgés SS revue indépendante Courbes Kaplan-Meier de la survie sans progression selon évaluation indépendante Temps (mois) D,docetaxel ; la,placebo ; tz, pertuzumab ; T, trastuzumab Miles D. et al, SABCS 2012

16 atients avec 1 épisode (%) atients avec 1 épisode (%) atients avec 1 épisode (%) CLEOATRA Incidence de neutropénie fébrile (grade 3), diarrhée (tout grade), et rash (tout grade) selon le cycle Neutropénie fébrile Diarrhée Rash Baselga J. et al, ASCO 2012

17 FEVG moyenne CLEOATRA FEVG moyenne dans le temps FEVG moyenne à l inclusion atients avec évaluation, n D, docetaxel ;;FEVG, fraction d éjection ventriculaire gauche ; la, placebo ; tz, pertuzumab ; T, trastuzumab Ewer MS. et al, ASCO 2012

18 T-DM1: Mechanism of Action HER2 T-DM1 Emtansine release Inhibition of microtubule polymerization LAATINIB Lysosome Internalization Nucleus Adapted from LoRusso M, et al. Clin Cancer Res

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20 Cancers du sein HER2- positifs (confirmation centralisée) localement avancés ou R 1:1 T-DM1 q3w Treatment continues until disease progression or unmanageable toxicity métastatiques (2L/3L) N = 980 Lapatinib + capecitabine q3w No provision for crossover Objectifs primaires : Survie Sans rogression (SS) par comité indépendant (CI), Survie globale et survies à 1 et 2 ans, Tolérance Objectifs secondaires: Taux de réponses objectives (TRO) par CI, SS et TRO par les investigateurs, temps jusqu à échec de traitement, durée de la réponse, qualité de vie (QOL), pharmaco-éco. Verma S at al. NEJM 2012; 367(19):1783

21 roportion progression-free rogression-free Survival by Independent Review Median (mos) No. events Cap + Lap T-DM Stratified HR=0.650 (95% CI, 0.55, 0.77) < Time (mos) No. at risk by independent review: Cap + Lap T-DM Unstratified HR=0.66 (<0.0001). Verma S at al. NEJM 2012; 367(19):1783

22 Overall Survival: Interim Analysis Unstratified HR=0.63 (=0.0005). NR=not reached. Final OS data are expected in Verna S. ESMO 2012 Abst LBA12

23 Non-Hematologic Adverse Events Grade 3 AEs With Incidence 2% Cap + Lap (n=488) T-DM1 (n=490) Adverse Event All Grades, % Grade 3, % All Grades, % Grade 3, % Diarrhea Hand-foot syndrome Vomiting Hypokalemia Fatigue Nausea Mucosal inflammation Increased AST Increased ALT ALT, alanine aminotransferase; AST, aspartate aminotransferase.

24 Hematologic Adverse Events Adverse Event All Grade, % Cap + Lap (n=488) Grade 3, % Grade 4, % All Grade, % T-DM1 (n=490) Grade 3, % Grade 4, % Neutropenia Febrile neutropenia Anemia Thrombocytopenia

25 Étude de hase III évaluant le double blocage de HER2 Inclusion HER2+(FISH+/ IHC3+) MBC rogression sous Anthracycline Taxane Trastuzumab rogression sous traitement récent par trastuzumab Stratification selon Méta viscérales Récepteurs Hormonaux R A N D O M I SA T I O N Lapatinib 1500 mg/j per os N=148 Cross over si progression après 4 sem traitement (n=77) Lapatinib 1000 mg/j per os Trastuzumab 4 2 mg/kg IV qw N=148 O Shaughnessy, et al. ASCO 2008; Blackwell, et al. J Clin Oncol JCO

26 Cumulative roportion Alive Cumulative roportion Alive EGF104900: OS Benefit by Hormone Receptor Status 1.0 HR-positive Lap+Tras Lap 1.0 HR-negative Lap+Tras Lap Δ =8.3 months Time from Randomization (Months) Number at Risk Lap+Tras Lap Lap+Tras N=71 Lap N=70 Median OS, mos OS HR (95% CI) 0.84 ( ) Time from Randomization (Months) Lap+Tras Lap Lap+Tras N=75 Lap N=75 Median OS, mos OS HR (95% CI) 0.62 ( ) EAR EMA/CHM 27 juin 2013

27 HER2+ RH - Trastuzumab+ ertuzumab+ Docetaxel Trastuzumab- DM1 (T-DM1) Lapatinib+ Capecitabine Trastuzumab+ Capecitabine Lapatinib + Trastuzumab Trastuzumab+ Lapatinib

28 HER2+ RH + Trastuzumab+ ertuzumab+ Docetaxel Lapatinib ou Trastuzumab + IA* Trastuzumab+ ertuzumab+ IA* (Maintenance) Trastuzumab+ ertuzumab+ Docetaxel Trastuzumab DM1 (T-DM1) Trastuzumab DM1 (T-DM1) Lapatinib+ Capecitabine Trastzumab+ Capecitabine Lapatinib+Capecitabine Trastuzumab+Capecitabine